KHÁNG SINH HỌAMINOSID LINCOSAMID AMINOSIDAminoglycosidTrang 02 ĐẠICƯƠNGAminosid (Aminoglycosid) cấu tạobởi sự liên kết giữa 1 genin có cấutrúc aminocyclitol với nhiều đườngmà ít nhất 1 ose là ose amin.S.A Waksman (Nobel 1952)Streptomycin (1943)Nguồn gốc từ xạ khuẩnTrang 03 Phân loạiCó thể phân loại đơn giản theonguồn gốc có Aminosid thiên nhiênvà Aminosid bán tổng hợp.Trang 04Genin: streptidin,streptamin, fortamin,desoxy2streptamin.Các ose: D glucosamin2,Dglucosamin3,garosamin, purpurosamin,sisosamin, Lstreptose, Dribose…CẤU TRÚCHN CHOHO OHOHNH CNHNH2NH 3 245 61 NH2garosamin streptidinHOOH3CH2NOH OHpurpurosaminHCOH3CNH2NH2 OHsisosaminH2NCH2NH2OOHTrang 05 Tất cả những aminosid thiên nhiên có đượcbằng sự lên men từ những chủng chọn lọccủa Actinomyces nhất là Streptomyces vàMicromonosporaĐIỀU CHẾPhương pháp vi sinh vậtMYCINEMICINEstreptomycesmicromonosporaTrang 06 NHOM 14 HOA DUOC DAI HOC DUOC 12B TAY DO UNIVERSITYPHUONG PHAP BAN TONG HOPAminosid bán tổng hợp ra đời nhằm giảm độctính của aminosid thiên nhiên cũng như tìmnhững aminosid có khả năng kháng lại cácenzym bất hoại aminosid. Một số dẫn chất bántổng hợp đã được đưa vào sử dụng với lợi điểmlàm giảm sự đề kháng của vi khuẩn.Nguyên liệu bán tổng hợp là các aminosid thiênnhiên như kanamycin, sisomicin.Phương pháp bán tổng hợpTrang 07 KHUYNH HƯỚNGKhuynh hướng bán tổng hợp bao gồm Giảm bớt nhóm OH trong phân tử aminosid Acyl hóa nhóm NH2 ở vị trí 1 trên desoxy2streptaminacyl hóa kanamycin Abởi acid 2hydroxy4aminobutyric thu đượcamikacin.acyl hóa dibekacinbởi acid 2hydroxy4aminobutyric thuđược arbekacinethyl hóasisomicin thuđược netilmicin.OHOHNH2H2NH2NH2NHO ONHOOOOH OOHNH2ArbekacinONH2OHOHOH OOHNH2H2NOH2NNH2ODibekacinTrang 08 TÍNH CHẤT LÝ HOÁTrong cấu trúc của các aminosid có nhóm NH2và OH nên phân tử rất phân cựcUỐNG DỊCH NÃO TUỶ THẬNKhó thấm vàodịch não tủyKhó hấp thubằng đườnguốngBài tiết nhanhqua thận bìnhthường.Trang 09 TÍNH CHẤT LÝ HOÁP B M Dở pH trung bình bềnvới nhiệt, thủy giảichậm trong môitrường acid.Pka Base Muối Dung dịchphân tử aminosid cótính base (pka ≈ 7,58) và chúng thườngđược sử dụng ở dạngmuối.độ tan thay đổitrong nước và cácdung môi hữu cơ.thường là muối sulphat,háo ẩm, rất tan trongnước , không tan trongalcol và các dung môihữu cơ.Trang 10 KIỂM NGHIỆMAminosid cho phảnứng dương tính vớininhydrin và vớidihydroxy 2,7naphtalen môitrường H2SO4.Các kháng sinh họaminosid được địnhlượng chủ yếu bằngphương pháp sinhhọc.