HÓA DƯỢC KHÁNG SINH HỌ AMINOSID LINCOSAMID

KHÁNG SINH HỌAMINOSID LINCOSAMID AMINOSIDAminoglycosidTrang 02 ĐẠICƯƠNGAminosid (Aminoglycosid) cấu tạobởi sự liên kết giữa 1 genin có cấutrúc aminocyclitol với nhiều đườngmà ít nhất 1 ose là ose amin.S.A Waksman (Nobel 1952)Streptomycin (1943)Nguồn gốc từ xạ khuẩnTrang 03 Phân loạiCó thể phân loại đơn giản theonguồn gốc có Aminosid thiên nhiênvà Aminosid bán tổng hợp.Trang 04Genin: streptidin,streptamin, fortamin,desoxy2streptamin.Các ose: D glucosamin2,Dglucosamin3,garosamin, purpurosamin,sisosamin, Lstreptose, Dribose…CẤU TRÚCHN CHOHO OHOHNH CNHNH2NH 3 245 61 NH2garosamin streptidinHOOH3CH2NOH OHpurpurosaminHCOH3CNH2NH2 OHsisosaminH2NCH2NH2OOHTrang 05 Tất cả những aminosid thiên nhiên có đượcbằng sự lên men từ những chủng chọn lọccủa Actinomyces nhất là Streptomyces vàMicromonosporaĐIỀU CHẾPhương pháp vi sinh vậtMYCINEMICINEstreptomycesmicromonosporaTrang 06 NHOM 14 HOA DUOC DAI HOC DUOC 12B TAY DO UNIVERSITYPHUONG PHAP BAN TONG HOPAminosid bán tổng hợp ra đời nhằm giảm độctính của aminosid thiên nhiên cũng như tìmnhững aminosid có khả năng kháng lại cácenzym bất hoại aminosid. Một số dẫn chất bántổng hợp đã được đưa vào sử dụng với lợi điểmlàm giảm sự đề kháng của vi khuẩn.Nguyên liệu bán tổng hợp là các aminosid thiênnhiên như kanamycin, sisomicin.Phương pháp bán tổng hợpTrang 07 KHUYNH HƯỚNGKhuynh hướng bán tổng hợp bao gồm Giảm bớt nhóm OH trong phân tử aminosid Acyl hóa nhóm NH2 ở vị trí 1 trên desoxy2streptaminacyl hóa kanamycin Abởi acid 2hydroxy4aminobutyric thu đượcamikacin.acyl hóa dibekacinbởi acid 2hydroxy4aminobutyric thuđược arbekacinethyl hóasisomicin thuđược netilmicin.OHOHNH2H2NH2NH2NHO ONHOOOOH OOHNH2ArbekacinONH2OHOHOH OOHNH2H2NOH2NNH2ODibekacinTrang 08 TÍNH CHẤT LÝ HOÁTrong cấu trúc của các aminosid có nhóm NH2và OH nên phân tử rất phân cựcUỐNG DỊCH NÃO TUỶ THẬNKhó thấm vàodịch não tủyKhó hấp thubằng đườnguốngBài tiết nhanhqua thận bìnhthường.Trang 09 TÍNH CHẤT LÝ HOÁP B M Dở pH trung bình bềnvới nhiệt, thủy giảichậm trong môitrường acid.Pka Base Muối Dung dịchphân tử aminosid cótính base (pka ≈ 7,58) và chúng thườngđược sử dụng ở dạngmuối.độ tan thay đổitrong nước và cácdung môi hữu cơ.thường là muối sulphat,háo ẩm, rất tan trongnước , không tan trongalcol và các dung môihữu cơ.Trang 10 KIỂM NGHIỆMAminosid cho phảnứng dương tính vớininhydrin và vớidihydroxy 2,7naphtalen môitrường H2SO4.Các kháng sinh họaminosid được địnhlượng chủ yếu bằngphương pháp sinhhọc.