THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON

THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn Quinolon là acid nalidixic, một thuốc kháng khuẩn tổng hợp trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu bởi vi khuẩn gram âm(-) từ năm 1964.Đây là thuốc đầu tiên thuộc nhóm quinolon. Thuốc này bị giới hạn điều trị do sự đề kháng và nhiều tác dụng phụ, tuy nhiên hiện nay vẫn còn được sử dụng. Các dẫn chất quinolon trong thời kỳ đầu (1965-1985) được gội là các quinolon thế hệ I Các quinolon thế hệ I : Tên thuốcXYR Acid oxolinicHHC2H5 CinoxacinNHC2H5 MibxacinHHOCH2 Các quinolon thế hệ 1 không chứa F (trừ flumequin), hấp thu kém và chuyển hóa nhiều ở gan thành sản phẩm không có tác dụng. Phổ kháng khuẩn của những chất này hẹp, chỉ có tác dụng trên một số vi khuẩn đường ruột và đường tiết niệu E.coli, Proteus, Salmonella, Enterobacter, Gonorrhea. Nhóm này bị đề kháng nhanh do đó hiện nay ít được sử dụng. Từ sau 1985 sự thêm nguyên tử flour và cấu trúc quinolon đã tạo ra một thế hệ mới: fluoroquinolon hay quinolon thế hệ II (xem bảng dưới). Các quinolon thế hệ II: Mở rộng phổ kháng khuẩn trong đó cs các vi khuẩn gram (+). Các fluoroquinolon ít có tác dụng phụ và sự đề kháng không phát triển nhanh như các quinolon cũ. Chất đầu tiên trong nhóm này là norfloxacin, đưa vào sử dụng năm 1986, sau đó là nhiều chất khác ra đời 1.2. Các quinolon mới Các quinolon mới thường có sự biến đổi trên vị trí nhóm thế ở vị trí 7, tăng số lượng nhóm thế fluoro hay thay đổi vòng ở vị trí 1,8 với mục đích tăng tính hiệu quả điều trị: giảm tác dụng phụ, mở rộng phổ kháng khuẩn giảm sự đề kháng của vi khuẩn Các quinolon mới: 1.3. Liên quan cấu trúc và tác động dược học Khung chính có tác dụng kháng khuẩn là 1,4-dihydro-oxo-3-pyridincarboxylic Hệ thống pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm -Vị trí 1 thế alkyl ngắn (methy, ethyl, cylopropy) tăng tác dụng kháng khuẩn. -Sự thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng -Sự thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2 (cinnolin), 5(1,5-naphthyridin), 6(1,6-naphthyridin), 8 (1,8-naphthyridin) vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn. -Vị trí 3 phải là –COOH -Vị trí 4 nhóm C=O không được thay đổi -Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng nhưng 5 và 6 có thể trong một vòng vẫn cho tác dụng -Thế F ở vị trí 6 làm tăng tác dụng kháng khuẩn. Nếu thế bằng dị vòng có thể tăng tác dụng nhưng nếu thế bằng những nhóm cồng kềnh có thể làm mất tác dụng -Vị trí 7 thế làm giảm tác dụng trừ sự thế nhân pyperazinyl cho tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa làm giảm sự đề kháng. Thêm nhóm N-CH2 làm tăng thời gian bán hủy -Vị trí 8 có thể thế bằng F cho tác dụng tốt -Vòng ngưng tụ bơi 1-8, 5-6, 6-7, 7-8 cho tác dụng tốt 1.4. Tính chất Quimolon có thể ở dưới dạng muối (hydroclorid, acetat…) hoặc dạng base khan hay ngậm nước. Tất cả đều ở dạng kết tinh trắng hay trắng ngà. Dạng base không tan trong nước, ít tan trong dung môi hữu cơ: CHCl3, ¬alcol. Dạng muối tan nhiều trong nước ít tan trong dung môi hữu cơ. Trong dụng dịch H2SO4 0.5N cho huỳnh quang. Hóa tính -Tính bền: các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng -Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung alkaloid -Phản ứng tạo phức các quinolon đều có thể tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3 như Ca2+¬, Mg2+, Al3+, Fe3+….. -Nhóm acid có thể cho phản ứng tạo este -Nhóm C=O cho phản ứng với natri nitroprussat cho màu 1.5 Kiểm nghiệm