1.ĐẠI CƯƠNG
Kháng sinh họ cyclin bao gồm những dẫn chất của octahydronaphtacen, có hoạt chất phổ rộng.
Kháng sinh đầu tiên của nhóm này được phát hiện vào năm 1947 là clotetracyclin, được phân lập từ nấm Streptomyces aureofaciens có trong đất vùng Missouri, kế đến là oxytetracylin phát hiện vào năm 1949.
Nhóm này được chia làm 2 thế hệ:
- Thế hệ I gồm các chất có tác động ngắn đến trung bình : clotetrecyclin, tetrecyclin, oxytetrecyclin,...
- Thế hệ II gồm các các chất tác động kéo dài, hấp thu gần như hoàn toàn qua ruột như doxycyclin, minocyclin.
1.1 Cấu trúc chung
Một số kháng sinh có cấu trúc cyclin, nhưng tác dụng chủ yếu kháng tế bào, được dùng làm thuốc điều trị ung thư như daunorubicin và doxorubicin.
1.2 Danh pháp
Theo IUPAC: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethyl-amino-3,6,10,12,12a- pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphtacen- 2carboxamid.
1.3 Điều chế
Phân lập từ vi sinh
Từ các loài Streptomyces khác nhau
Bán đồng hợp
Các chất bán tổng hợp thường đi từ các chất thiên nhiên (clotetrecyclin hoặc tetrecyclin), trông đó:
- Vị trí 2: thay thế trên nhóm carboxamid (rolitetrecyclin)
- Vị trí 6: loại nhóm hydroxyl hoặc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin) - Vị trí 7: loiaj nhóm halogen, amin hóa (minocyclin)
- Vị trí 9: amin hóa (amicyclin) - Tổng hợp toàn phần
- Một số cyclin có thể tổng hợp toàn phần bởi các tác giả như Woodward,
Connover,... nhưng khó áp dụng trong sản xuất vì quá trình tổng hợp khác phức tạp và hiệu suất không cao.
1.4 Tính chất lý hóa
- Các tetracyclin có màu vàng nhạt đến vàng sậm, vị đắng.
- Dạng base ít tan trong nước, tan trong alcol và các dung môi hữu cơ. Dạng muối có tính tan ngược lại.
- Năng suất quay cực: tả triền và giá trị tương đối cao. - Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm.
- Nhóm dimethylamin ở vị trí 4 làm cho sản phẩm có tính kiềm, trong khi đó các nhóm phenol và enol có tính acid nhẹ.
- Các cyclin cho phản ứng alkaloid với acid picric, idomercuric, idoiodid... - Tan được trong dung dịch kiềm và phản ứng tạo màu với Fe3+.
- Kết hợp với các ion hoác trị 2 và 3 thường nhất là Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo các phức chelat không tan, kém hấp thu qua ruột.
- Kếm bền với nóng ẩm và ánh sáng chiếu trực tiếp, dẫn đến sự phân hủy thuốc tạo thành một số dẫn chất như anhydrotetrecyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4-
epitetrecyclin có độc tính cao trên thận.
1.5 Kiểm nghiệm
Định tính
Phản ứng màu để phân biệt nhanh có thể dựa vào phản ứng tạo màu với acid sulfuric đậm đặc sau đó pha loàng với nước, hoặc phản ứng với dung dịch kẽm 5-%.
- Phản ứng huỳnh quang: hòa tan chế phẩm trong dung dịch NaOH loãng, thấm lên giấy lọc và sấy ỏ 60oC, soi dưới đền UV 365nm : các vết chấm phát huỳnh quang vàng hoặc xanh lơ.
- Quang phổ hấp thu hồng ngoài.
- Sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Định lượng
Phương pháp vi sinh
- Phương pháp khuếch tán trên thạch. - Phương pháp đo độ đục
Phương pháo hóa lý
- Phương pháp đo huỳnh qunag - Phương pháp so màu.
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
- Phương pháp định lượng trong môi trường khan.
1.6 Dược động học
- Dạng muối (hydroclorid) được hấp thu nhanh qua hệ tiêu hóa tốt nhất là môi trường acid dạ dày, kém hơn ở ruột non.
- Hấp thu tốt nhất là minocyclin (100%), doxycyclin (95%): hấp thu trung bình là tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%): hấp thu thấp nhất là clotetrecyclin (30%).