+ Định lượng+ Định tínhTrang 11 +Spectinomycin:điều trị lậu(tiêm bắp sâu).CHỈ ĐỊNHAmikacin:điều trị nhiễmP.aeruginosa,Staphylococcus khángpenicillin; dùng điều trị lao khistreptomycin đã bị kháng;thường dùng amikacin nhưmột kháng sinh thay thế khicác kháng sinh cùng tác dụngkhác đã bị kháng.Trang 12 TREPTOMYCINDùng trong phác đồphối hợp điều trị lao,bệnh dịch hạch, bệnhBrucella, lậuTrang 13 Gentamicinnhiễm khuẩn đã khángβlactam, điều tri vàphòng ngừa nhiễmTrang 14 NeomycinTrang 15 ARAMONMYCIN“ Điều trị lỵ amip và mộtsố kí sinh trùng khác” PTrang 16 CHỐNG CHỈ ĐỊNHNgười bệnh nhược cơ,hội chứng ParkinsonMẫn cảm với bất cứ thànhphần nào trong thuốc hoặcnhóm aminosidcó tổn thương thậnhoặc thính giácTrang 17 tham khảo ý kiếncủa bác sĩ trước khidùngcần kiềm hóanước tiểu đểtăng tốc độthanh thải thuốcCẩn trọng khi tiêm thuốcSử dụng thuốc chophụ nữ mang thai cóthể gây độc tính lêntai của thai nhiTHẬNTRỌNGKiểm tra thính lực trước khi chỉ định thuốcStreptomycin trong điều dài hạn.Streptomycintham khảo ý kiếncủa bác sĩ trước khidùngcần kiềm hóanước tiểu đểtăng tốc độthanh thải thuốcCẩn trọng khi tiêm thuốcSử dụng thuốc chophụ nữ mang thai cóthể gây độc tính lêntai của thai nhiTHẬNTRỌNGKiểm tra thính lực trước khi chỉ định thuốcStreptomycin trong điều dài hạn.StreptomycinTrang 18 Aminosid được tái hấpthu bởi hiện tượngthẩm bào trong các tếbào lót ở ống lượn gần,tập trung trong cáclysosom. Do không cócơ chế đào thải phứchợp aminosidlysosomnội bào, tế bào trươnglên và vỡ ra.Độc vớithậnTÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐNTrang 19 khi dùng kéo dàido tác dụng trêndây thần kinh VIII(không hồi phục).THÍNHGIÁCTrang 20 Ức chế dẫn truyềnthần kinh cơ: runchân tay…THẦN KINHTrang 21 CƠ CHẾ DIỆT KHUẨNDƯỢC LỰC HỌCTrang 22 PHỔKHÁNG KHUẨNNhạy cảm vớicác Mycobacterium (lao, phong),kanamycin cũng nhạy cảm trêncác vi khuẩn này nhưng yếu hơnstreptomycinStreptomycinAminosidLà nhóm kháng sinh có phổtác dụng đặc trưng trênhầu hết vi khuẩn gram(),một số chọn lọc trên cả cácchủng vi khuẩn gram(+).Tuy vậy mỗi kháng sinh cóhoạt tính nổi trội trên mộthoặc một số chủng vikhuẩn nhất định, ví dụTrang 23 GentamicinNhạy cảm với nhiều vikhuẩn gram() vàgram(+), đặc biệt trênMRSA, P.aeruginosa. Tobramycin có hoạt lựctrên P.aeruginosa caohơn gentamicinHOA DUOC I 24ParamomycinTác dụng trên kí sinh trùng(amip, sán ruột)Trang 25 SpectinomycinNhạy cảm đặc biệtvới N.gonorrhoeae(lậu cầu).05Trang 26Spectinomycin SpectinomycinNHOM 14 HOA DUOC Spectinomycin SpectinomycinKHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 27 KHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 28 KHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 29 KHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 30 ENZIM PHÁ HUỶ THUỐCO N OOAdenyltransferase NAcetyltransferase OPhosphotransferaseAACacetyl hóanhóm