Định tính: Dùng các phản ứng tạo tủa, phức, màu nói trên. Dùng các phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao Định lượng Phương pháp môi trường khan: HClO4 0,1N trong các acid acetid băng 1.6 Tác động dược lực học Tác dụng kháng khuẩn: fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả cao chống vi khuẩn gram (-) hiếu khí Một số vi khuẩn nhạy cảm cới fluoroquinolon trên in vitro: Chủng vi khuẩnCiprofloxacinEnoxacinlomefloxacinNorfloxacinofloxacin Acinetobacter sp+++ Aeromonas sp++++ Alcaligenes+ Brucella melitensis+ Campylobacter sp+++ Citrobacter sp+++++ Edwardsiella tarda++ Enterobacter sp +++++ Escherichia coli+++++ Flavobacterium sp+ Hafnia alvei ++ Haemophilus ducreyi++ H. influenzae ++++ H. parainfluenzae++++ Kiebsiella pneumoniae+++++ Kiebsiella sp +++++ Legionella sp ++++ Listeria monocytogene+ Cơ chế tác động AND gồm 2 chuỗi. Nhưng chuỗi này phải tách ra trước khi sao chép. Trong quá trình tách, sự duỗi của chuỗi AND xảy ra AND gyrase chịu trách nhiệm điều khiển quá trình này. Tế bào người không chứa AND gyrase nhưng chứa topoisomerase có chức năng tương tự. Fluoroquinolon chỉ ức chế AND gyrase ở liều điều trị, nồng độ cao hơn gấp 100-1000 lần sẽ ức chế topoisomerase. 1.7. Chỉ định Nói chung, fluoquinolon tốt trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-). Trừ norfloxacin do kha năng sinh học kém bền, nên khi uống chỉ hạn chế trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu như các quinolon thế hệ 1. Các quinolon còn lại sử dụng trong nhiều trường hợp nhiễm trùng: nhiễm trùng đường tiết niệu, sinh dục, tiêu chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao… Lomefloxacin và fleroxacin có thời gian bán hủy dài nhất trong nhóm, do vậy chỉ cần uống một liều trong ngày. Ofloxacin thải trừ qua thận dưới dạng không biến đổi nhiều nhất. Ofloxacin ức chế mạnh nhất Staphylococcus aureus, mặc dù như đã nố trên, fluoroquinolon cần dùng cẩn thận trong điều trị vi khuẩn này. Ciprofloxacin được đưa ra sử dụng năm 1987, nhanh chóng trở thành kháng sinh sử dụng rộng rãi nhất dùng đường uống. Ciprofloxacin hoạt tính mạnh nhất chống Pseudomonas aeruginosa mặc dù sự đề kháng ciprofloxacin đã phát triển trên P.aeruginosa và Seratina marcescens. Ciprofloxacin hiện nay đuộc dùng điều trị Mycobacterium ở bệnh nhân AIDS và phối hợp với các thuốc khác trong điều trị đa thuốc chống đề kháng lao 1.8. Tác dụng phụ Fluoroquinolon tương đối ít phản ứng phụ và độc tính khi dùng. Những tác dụng phụ có thể gặp. Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu Mổi mày đay, dị ứng Rối loạn thị giác Tăng sự mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời Những biến chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa trưởng thành khi dùng liều lớn hơn liều cho người, do đó khuyến cá nhũng thuốc này không nền dungfcho trẻ em dưới 16 tháng tuổi mặc dù trẻ em không có biểu hiện bị tác dụng khi dùng floroquinolon. Không dùng cho trẻ sơ sinh Gần đây lưu ý biến chứng trên gân ngay cả khi dùng liều ngắn, bệnh nhân dùng quinolon cần lưu ý tập thể dục trong khi dùng thuốc và vài tuần sau khi ngưng thuốc Tóm lại: fluoquinolon là nhóm kháng sinh mới, nên dùng thận trọng chúng sẽ là thuốc quan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-) 1.9. Tương tác thuốc Enoxacin cản trở sự chuyển hóa các thuốc khác ở gan thiều nhất. Một số vấn đề khác khi sử dụng fluoroquinolon là sự kết hợp với các cation hóa trị 2 và 3 vấn đề cũng gặp ở tetracylin Thuốc chống acid, thuốc chứa sắt, ngay cả multivitamin với các