+ Định lượng+ Định tínhTrang 11 +Spectinomycin:điều trị lậu(tiêm bắp sâu).CHỈ ĐỊNHAmikacin:điều trị nhiễmP.aeruginosa,Staphylococcus khángpenicillin; dùng điều trị lao khistreptomycin đã bị kháng;thường dùng amikacin nhưmột kháng sinh thay thế khicác kháng sinh cùng tác dụngkhác đã bị kháng.Trang 12 TREPTOMYCINDùng trong phác đồphối hợp điều trị lao,bệnh dịch hạch, bệnhBrucella, lậuTrang 13 Gentamicinnhiễm khuẩn đã khángβlactam, điều tri vàphòng ngừa nhiễmTrang 14 NeomycinTrang 15 ARAMONMYCIN“ Điều trị lỵ amip và mộtsố kí sinh trùng khác” PTrang 16 CHỐNG CHỈ ĐỊNHNgười bệnh nhược cơ,hội chứng ParkinsonMẫn cảm với bất cứ thànhphần nào trong thuốc hoặcnhóm aminosidcó tổn thương thậnhoặc thính giácTrang 17 tham khảo ý kiếncủa bác sĩ trước khidùngcần kiềm hóanước tiểu đểtăng tốc độthanh thải thuốcCẩn trọng khi tiêm thuốcSử dụng thuốc chophụ nữ mang thai cóthể gây độc tính lêntai của thai nhiTHẬNTRỌNGKiểm tra thính lực trước khi chỉ định thuốcStreptomycin trong điều dài hạn.Streptomycintham khảo ý kiếncủa bác sĩ trước khidùngcần kiềm hóanước tiểu đểtăng tốc độthanh thải thuốcCẩn trọng khi tiêm thuốcSử dụng thuốc chophụ nữ mang thai cóthể gây độc tính lêntai của thai nhiTHẬNTRỌNGKiểm tra thính lực trước khi chỉ định thuốcStreptomycin trong điều dài hạn.StreptomycinTrang 18 Aminosid được tái hấpthu bởi hiện tượngthẩm bào trong các tếbào lót ở ống lượn gần,tập trung trong cáclysosom. Do không cócơ chế đào thải phứchợp aminosidlysosomnội bào, tế bào trươnglên và vỡ ra.Độc vớithậnTÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐNTrang 19 khi dùng kéo dàido tác dụng trêndây thần kinh VIII(không hồi phục).THÍNHGIÁCTrang 20 Ức chế dẫn truyềnthần kinh cơ: runchân tay…THẦN KINHTrang 21 CƠ CHẾ DIỆT KHUẨNDƯỢC LỰC HỌCTrang 22 PHỔKHÁNG KHUẨNNhạy cảm vớicác Mycobacterium (lao, phong),kanamycin cũng nhạy cảm trêncác vi khuẩn này nhưng yếu hơnstreptomycinStreptomycinAminosidLà nhóm kháng sinh có phổtác dụng đặc trưng trênhầu hết vi khuẩn gram(),một số chọn lọc trên cả cácchủng vi khuẩn gram(+).Tuy vậy mỗi kháng sinh cóhoạt tính nổi trội trên mộthoặc một số chủng vikhuẩn nhất định, ví dụTrang 23 GentamicinNhạy cảm với nhiều vikhuẩn gram() vàgram(+), đặc biệt trênMRSA, P.aeruginosa. Tobramycin có hoạt lựctrên P.aeruginosa caohơn gentamicinHOA DUOC I 24ParamomycinTác dụng trên kí sinh trùng(amip, sán ruột)Trang 25 SpectinomycinNhạy cảm đặc biệtvới N.gonorrhoeae(lậu cầu).05Trang 26Spectinomycin SpectinomycinNHOM 14 HOA DUOC Spectinomycin SpectinomycinKHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 27 KHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 28 KHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 29 KHÁNG THUỐC+ + +Giảm tínhthấm màngtế bàoThay đổi cấutrúc đích tácdụngSản xuất enzym phá hủythuốc: đây là cơ chế khángthuốc phổ biến nhấtOne Two ThreeCó 3 cơ chế đề kháng aminosidTrang 30 ENZIM PHÁ HUỶ THUỐCO N OOAdenyltransferase NAcetyltransferase OPhosphotransferaseAACacetyl hóanhóm aminANTadenyl hóa nhómhydroxylAPHphosphoryl