aminANTadenyl hóa nhómhydroxylAPHphosphoryl hóanhóm hydroxyl.Trang 31 AMINOSID THÔNG DỤNGSTREPTOMYCIN SULPHAT NETILMICIN SULPHAT GENTAMICIN SULPHAT KANAMYCIN SULPHAT TOBRAMYCIN AMIKACIN HOHN – R3NH2ONH2R1 R4HOR2NH2OHOHOHOO OHOOHOSPECTINOMYCIN HYDROCLORID NEOMYCIN SULPHATTrang 32 LINCOSAMIDLincomycin và ClindamycinLincomycin là kháng sinh tự nhiên,Clindamycin là kháng sinh bán tổnghợp từ Lincomycin.Trang 33 Lincomycin đượcphân lập năm1962 từ vikhuẩn Streptomyces lincolnensisCẤU TRÚCTrang 34 TÍNH CHẤT Ở dạng base Licomycin và clindamycinkhá tan alcol trong nước, và đa số cácdung môi hữu cơ. Muối HCl rất tantrong nước. Chúng là những chấtquay cực phải (dung môi nước)Trang 35LINCOSAMID LINCOSAMIDTính chất lý hóa Định tính :Có thể định tính hai kháng sinh này bằngmàu tím cho bởi natri nitroprussiat dưới sự hiện diệncủa Na2CO3sau khi thủy phân bằngPhát hiện những chất lạ thực hiện bằng phương phápsắc ký lớp mỏng hoặc bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao Định lượng: Bằng phương pháp vi sinhKIỂM NGHIỆMĐịnh tính Định lượngĐịnh lượngĐịnh tínhTrang 36 +LincomycinĐiều trị các nhiễm khuẩnnặng do các vi khuẩnnhạy cảm. Nhiễm khuẩnở các vị trí kháng sinhthông thường khó tớinhư viêm cốt tủy, viêmxương.+Uốn ván Bệnh thanTác dung –chỉ địnhVi khuẩnTrang 37 ClindamycinĐiều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm(chỉ khi bệnh nhân dị ứng penicillin hoặc vikhuẩn kháng penicillin)S.aureus, B.fragilis… dự phòngviêm nội tâm mạc hoặc cấyghép trong phẫu thuật, áp xephổi, nhiễm khuẩn đường hôhấp nặng do các vi khuẩn kỵkhí, Streptococcus,Staphylococcus,và Pneumococcus, viêm phúcmạc, áp xe ổ bụng, nhiễmkhuẩn huyết, nhiễm khuẩnvùng chậu hông và sinh dục,trứng cá, hoại thư sinh hơi,một số nhiễm trùng cơ hội ởbệnh nhân suy giảm miễndịch… Trang 38 CHỐNG CHỈ ĐỊNHNhững bệnh nhân có tiền sử quámẫn cảm với Clindamycin hoặcLincomycin hoặc bất kỳ thành phầnnào của thuốc.Trang 39 Thận trọngLÚC CÓ THAI, CHO CON BÚTrang 40 TƯƠNG TÁCTHUỐCTrang 41 Giảm hấp thu lincomycin vàclindamycin.Natri cyclamatThuốc chống tiêu chảy chứa kaolingiảm hấp thu lincomycin vàclindamycinDùng đồng thời có thể bị giảm tác dụngtránh thai.Thuốc tránh thai đường uốngDùng đồng thời sẽ gây ra tác dụng đốikháng do chúng có chung đích tác dụng.Macrolid, Streptogramin(diphenoxylat, loperamid, các opiat): khôngdùng khi bị viêm đại tràng giả mạc dochúng làm chậm thải độc tố của difficile.Thuốc giảm nhu động ruột TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN(ADR)ADR >1100 11000 < ADR < 1100 ADR < 11000Thường Ít HiếmTrang 42TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN(ADR)Toàn thânPhản ứngphản vệGiảm bạch cầutrung