TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔKHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO KHÁNG SINH HỌ AMINOSIDKHÁNG SINH HỌ LINCOSAMIDCần Thơ 2020CHỦ ĐỀ 4KHÁNG SINH HỌ AMINOSID1. Đại cươngAminosid (hay Aminoglycosid) là một nhóm kháng sinh tự nhiên hoặc bán tổng hợp có nguồn gốc từ xạ khuẩn.2. Phân loại:Các Aminosid có cấu trúc chung là ĐườngOGenin. Trong đó, phần đường có thể là đường 5 hoặc 6 cạnh, thường mang nhóm amin. Phần genin có thể mang cấu trúc 1,3diaminocyclitol hoặc 1,4diaminocyclitol. Tuy nhiên chúng ta sẽ không đi sâu vào cấu trúc từng nhóm phân loại. Có thể phân loại đơn giản theo nguồn gốc có Aminosid thiên nhiên và Aminosid bán tổng hợp. 3. Cơ chế tác dụng Aminosid là nhóm kháng sinh diệt khuẩn.( Tuy nhiên, dù đã được phát hiện và nghiên cứu từ lâu, các nhà khoa học vẫn chưa thể lí giải được trọn vẹn tác dụng diệt khuẩn của nhóm kháng sinh này). Nhóm Tetracyclin có cơ chế chung là gắn vào tiểu phần 30S của ribosom (gắn có phục hồi) làm ngăn chặn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn, nên nó là kháng sinh kìm khuẩn. Mặc dù sự gắn này là không hồi phục, nhưng nó cũng chưa đủ để lí giải tác dụng diệt khuẩn của Aminosid.Cần chú ý thêm là với các Aminosid, nồng độ càng cao thì khả năng diệt khuẩn càng tốt (khả năng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ), đồng thời có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn nhiều giờ sau khi không còn phát hiện nồng độ Aminosid (tác dụng hậu kháng sinh kéo dài).Sử dụng chủ yếu trong các nhiễm trùng gram(), đặc biệt amikacin hay được sử dụng trong các trường hợp nhiễm trùng nặng và đa kháng.4. Phổ kháng khuẩn Aminosid là nhóm kháng sinh có phổ tác dụng đặc trưng trên hầu hết vi khuẩn gram(), một số chọn lọc trên cả các chủng vi khuẩn gram(+). Tuy vậy mỗi kháng sinh có hoạt tính nổi trội trên một hoặc một số chủng vi khuẩn nhất định, ví dụ:Streptomycin: nhạy cảm với các Mycobacterium (lao, phong), kanamycin cũng nhạy cảm trên các vi khuẩn này nhưng yếu hơn streptomycin. Gentamicin: nhạy cảm với nhiều vi khuẩn gram() và gram(+), đặc biệt trên MRSA, P.aeruginosa. Tobramycin có hoạt lực trên P.aeruginosa cao hơn gentamicin. Paramomycin: tác dụng trên kí sinh trùng (amip, sán ruột). Spectinomycin: nhạy cảm đặc biệt với N.gonorrhoeae (lậu cầu). Một điều quan trọng để các Aminosid phát huy tác dụng đó là nồng độ kháng sinh nội bào phải cao hơn nhiều ở ngoại bào, đó là lí do vì sao chúng có tác dụng kém trên các vi khuẩn kị khí, vì các vi khuẩn này không có cơ chế vận chuyển tích cực các Aminosid.5. Một số thuốc thông dụng:Tùy theo đặc điểm từng thuốc mà có chỉ định phù hợp:Streptomycin: dùng trong phác đồ phối hợp điều trị lao. Gentamicin: nhiễm khuẩn đã kháng βlactam, điều tri và phòng ngừa nhiễm Neomycin: phối hợp với polymycin B làm thuốc bôi ngoài da; dùng trong trường hợp hôn mê gan khi muốn diệt hệ khuẩn chí đường ruột. Hoạt phổ của Neomycin gần giống Streptomycin nhưng nhạy cảm hơn với Salmonella. Kháng sinh này rất độc với thận, chỉ dùng ngoài nhưng có thể uống khi cần tác động tại chỗ (do hấp thụ kém) có thể dùng Neomycin uống để chuẩn bị phẫu thuật đường ruột hoặc dùng dưới dạng nhỏ mắt, nhỏ tai, dung dich súc miệng.Paramomycin: điều trị lỵ amip và một số kí sinh trùng khác. Spectinomycin: điều trị lậu (tiêm bắp sâu). Amikacin: điều trị nhiễm P.aeruginosa, Staphylococcus kháng penicillin; dùng điều trị lao khi streptomycin đã bị kháng; thường dùng amikacin như một kháng sinh thay thế khi các kháng sinh cùng tác dụng khác đã bị kháng. 