hóanhóm hydroxyl.Trang 31 AMINOSID THÔNG DỤNGSTREPTOMYCIN SULPHAT NETILMICIN SULPHAT GENTAMICIN SULPHAT KANAMYCIN SULPHAT TOBRAMYCIN AMIKACIN HOHN – R3NH2ONH2R1 R4HOR2NH2OHOHOHOO OHOOHOSPECTINOMYCIN HYDROCLORID NEOMYCIN SULPHATTrang 32 LINCOSAMIDLincomycin và ClindamycinLincomycin là kháng sinh tự nhiên,Clindamycin là kháng sinh bán tổnghợp từ Lincomycin.Trang 33 Lincomycin đượcphân lập năm1962 từ vikhuẩn Streptomyces lincolnensisCẤU TRÚCTrang 34 TÍNH CHẤT Ở dạng base Licomycin và clindamycinkhá tan alcol trong nước, và đa số cácdung môi hữu cơ. Muối HCl rất tantrong nước. Chúng là những chấtquay cực phải (dung môi nước)Trang 35LINCOSAMID LINCOSAMIDTính chất lý hóa Định tính :Có thể định tính hai kháng sinh này bằngmàu tím cho bởi natri nitroprussiat dưới sự hiện diệncủa Na2CO3sau khi thủy phân bằngPhát hiện những chất lạ thực hiện bằng phương phápsắc ký lớp mỏng hoặc bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao Định lượng: Bằng phương pháp vi sinhKIỂM NGHIỆMĐịnh tính Định lượngĐịnh lượngĐịnh tínhTrang 36 +LincomycinĐiều trị các nhiễm khuẩnnặng do các vi khuẩnnhạy cảm. Nhiễm khuẩnở các vị trí kháng sinhthông thường khó tớinhư viêm cốt tủy, viêmxương.+Uốn ván Bệnh thanTác dung –chỉ địnhVi khuẩnTrang 37 ClindamycinĐiều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm(chỉ khi bệnh nhân dị ứng penicillin hoặc vikhuẩn kháng penicillin)S.aureus, B.fragilis… dự phòngviêm nội tâm mạc hoặc cấyghép trong phẫu thuật, áp xephổi, nhiễm khuẩn đường hôhấp nặng do các vi khuẩn kỵkhí, Streptococcus,Staphylococcus,và Pneumococcus, viêm phúcmạc, áp xe ổ bụng, nhiễmkhuẩn huyết, nhiễm khuẩnvùng chậu hông và sinh dục,trứng cá, hoại thư sinh hơi,một số nhiễm trùng cơ hội ởbệnh nhân suy giảm miễndịch… Trang 38 CHỐNG CHỈ ĐỊNHNhững bệnh nhân có tiền sử quámẫn cảm với Clindamycin hoặcLincomycin hoặc bất kỳ thành phầnnào của thuốc.Trang 39 Thận trọngLÚC CÓ THAI, CHO CON BÚTrang 40 TƯƠNG TÁCTHUỐCTrang 41 Giảm hấp thu lincomycin vàclindamycin.Natri cyclamatThuốc chống tiêu chảy chứa kaolingiảm hấp thu lincomycin vàclindamycinDùng đồng thời có thể bị giảm tác dụngtránh thai.Thuốc tránh thai đường uốngDùng đồng thời sẽ gây ra tác dụng đốikháng do chúng có chung đích tác dụng.Macrolid, Streptogramin(diphenoxylat, loperamid, các opiat): khôngdùng khi bị viêm đại tràng giả mạc dochúng làm chậm thải độc tố của difficile.Thuốc giảm nhu động ruột TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN(ADR)ADR >1100 11000 < ADR < 1100 ADR < 11000Thường Ít HiếmTrang 42TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN(ADR)Toàn thânPhản ứngphản vệGiảm bạch cầutrung tính (có thểphục hồi được)Tăng men gan ( phụchồi được), như tangtranseminaseViêm đại tràngmàng giả, viêmthực