chất khoáng như kềm và calci có thể gắn và làm giảm hoạt tính sinh học khi uống của quinolon cố thể tới 90% Thời gian uống thuốc có thể làm giảm đáng kể sự liên hợp trên. Hơn nữa lâm sàn cũng khuyến cáo không nên bỏ qua thuốc chứa các cation hóa trị 2 và 3. Thí dụ: sucralflat chứa ion Al3+ có thể gắn với ciprofloxacin. Didanosin chứa chất ddienj có ion Al và Mg nên hoạt tính sinh học ciprofloxacin và norfloxacin bị mất khi uống 30% bị khử tác dụng còn gần 70% fleroxacin được hấp thu. Tránh sử dụng thuốc này trước và sau khi dùng quinolon 2-4 giờ Thuốc kháng ung thư làm giảm nồng độ fluoroquinolon nên làm tăng tác dụng đặc biệt trên nhiễm khuẩn gram (-) nặng nhưng có thể làm tăng độc tính. Bismut subsalicylat làm giảm tác dụng của enoxacin nên dùng cách nhau 60 phút. Ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin làm giảm thải trừ cafein Enoxacin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương Ciprofloxacin làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương, làm giảm tác dụng fluoroquinolon làm giảm sự chuyển hóa theophylin dẫn đến tăng độc tính. Lomefloxacin ít tương tác này. Thức ăn cũng làm giảm sự hấp thu fluoroquinolon Thí dụ: thức ăn làm chậm tốc độ lomefloxacin tới 41% nồng độ tối đa trong huyết tương giảm 18% 2. CÁC THUỐC KHÁNG KHUẨN QUINOLON CIPROFLOXACIN Tên khoa học: acid 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pirerazinyl)-3-quinolon cacboxylic Điều chế

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG Năm học 2019-2020 THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON 1.ĐẠI CƯƠNG 1.1 Lịch sử Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn Quinolon acid nalidixic, thuốc kháng khuẩn tổng hợp trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu vi khuẩn gram âm(-) từ năm 1964.Đây thuốc thuộc nhóm quinolon Quinolin Thuốc bị giới hạn điều trị đề kháng nhiều tác dụng phụ, nhiên sử dụng Các dẫn chất quinolon thời kỳ đầu (1965-1985) gội quinolon hệ I Các quinolon hệ I : Tên thuốc Acid oxolinic Cinoxacin Mibxacin X H N H Y H H H R C2H5 C2H5 OCH2 Các quinolon hệ không chứa F (trừ flumequin), hấp thu chuyển hóa nhiều gan thành sản phẩm khơng có tác dụng Phổ kháng khuẩn chất hẹp, có tác dụng số vi khuẩn đường ruột đường tiết niệu E.coli, Proteus, Salmonella, Enterobacter, Gonorrhea Nhóm bị đề kháng nhanh sử dụng Từ sau 1985 thêm nguyên tử flour cấu trúc quinolon tạo hệ mới: fluoroquinolon hay quinolon hệ II (xem bảng dưới) Các quinolon hệ II: Mở rộng phổ kháng khuẩn cs vi khuẩn gram (+) Các fluoroquinolon có tác dụng phụ đề kháng không phát triển nhanh quinolon cũ Chất nhóm norfloxacin, đưa vào sử dụng năm 1986, sau nhiều chất khác đời 1.2 Các quinolon Các quinolon thường có biến đổi vị trí nhóm vị trí 7, tăng số lượng nhóm fluoro hay thay đổi vịng vị trí 1,8 với mục đích tăng tính hiệu điều trị: giảm tác dụng phụ, mở rộng phổ kháng khuẩn giảm đề kháng vi khuẩn Các quinolon mới: 1.3 Liên quan cấu trúc tác động dược học Khung có tác dụng kháng khuẩn 1,4-dihydro-oxo-3-pyridincarboxylic Hệ thống pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm - Vị trí alkyl ngắn (methy, ethyl, cylopropy) tăng tác dụng kháng khuẩn - Sự vị trí làm giảm hay hủy tác dụng - Sự đẳng cấu điện tử N cho C vị trí (cinnolin), 5(1,5-naphthyridin), 6(1,6naphthyridin), (1,8-naphthyridin) trì tác dụng kháng khuẩn - Vị trí phải –COOH - Vị trí nhóm C=O khơng thay đổi - Vị trí 5,6 làm giảm tác dụng vòng cho tác dụng - Thế F vị trí làm tăng tác dụng kháng khuẩn Nếu dị vịng tăng tác dụng nhóm cồng kềnh làm