- Thức ăn ảnh hưởng rất nhiều đến sự hấp thu của các cyclin trừ minocyclin và doxycyclin. Các yếu tố làm giảm sự hấp thu của thuốc ở ruột như pH kiềm, các ion kim loại hóa trị II và III. Gốc phosphat làm tăng sự hấp thu.
- Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua được nhau thai, sữa mẹ, các mô và dịch cơ thể nhưng kém vào não tủy.
- Đào thải chủ yếu qua nước tiểu ( người suy thận thuốc tích lũy lâu trong cơ thể và phân. Ngoại trừ minocyclin chủ yếu thải qua mật.
1.7 Phổ kháng khuẩn
Nhóm tetracyclin có tác động kìm khuẩn (bacteriostatic), độ nhạy cảm và sự đề kháng giữa các chất trong cùng nhóm, nói chung tương tự nhau. Tuy nhiên, minocyclin là chất có hiệu lực mạnh nhất, kế đến là doxycyclin, yếu nhất là tetrecyclin và oxytetracyclin.
Các cyclin có hoạt phổ rộng không chỉ trên vi khuẩn Gram dương và Gram âm, mà còn trên một số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma,
Plasmodium, có hoạt tính yếu trên vi khvi nấm Candida, tác động ức chế gián tiếp sự phát triển của amip ruột.
Kháng sinh nhóm này tác động trên vi khuẩn Gram dương ở liều thấp hơn so với vi khauanr Gram âm, nhưng thực tế ít dùng điều trị nhiễm khuẩn Gram dương do các chủng này đề kháng nhanh với thuốc.
1.8 Cơ chế tác động
Tất cả các cyclin có tác động kìm khuẩn, ngoại trừ minocyclin có tác động diệt khuẩn. Các cyclin kết dính với tiểu thể 30S của ribosom sau khi đi qua màng tề tế bào của vi khuẩn. Sự kết dính này dẫn đến ngăn cản tARN kết hợp với mARN, cuối cùng acid amin không được phóng thích tại ribosom, do vậy sự tổng hợp protein bị ức chế.
1.9 Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
- Tính thân dầu càng mạnh, tác dụng kháng khaaurn và dduowjc động học cnagf tăng.
- Vòng A/B cis, C12a mang nhóm OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn.
- Nhóm N(CH3)2 ở vị trí 4 hướng trục (cấu hình S cảu C4) có tác dụng, nhưng khi epimer hóa tác dụng giảm đến 90%.
- Nhóm CH3(α) và OH(β) ở vị trí 6 trong đa số các tetracyclin là không cần thiết. - Các nhóm thế trên N của carboxamid (C2) không làm tăng độ nhạy cảm của huốc
nhưng tăng dược động hoặc tăng độ tan. Ngược lại nếu thay bằng nhóm nitril hoặc carboxymethyl thì không thuận lợi về mặt tác dụng.
- Các phức hợp cation đa hóa trị không có tác dụng.
1.10 Chỉ định
Các cyclin được lựa chọn để trị nhiễm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro và Chlamydia (viêm cổ tử cung, đường tiết niệu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài, mắt hột).
Các cyclin còn được dùng để thay thể penicillin trong điều trị bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp do H.influenza.
Trị nhiễm Brucella, dịch hạch (phối hợp aminosid)
Đôi khi dùng trị Protoza như Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum. Chỉ định đặc biệt đối với mụng tứng cá....
1.11 Tác dụng phụ
Phản ứng quá mẫn như sốt, ban đỏ (hiêm sgajwp).
Gây rối loạn vđường tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, tieu chảy.
Gây viêm tĩnh mạch huyết khối khi dùng dạng tiêm tĩnh mạch, đau nơi chcish khi dùng dạng tiêm bắp.
Sử dụng lâu dài kháng sinh cyclin, có nguy cơ gây rối loạn tạp khuẩn ruột. Trường hợp nặng nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột màng giả.
Đọc cho gan khi dùng iều cao (>4g/ngày).
Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin-calcium-orhophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm phát triển hệ xương.
Trên thận gây rối loạn chức năng thận, suy thận khi dùng cyclin kém phẩm chất. Trên da làm tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng khi tiếp xúc lâu dài. Trên tiền đình gây chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin).
1.12 Tương tác thuốc
Các chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ dày loại antacid,... làm giảm hấp hư các cyclin ngoại trừ doxycyclin, minocyclin ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố trên.