quảnMáu Tiêu hoá GanThông báo cho bác sĩ những tác dung không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc Trang 43 Hướng dẫn cách xử trí ADRTiêu chảy nặng có thể liên quan đến viêmđại tràng màng giả do độc tố giải phóng từsự phát triển quá mức Clostridium difficilegây ra. Điều này có thể xảy ra sau khi điềutrị bang lincomycin. Người cao tuổi và thểtrạng xấu có nguy cơ cao. Có thể điều trịphát triển quá mức Clostridium difficilebang mentronidazol hoặc vancomycinTrang 44 NHOM 14 HOA DUOC DAI HOC DUOC 12B TAY DO UNIVERSITYHướng dẫn cách xử trí ADRDƯỢC LỰC HỌC1 2Cơ chế diệt khuẩn3 4Phổ kháng khuẩn Kháng thuốckháng sinh kìm khuẩn ở nồng độthấp, diệt khuẩn ở nồng độ caoTrang 45 CƠ CHẾ DIỆT KHUẨNLincosamide ngăn chặn vi khuẩn sao chép bằngcách can thiệp vào tổng hợp protein. Chúng liên kết vớiphần 23s của tiểu đơn vị 50S của ribosome vi khuẩn vàgây phân ly sớm peptidyltRNA từ ribosomeTrang 46 Phổ kháng khuẩn123LincomycinPhổ tác dụng trên vi khuẩn gram(+)ưa khí, vi khuẩn kị khí, không tácdụng trên Clostridium difficile.tương tự lincomycin nhưng có sự mởrộng hơnCầu khuẩn Gram dương hiếu khíStaphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (dòngsinh vàkhông sinh penicillinase), liên cầu (ngoại trừ S.faecalis), phếcầu.Clindamycin231Trang 47 Phổ kháng khuẩn456Trực khuẩn Gram âm kỵkhíCác loại Bacteroides (gồm nhóm B.fragilis, B.melaninogenicus), các loại Fusobacterium.Propionibacterium, Eubacterium, các loạiActinomycesCầu khuẩn Gram dương kỵkhívàvi hiếu khícác loại Peptococcus, các loại Peptostreptococcus,liên cầu vì hiếu khí, các Clostridium.Trực khuẩn Gram dương kỵkhí, không sinh bàotử645Trang 48Trang 49Sự tồn tại của methyltransferasetrong rARN 23S, ngăn chặn sự gắnkết của lincosamid, macrolid vàstreptogramin B với tiểu phần 50S.Methyl hóaribosomeTrang 50 Bơm kháng sinh rangoài tế bào trước khinó kịp kết hợp với tiểuphần 50S.BƠMTỐNG THUỐC(Efflux Bump)Trang 51 Biến đổikháng sinhMột số chủng aureus được phânlập có enzym Lincosamidnucleotransferase đã được báocáo. Các gen lnuA và lnuB tạo rađề kháng với lincomycin (khôngphải là clindamycin, tuy nhiên cóthể hạn chế hoạt động củaclindamycin). Kiểu đề kháng nàyhiếm ở S.aureus, nhưng khá phổbiến ở những chủng vi khuẩn khác.Trang 52LINCOSAMID LINCOSAMID+DƯỢCĐỘNG HỌCTrang 53 Bộ Y Tế (2015), Hướng dẫn sử dung kháng sinh, NXBY Học, Hà NộiTrường Đại Học Tây Đô ( 2016), Đại cương khángsinh, bài giảng hoá dược 2, Cần Thơ, trang 104168NGUỒN THAM KHẢOBáo cáo kháng sinh họ Aminosid LincosamidTrang 54 THANKS FOR WATCHINGTeam 14Any question?