tác dụng - Vị trí làm giảm tác dụng trừ nhân pyperazinyl cho tác dụng Pseudomonas aeruginosa làm giảm đề kháng Thêm nhóm N-CH2 làm tăng thời gian bán hủy - Vị trí F cho tác dụng tốt - Vòng ngưng tụ bơi 1-8, 5-6, 6-7, 7-8 cho tác dụng tốt 1.4 Tính chất Quimolon dạng muối (hydroclorid, acetat…) dạng base khan hay ngậm nước Tất dạng kết tinh trắng hay trắng ngà Dạng base không tan nước, tan dung mơi hữu cơ: CHCl3, alcol Dạng muối tan nhiều nước tan dung môi hữu Trong dụng dịch H2SO4 0.5N cho huỳnh quang Hóa tính - Tính bền: quinolon khơng bền ánh sáng - Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với thuốc thử chung alkaloid - Phản ứng tạo phức quinolon tạo phức chelat với ion hóa trị 2,3 Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe3+… - Nhóm acid cho phản ứng tạo este - Nhóm C=O cho phản ứng với natri nitroprussat cho màu 1.5 Kiểm nghiệm Định tính: Dùng phản ứng tạo tủa, phức, màu nói Dùng phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu cao Định lượng Phương pháp môi trường khan: HClO4 0,1N acid acetid băng 1.6 Tác động dược lực học Tác dụng kháng khuẩn: fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu cao chống vi khuẩn gram (-) hiếu khí Một số vi khuẩn nhạy cảm cới fluoroquinolon in vitro: Chủng vi khuẩn Acinetobacter sp Aeromonas sp Ciprofloxaci n + Enoxacin + lomefloxaci n + Alcaligenes Norfloxaci n + ofloxacin + + + + Brucella melitensis Campylobacter sp Citrobacter sp + Edwardsiella tarda Enterobacter sp + + + + + + Escherichia coli Flavobacterium sp Hafnia alvei + + + + + Haemophilus ducreyi H influenzae + + + + + + + + + + + + + + + + + + H parainfluenzae Kiebsiella pneumoniae Kiebsiella sp + Legionella sp + Listeria monocytogene + + + + + + + + + + + + + + + + + Cơ chế tác động AND gồm chuỗi Nhưng chuỗi phải tách trước chép Trong trình tách, duỗi chuỗi AND xảy AND gyrase chịu trách nhiệm điều khiển trình Tế bào người khơng chứa AND gyrase chứa topoisomerase có chức tương tự Fluoroquinolon ức chế AND gyrase liều điều trị, nồng độ cao gấp 100-1000 lần ức chế topoisomerase 1.7 Chỉ định Nói chung, fluoquinolon tốt điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-) Trừ norfloxacin kha sinh học bền, nên uống hạn chế điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu quinolon hệ Các quinolon lại sử dụng nhiều trường hợp nhiễm trùng: nhiễm trùng đường tiết niệu, sinh dục, tiêu chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao… Lomefloxacin fleroxacin có thời gian bán hủy dài nhóm, cần uống liều ngày Ofloxacin thải trừ qua thận dạng không biến đổi nhiều Ofloxacin ức chế mạnh Staphylococcus aureus, nố trên, fluoroquinolon cần dùng cẩn thận điều trị vi khuẩn Ciprofloxacin đưa sử dụng năm 1987, nhanh chóng trở thành kháng sinh sử dụng rộng rãi dùng đường uống Ciprofloxacin hoạt tính mạnh chống Pseudomonas aeruginosa đề kháng ciprofloxacin phát triển P.aeruginosa Seratina marcescens Ciprofloxacin đuộc dùng điều trị Mycobacterium bệnh nhân AIDS phối hợp với thuốc khác điều trị đa thuốc chống đề kháng lao 1.8 Tác dụng phụ Fluoroquinolon tương đối phản ứng phụ độc tính dùng Những tác dụng phụ gặp Rối loạn tiêu hóa: buồn nơn, đau bụng, khó chịu Mổi mày đay, dị ứng Rối loạn thị giác Tăng mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời Những biến chứng sụn thấy động vật chưa trưởng thành dùng liều lớn liều cho người, khuyến cá nhũng thuốc khơng dungfcho trẻ em 16 tháng tuổi trẻ em khơng có biểu bị tác dụng dùng floroquinolon Không dùng cho trẻ sơ sinh - Kết hợp với ion hoác trị