tính (có thểphục hồi được)Tăng men gan ( phụchồi được), như tangtranseminaseViêm đại tràngmàng giả, viêmthực quảnMáu Tiêu hoá GanThông báo cho bác sĩ những tác dung không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc Trang 43 Hướng dẫn cách xử trí ADRTiêu chảy nặng có thể liên quan đến viêmđại tràng màng giả do độc tố giải phóng từsự phát triển quá mức Clostridium difficilegây ra. Điều này có thể xảy ra sau khi điềutrị bang lincomycin. Người cao tuổi và thểtrạng xấu có nguy cơ cao. Có thể điều trịphát triển quá mức Clostridium difficilebang mentronidazol hoặc vancomycinTrang 44 NHOM 14 HOA DUOC DAI HOC DUOC 12B TAY DO UNIVERSITYHướng dẫn cách xử trí ADRDƯỢC LỰC HỌC1 2Cơ chế diệt khuẩn3 4Phổ kháng khuẩn Kháng thuốckháng sinh kìm khuẩn ở nồng độthấp, diệt khuẩn ở nồng độ caoTrang 45 CƠ CHẾ DIỆT KHUẨNLincosamide ngăn chặn vi khuẩn sao chép bằngcách can thiệp vào tổng hợp protein. Chúng liên kết vớiphần 23s của tiểu đơn vị 50S của ribosome vi khuẩn vàgây phân ly sớm peptidyltRNA từ ribosomeTrang 46 Phổ kháng khuẩn123LincomycinPhổ tác dụng trên vi khuẩn gram(+)ưa khí, vi khuẩn kị khí, không tácdụng trên Clostridium difficile.tương tự lincomycin nhưng có sự mởrộng hơnCầu khuẩn Gram dương hiếu khíStaphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (dòngsinh vàkhông sinh penicillinase), liên cầu (ngoại trừ S.faecalis), phếcầu.Clindamycin231Trang 47 Phổ kháng khuẩn456Trực khuẩn Gram âm kỵkhíCác loại Bacteroides (gồm nhóm B.fragilis, B.melaninogenicus), các loại Fusobacterium.Propionibacterium, Eubacterium, các loạiActinomycesCầu khuẩn Gram dương kỵkhívàvi hiếu khícác loại Peptococcus, các loại Peptostreptococcus,liên cầu vì hiếu khí, các Clostridium.Trực khuẩn Gram dương kỵkhí, không sinh bàotử645Trang 48Trang 49Sự tồn tại của methyltransferasetrong rARN 23S, ngăn chặn sự gắnkết của lincosamid, macrolid vàstreptogramin B với tiểu phần 50S.Methyl hóaribosomeTrang 50 Bơm kháng sinh rangoài tế bào trước khinó kịp kết hợp với tiểuphần 50S.BƠMTỐNG THUỐC(Efflux Bump)Trang 51 Biến đổikháng sinhMột số chủng aureus được phânlập có enzym Lincosamidnucleotransferase đã được báocáo. Các gen lnuA và lnuB tạo rađề kháng với lincomycin (khôngphải là clindamycin, tuy nhiên cóthể hạn chế hoạt động củaclindamycin). Kiểu đề kháng nàyhiếm ở S.aureus, nhưng khá phổbiến ở những chủng vi khuẩn khác.Trang 52LINCOSAMID LINCOSAMID+DƯỢCĐỘNG HỌCTrang 53 Bộ Y Tế (2015), Hướng dẫn sử dung kháng sinh, NXBY Học, Hà NộiTrường Đại Học Tây Đô ( 2016), Đại cương khángsinh, bài giảng hoá dược 2, Cần Thơ, trang 104168NGUỒN THAM KHẢOBáo cáo kháng sinh họ Aminosid LincosamidTrang 54 THANKS FOR WATCHINGTeam 14Any question?