KHÁNG SINH HỌ AMINOSID & LINCOSAMID Trang 02 AMINOSID Aminoglycosid ĐẠI CƯƠNG Aminosid (Aminoglycosid) cấu tạo liên kết genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều đường mà ose ose amin S.A Waksman (Nobel 1952) Streptomycin (1943) Nguồn gốc từ xạ khuẩn Trang 03 Phân loại Có thể phân loại đơn giản theo nguồn gốc có Aminosid thiên nhiên Aminosid bán tổng hợp Trang 04 HO HO H 3C H 2N CẤU TRÚC NHCH NH NH2 2 HO H3C HCC HN O NH2 H2 N OH purpurosamin sisosamin garosamin streptidin O O OH NH OH OH OH NH2 NH desoxy-2-streptamin C OH Genin: streptidin, streptamin, fortamin, NH2 Các ose: D- glucosamin-2, D-glucosamin-3, garosamin, purpurosamin, sisosamin, Lstreptose, D-ribose… Trang 05 ĐIỀU CHẾ Phương pháp vi sinh vật Tất aminosid thiên nhiên có lên men từ chủng chọn lọc Actinomyces Streptomyces Micromonospora Trang 06 MICINE MYCINE streptomyces micromonospora NHOM 14 Trang 07 HOA DUOC DAI HOC DUOC 12B Aminosid bán tổng hợp đời nhằm giảm độc tính aminosid thiên nhiên tìm aminosid có khả kháng lại enzym bất hoại aminosid Một số dẫn chất bán tổng hợp đưa vào sử dụng với lợi điểm làm giảm đề kháng vi khuẩn Nguyên liệu bán tổng hợp aminosid thiên nhiên kanamycin, sisomicin PHUONG PHAP BAN TONG HOP Phương pháp bán tổng hợp TAY DO UNIVERSITY Trang 08 OH NH2 H2N KHUYNH HƯỚNG H2N O H2N Khuynh hướng bán tổng hợp bao gồm OH NH2 O OH OH O O O O H2N OH NH2 O O OH H2N - Giảm bớt nhóm OH phân tử aminosid NH2 OH NH OH - Acyl hóa nhóm NH2 vị trí desoxy-2-streptamin Dibekacin HO Arbekacin acyl hóa kanamycin A acid 2-hydroxy- acyl hóa dibekacin acid 2- ethyl hóa sisomicin thu 4-aminobutyric thu amikacin hydroxy-4-aminobutyric thu netilmicin arbekacin NH2 O TÍNH CHẤT LÝ HỐ Trong cấu trúc aminosid có nhóm NH OH nên phân tử phân cực UỐNG Khó hấp thu đường uống DỊCH NÃO TUỶ Khó thấm vào dịch não tủy THẬN Bài tiết nhanh qua thận bình thường Trang 09 TÍNH CHẤT LÝ HOÁ P B M Muối D Dung dịch Pka Base phân tử aminosid có tính base (pka ≈ độ tan thay đổi nước thường muối sulphat, háo ẩm, tan pH trung bình bền với nhiệt, thủy 7,5-8) chúng thường sử dụng dung môi hữu nước , không tan alcol giải chậm môi trường acid dạng muối dung môi hữu Trang 10 Thuốc giảm nhu động ruột (diphenoxylat, loperamid, opiat): không dùng bị viêm đại tràng giả mạc chúng làm chậm thải độc tố của difficile TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR) ADR >1/100 Thường 1/1000 < ADR < 1/100 Ít ADR < 1/1000 Hiếm Trang 42 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR) Tồn thân Phản ứng phản vệ Máu Tiêu hố Gan Giảm bạch cầu trung tính (có Viêm đại tràng màng giả, viêm Tăng men gan ( phục hồi được), thể phục hồi được) thực quản tang transeminase Thông báo cho bác sĩ tác dung không mong muốn gặp phải sử dụng thuốc Trang 43 Trang 44 NHOM 14 HOA DUOC DAI HOC DUOC 12B Tiêu chảy nặng liên quan đến viêm đại tràng màng giả độc tố giải phóng từ phát triển mức