thường Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo phức chelat không tan, hấp thu qua ruột - Kếm bền với nóng ẩm ánh sáng chiếu trực tiếp, dẫn đến phân hủy thuốc tạo thành số dẫn chất anhydrotetrecyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4epitetrecyclin có độc tính cao thận 1.5 Kiểm nghiệm Định tính Phản ứng màu để phân biệt nhanh dựa vào phản ứng tạo màu với acid sulfuric đậm đặc sau pha loàng với nước, phản ứng với dung dịch kẽm 5-% - Phản ứng huỳnh quang: hòa tan chế phẩm dung dịch NaOH loãng, thấm lên giấy lọc sấy ỏ 60oC, soi đền UV 365nm : vết chấm phát huỳnh quang vàng xanh lơ - Quang phổ hấp thu hồng - Sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu cao Định lượng Phương pháp vi sinh - Phương pháp khuếch tán thạch - Phương pháp đo độ đục Phương pháo hóa lý - Phương pháp đo huỳnh qunag - Phương pháp so màu - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao - Phương pháp định lượng môi trường khan 1.6 Dược động học - Dạng muối (hydroclorid) hấp thu nhanh qua hệ tiêu hóa tốt mơi trường acid dày, ruột non - Hấp thu tốt minocyclin (100%), doxycyclin (95%): hấp thu trung bình tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%): hấp thu thấp clotetrecyclin (30%) - Thức ăn ảnh hưởng nhiều đến hấp thu cyclin trừ minocyclin doxycyclin Các yếu tố làm giảm hấp thu thuốc ruột pH kiềm, ion kim loại hóa trị II III Gốc phosphat làm tăng hấp thu - Tích lũy hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua thai, sữa mẹ, mô dịch thể vào não tủy - Đào thải chủ yếu qua nước tiểu ( người suy thận thuốc tích lũy lâu thể phân Ngoại trừ minocyclin chủ yếu thải qua mật 1.7 Phổ kháng khuẩn Nhóm tetracyclin có tác động kìm khuẩn (bacteriostatic), độ nhạy cảm đề kháng chất nhóm, nói chung tương tự Tuy nhiên, minocyclin chất có hiệu lực mạnh nhất, doxycyclin, yếu tetrecyclin oxytetracyclin Các cyclin có hoạt phổ rộng không vi khuẩn Gram dương Gram âm, mà số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, có hoạt tính yếu vi khvi nấm Candida, tác động ức chế gián tiếp phát triển amip ruột Kháng sinh nhóm tác động vi khuẩn Gram dương liều thấp so với vi khauanr Gram âm, thực tế dùng điều trị nhiễm khuẩn Gram dương chủng đề kháng nhanh với thuốc 1.8 Cơ chế tác động Tất cyclin có tác động kìm khuẩn, ngoại trừ minocyclin có tác động diệt khuẩn Các cyclin kết dính với tiểu thể 30S ribosom sau qua màng tề tế bào vi khuẩn Sự kết dính dẫn đến ngăn cản tARN kết hợp với mARN, cuối acid amin khơng phóng thích ribosom, tổng hợp protein bị ức chế 1.9 Liên quan cấu trúc tác dụng - Tính thân dầu mạnh, tác dụng kháng khaaurn dduowjc động học cnagf tăng - Vòng A/B cis, C12a mang nhóm OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn - Nhóm N(CH3)2 vị trí hướng trục (cấu hình S cảu C4) có tác dụng, epimer hóa tác dụng giảm đến 90% - Nhóm alkyl cồng kềnh gây bất lợi cho tác động thuốc - Nhóm CH3(α) OH(β) vị trí đa số tetracyclin không cần thiết - Các nhóm N carboxamid (C2) khơng làm tăng độ nhạy cảm huốc tăng dược động tăng độ tan Ngược lại thay nhóm nitril carboxymethyl khơng thuận lợi mặt tác dụng - Các phức hợp cation đa hóa trị khơng có tác dụng 1.10 Chỉ định Các cyclin lựa chọn để trị nhiễm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro Chlamydia (viêm cổ tử cung, đường tiết niệu, trực tràng, mào tinh hồn, hột xồi, mắt hột) Các cyclin cịn dùng để thay thể penicillin điều trị bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp H.influenza Trị nhiễm Brucella, dịch hạch (phối hợp aminosid) Đôi dùng trị