Clostridium difficile gây Điều xảy sau điều trị bang lincomycin Người cao tuổi thể trạng xấu có nguy cao Có thể điều trị phát triển mức Clostridium difficile bang mentronidazol vancomycin Hướng dẫn cách xử trí ADR Hướng dẫn cách xử trí ADR TAY DO UNIVERSITY DƯỢC LỰC HỌC kháng sinh kìm khuẩn nồng độ thấp, diệt khuẩn nồng độ cao Phổ kháng khuẩn Cơ chế diệt khuẩn Kháng thuốc Trang 45 CƠ CHẾ DIỆT KHUẨN Lincosamide ngăn chặn vi khuẩn chép cách can thiệp vào tổng hợp protein Chúng liên kết với phần 23s tiểu đơn vị 50S của ribosome vi khuẩn gây phân ly sớm peptidyl-tRNA từ ribosome Trang 46 Lincomycin Phổ tác dụng vi khuẩn gram(+) ưa khí, vi khuẩn kị khí, khơng tác dụng trên Clostridium difficile Phổ kháng khuẩn Clindamycin tương tự lincomycin có mở rộng 31 Cầu khuẩn Gram dương hiếu khí Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (dòng sinh và không sinh penicillinase), liên cầu (ngoại trừ S faecalis), phế cầu Trang 47 Trực khuẩn Gram âm kỵ Các loại Bacteroides (gồm nhóm B.fragilis, B melaninogenicus), loại Fusobacterium Phổ kháng khuẩn Trực khuẩn Gram dương kỵ khi, không sinh bào tư Propionibacterium, Eubacterium, loại Actinomyces 645 Cầu khuẩn Gram dương kỵ và vi hiếu loại Peptococcus, loại Peptostreptococcus, liên cầu hiếu khí, Clostridium Trang 48 Trang 49 Methyl hóa ribosome Sự tồn methyltransferase rARN 23S, ngăn chặn gắn kết lincosamid, macrolid streptogramin B với tiểu phần 50S Trang 50 BƠM TỐNG THUỐC (Efflux Bump) Bơm kháng sinh tế bào trước kịp kết hợp với tiểu phần 50S Trang 51 Trang 52 Biến đổi kháng sinh Một số chủng aureus được phân lập có enzym Lincosamid LINCOSAMID nucleotransferase báo cáo Các gen lnuA lnuB tạo đề kháng với lincomycin (khơng phải clindamycin, nhiên hạn chế hoạt động clindamycin) Kiểu đề kháng LINCOSAMID ở S.aureus, phổ biến chủng vi khuẩn khác + DƯỢC ĐỘNG HỌC Trang 53 NGUỒN THAM KHẢO Báo cáo kháng sinh họ Aminosid &Lincosamid Bộ Y Tế (2015), Hướng dẫn sử dung kháng sinh, NXB Y Học, Hà Nội Trường Đại Học Tây Đô ( 2016), Đại cương kháng sinh, bài giảng hoá dược 2, Cần Thơ, trang 104-168 Trang 54 Team 14 THANKS FOR WATCHING Any question? ... 21 DƯỢC LỰC HỌC CƠ CHẾ DIỆT KHUẨN Trang 22 PHỔ Aminosid KHÁNG KHUẨN Là nhóm kháng sinh có phổ tác dụng đặc trưng hầu hết vi khuẩn gram(-), số chọn lọc chủng vi khuẩn gram(+) Tuy Streptomycin kháng. .. nhiễm P.aeruginosa, Staphylococcus? ?kháng penicillin; dùng điều trị lao streptomycin bị kháng; thường dùng amikacin kháng sinh thay kháng sinh tác dụng khác bị kháng Trang 12 Dùng phác đồ phối... dạng muối dung môi hữu Trang 10 KIỂM NGHIỆM + Định lượng Các kháng sinh họ aminosid + Định tính định lượng chủ yếu phương pháp sinh học Aminosid cho phản ứng dương tính với ninhydrin với dihydroxy