Protoza Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum Chỉ định đặc biệt mụng tứng cá 1.11 Tác dụng phụ Phản ứng mẫn sốt, ban đỏ (hiêm sgajwp) Gây rối loạn vđường tiêu hóa: buồn nơn, nơn mửa, tieu chảy Gây viêm tĩnh mạch huyết khối dùng dạng tiêm tĩnh mạch, đau nơi chcish dùng dạng tiêm bắp Sử dụng lâu dài kháng sinh cyclin, có nguy gây rối loạn tạp khuẩn ruột Trường hợp nặng nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột màng giả Đọc cho gan dùng iều cao (>4g/ngày) Trên xương răng: tạo phức hợp cyclin-calcium-orhophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm phát triển hệ xương Trên thận gây rối loạn chức thận, suy thận dùng cyclin phẩm chất Trên da làm tăng nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng tiếp xúc lâu dài Trên tiền đình gây chóng mặt, điều hịa, buồn nơn ói mửa (minocyclin) 1.12 Tương tác thuốc Các chế phẩm sữa, sắt, thuốc dày loại antacid, làm giảm hấp hư cyclin ngoại trừ doxycyclin, minocyclin bị ảnh hưởng yếu tố MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH Tetracyclin Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-naphthacen-2carboxamid Điều chế + Phương pháp vi sinh: phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofacien, Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens + Phương pháp bán tổng hợp: loại nhóm clor từ clortetracyclin cách hydrogen hố với có mặt Pd/C Phương pháp không hiệu phương pháp lên men vi sinh Tính chất - Bột kết tinh vàng, khơng mùi, bền vững khơng khí, bị phân huỷ chịu tác động ánh sáng làm cho sản phẩm có màu vàng sậm - Hoạt tính bị ảnh hưởng dạng dung dịch có pH < bị phân huỷ nhanh dung dịch hydroxyd kiềm Kiểm nghiệm - Định tính +Sắc ký lớp mỏng +Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu tím đỏ, thêm nước chuyển màu vàng +Không cho phản ứng ion clorid - Thử tinh khiết +Tạp chất liên quan: 4-epitetracyclin, anhydrotetracyclin,4-epi anhydrotetracyclin, 2-acetyl-2-dicarboxamidotatracyclin - Định lượng +Phương pháp sắc ký lỏng Hoạt lực: >= 870 mcg/mg tính chất base khan nước Chỉ định - Ngồi cơng dụng nêu phần đại cương, tetracyclin dùng điều trị viêm loét dày Helicobacter pylori - Tetracyclin điều trị tốt trường hợp nhiễm Toxoplasma Liều lượng - Uống trước sau ăn: - - Người lớn: 250-500 mg/lần x lần/ngày Trẻ > tuổi: 25-50 mg/kg/ngày, chia lần - - Mụn trứng cá dùng thời gian dài với liều giảm dần từ 750 mg-1g/ngày đến 250 mg/ngày Clotetracyclin hydroclorid - Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11dioxonaphthacen-2-cảboxamid Điều chế Phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens Người ta phân lập bromtetracyclin từ môi trường nuôi cấy streptomyces aureofaciens, chất có tác dụng tương tự clotetracyclin Tính chất Bột vàng, tan nhẹ nước alcol, tan dung dịch kiềm carbonat Kiểm nghiệm Định tính Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu xanh dương đậm, chuyển thành xanh xanh dương, thêm nước chuyển thành màu nâu nhạt Cho phản ứng ion clorid Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Chỉ định Tương tự tetracyclin, nhiều tai biến hơn, hấp thu kém, thời gian bán thải ngắn (5 giờ) nồng độ thuốc huyết thấp (3 ug/ml) - Oxytetracyclin Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro-3,5,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-naphthacen-2carboxamid Tên khác: 5-hydroxytetracyclin Điều chế - Phân lập từ mơi trường ni cấy Streptomyces rimosus Tính chất - - Dạng base tan nước, dạng hydroclorid có vị đắng tan nước - - Kết hợp với K+ tạo phenolat oxy 1,12a,12 11 - -Tạo muối hydroclorid với acid hydroclorid nhóm 4-dimethylamino - - Cả hai dạng hoạt tính nhanh mơi trường kiềm dung dịch pH < Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu đỏ sậm, thêm nước chuyển thành vàng - Không cho phản ứng ion clorid Định lượng - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Chỉ định: tương tự tetracyclin - Demeclocyclin hydroclorid Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-clo-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo naphthacen-2-carboxamid Tên khác: 7-clor-6-demethyltetracyclin Điều chế - Năm 1957, Mc Cormick phân lập demeclocyclin từ môi trường nuôi cấy chủng Streptomyces aureofaciens đột biến, đến năm 1959 chất đưa vào sử dụng Tính chất - Do cấu trúc có vài thay đổi nên demeclocyclin có thêm vài đặc điểm tiếng sau: - Bền vững môi trường acid lẫn kiềm dịch thể Thời gian bán thải dài 12 - Làm tăng cảm quang so với chất nhóm - Hoạt lực tăng hơn: 300mg demeclocyclin tương đương 500 mg tetracyclin Kiểm nghiệm Định tính - - Sắc ký lớp mỏng - - Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu tím, thêm nước chuyển thành vàng - - Phản ứng ion clorid Định lượng - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao - Doxycyclin Tên khoa học: (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,6,11,12aoctahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6a-methyl-1,11-dioxo-2-naphtacen carboxamid Tên khác: 6-deoxy-5-oxytetracyclin - Doxycyclin có đồng phân epi α β, đồng phân epi anpha mạnh gấp lần Điều chế - Bán tổng hợp hydro hoá xúc tác áp suất metacyclin (6-deoxy-6demethyl-6-methylene-5-oxytetracyclin) Tính chât - Bột tinh thể màu vàng Tan nước Tan nhiều acid loãng hydroxyd kiềm loãng, tan vừa phải alcol, không tan cloroform ether Sự thiếu nhóm hydroxyl vị trí làm cho doxycyclin bền vững môi trường acid kiềm - Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với H2SO4 cho màu vàng - Không cho phản ứng ion clorid Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng Dược động học Hấp thu nhanh gần trọn vẹn (90%) bị ảnh hưởng thức ăn chế phẩm sữa, liều dùng thâp so với cyclin khác Thời gian bán thải từ 15-20 Chỉ định Hoạt tính định giống cyclin khác Kháng vi khuẩn Gram dương mạnh lần tetracyclin, cá biệt lên đến 10 lần trường hợp Streptococus viridans Ngoài vài chủng Streptococus faecalis đề kháng với tetracyclin khác nhạy cảm với doxycyclin Trên vi khuẩn Gram âm, doxycyclin có hoạt tính mạnh lần so với tetracyclin Doxycyclin thuốc lựa chọn cho trường hợp “tiêu chảy người du lịch” nhiều mầm vi khuẩn khác gây Doxycyclin cịn thuốc tốt nhóm cyclin trị vi khuẩn yếm khí dùng phịng bệnh Leptospirosis - Dùng thay penicillin để trị Treponema palladium Neiseria gonorrhea người bệnh bị chống định với penicillin Liều lượng - Liều uống người lớn: cho đa số nhiễm trùng nhạy cảm liều công 200mg vào ngày điều trị thứ nhất, sau liều trì 100mg ngày lần vào thời điểm ngày -Liều uống trẻ em tuổi: mg/kg thể trọng ngày lần vào thời điểm ngày - Các nhiễm trùng trầm trọng người lớn: áp xe phổi hay viêm tủy xương nhiễm trùng đường tiết niệu mãn tính, dùng ngày liều đơn 200mg suốt đợt điều trị - Đối với điều trị nhiễm lậu cấp: liều lượng thường dùng 200mg lúc bắt đầu 100mg vào buổi tối trước ngủ vào ngày đầu tiên, sau 100 mg/lần x lần/ngày, dùng ngày - Đối với điều trị nhiễm trùng niệu đạo: không gây biến chứng, nhiễm trùng bên cổ tử cung hay âm đạo người lớn có liên quan đến Chlamydia trachomatis Ureaplasma urealyticum: liều dùng 100 mg, lần ngày, tối thiểu 10 ngày Minocyclin hydroclorid Tên khoa học: (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12octa-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphtacen carboxamid Tên khác: 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyl tetracyclin Điều chế - Đi từ nguyên liệu 6-dimethyltetracyclin, phản ứng với dibenzylazodicarboxylat thu 7-{1,2-bis(carbobenzoxy)hydrazino}-6-demethyltetracyclin Hydro hoá chất tạo thành với xúc tác palladium formaldehyd tạo minocyclin Sau tạo thành muối hydroclorid Tính chất - Bột kết tinh, không mùi, màu vàng, vị đắng nhẹ Hút ẩm nhẹ, bền khơng khí khơ Ánh sáng trực tiếp ẩm làm cho chế phẩm bị sẩm màu - Hoạt tính bị ảnh hưởng epime hố Bền vững mơi trường acid base Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với H2SO4 cho màu vàng sáng, thêm nước trở thành vàng nhạt - Cho phản ứng ion clorid Định lượng - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Dược động học - Hấp thu tốt đường uống đạt nồng độ cao huyết tương, bị ảnh hưởng thức ăn chế phẩm có sữa antacid chế phẩm có sắt - Kết hợp với protein huyết tương khoảng 70% - Thời gian bán thải dài: 11-17 - Bài xuất qua nước tiểu với khoảng 10% không bị biến đổi, thời gian bán thải kéo dài người suy thận Chỉ định - So với tetracyclin, tác dụng minocyclin có nhiều thuận lợi số chủng: Gram dương (mạnh 2-4 lần), Streptococus viridans (mạnh lần), riêng Streptococus faecalis tác dụng yếu tetracyclin; Gram âm (mạnh 2-4 lần), có hiệu đặc biệt Mycobacterium marinum - Minocyclin bị vi khuẩn đề kháng mức độ thấp, với Staphylococci - Độc tính nhạy cảm với ánh sáng rối loạn đường tiêu hố thường cyclin khác Rolitetracyclin - Tên khác: N-(1-pyrolidinylmethyl) tetracyclin Cấu trúc Rolitetracyclin có cấu trúc tương tự tetracyclin R1= 1-pyrolidinyl methyl Trong dược phẩm dùng rolitetracyclin base dạng muối nitrat Điều chế Hoà tan tetracyclin, formaldehyd pyrolidin dung môi hữu cơ, phản ứng ngưng tụ xảy dẫn đến tạo thành rolitetracyclin kết tủa Tính chất Bột kết tinh vàng nhạt, mùi đặc biệt giống amin dễ tan nước (1g/0,8 ml nước) - Nhóm pyrolidinyl methyl làm tăng độ tan chế phẩm khoảng 2500 lần (1g tetracyclin base tan 2500 ml nước), dung dịch nước gần trung tính, kích ứng nơi tiêm rolitetracyclin dùng để pha tiêm - Chất chuyển hoá thể thành tetracyclin, nên xem tiền chất tetracyclin Dược động học - Bài xuất qua thận nhiều qua mật ruột nên ảnh hưởng đến hệ vi sinh ruột - Thời gian bán thải: 4-6 - Nồng độ huyết mirog/ml sau tiêm bắp 0,15g rolitetracyclin Chỉ định - Dùng tiêm bắp tiêm tĩnh mạch Liều lượng - Người lớn: 200mg, sau 100mg 12 - Trẻ > tuổi: mg/kg, sau mg/kg/12 - Nam giới: lậu cấp khơng biến chứng: 200mg, sau 100mg/12 x 4-5 ngày - Giang mai dùng liều thông thường x 10-15 ngày - - Trạng thái mang não mô cầu 100 mg/12 x ngày - - Nhiễm Mycobacterium marinum 100mg/12 x 6-8 tuần - Viêm niệu đạo không biến chứng không lậu cầu 100 mg/12 x ngày _HẾT_ ...THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON 1.ĐẠI CƯƠNG 1.1 Lịch sử Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn Quinolon acid nalidixic, thuốc kháng khuẩn tổng hợp trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu vi khuẩn gram... lực học Tác dụng kháng khuẩn: fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu cao chống vi khuẩn gram (-) hiếu khí Một số vi khuẩn nhạy cảm cới fluoroquinolon in vitro: Chủng vi khuẩn. .. fluoroquinolon hay quinolon hệ II (xem bảng dưới) Các quinolon hệ II: Mở rộng phổ kháng khuẩn cs vi khuẩn gram (+) Các fluoroquinolon có tác dụng phụ đề kháng khơng phát triển nhanh quinolon cũ Chất