6. Tác dụng phụĐộc với thận: Aminosid được tái hấp thu bởi hiện tượng thẩm bào trong các tế bào lót ở ống lượn gần, tập trung trong các lysosom. Do không có cơ chế đào thải phức hợp aminosidlysosom nội bào, tế bào trương lên và vỡ ra.Độc với thính giác khi dùng kéo dài do tác dụng trên dây thần kinh VIII (không hồi phục).6. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn Ức chế dẫn truyền thần kinh cơ: run chân tay… Các vị trí mà enzym có thể tấn công gentamicin.Có 3 cơ chế đề kháng aminosid: giảm tính thấm của màng tế bào với thuốc, đột biến thay đổi đích tác dụng của aminosid hoặc sản xuất các enzym phá hủy thuốc.•Giảm tính thấm màng tế bào: một số chủng P.aeruginosa và một số vi khuẩn gram() khác có khiếm khuyết trong vận chuyển phân tử thuốc qua màng hoặc không cho thuốc thấm qua màng. Cơ chế này có thể truyền qua trung gian nhiễm sắc thể và dẫn đến phản ứng kháng chéo với tất cả các aminosid khác.•Thay đổi cấu trúc đích tác dụng: đột biến gen quy định vị trí mà aminosid gắn với tiểu phần 30S của ribosom dẫn đến giảm ái lực của aminosid với đích tác dụng, vi khuẩn không bị ức chế tổng hợp protein. Kháng với streptomycin có thể xảy ra theo cơ chế này vì thuốc chỉ gắn vào một vị trí trên tiểu phần 30S. Kháng với các aminosid khác theo cơ chế này là không phổ biến vì các thuốc này gắn vào nhiều vị trí trên tiểu phần 30S, vi khuẩn muốn kháng thuốc theo cơ chế này phải đột biến nhiều lần hơn.•Sản xuất enzym phá hủy thuốc: đây là cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất. Các gen mã hóa cho các enzym này thường được tìm thấy trên plasmid. Trong các trực khuẩn gram() việc sản xuất enzym hấu hết là do nhiều gen quy định. Các nhà khoa học giả thuyết rằng các enzyme này có nguồn gốc từ các sinh vật tạo ra aminosid hoặc từ sự đột biến các gen mã hóa cho các enzym liên quan đến hô hấp tế bào. Ba loại enzym phá hủy aminosid là :NAcetyltransferase (AAC): acetyl hóa nhóm amin.OAdenyltransferase (ANT): adenyl hóa nhóm hydroxyl.OPhosphotransferase (APH): phosphoryl hóa nhóm hydroxyl.7. Tương tác thuốc Tương tác của các nhóm thuốc với kháng sinh Aminosidβlactam (penicillin, cephalosporin): tạo thành cặp phối hợp kháng sinh kinh điển, tạo ra tác dụng hiệp đồng, tăng hiệu quả điều trị, giảm nguy cơ kháng thuốc. Thuốc lợi tiểu (furosemid, mannitol): tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ trên thận và các tác dụng phụ khác của aminosid do gây tăng nồng độ aminosid huyết thanh và mô. Thuốc giãn cơ (pancuronium, vecuronium): Các Aminoside can thiệp vào quá trình dẫn truyền Calci gây ức chế sự phóng thích acetylcholin tại tại nút truyền tín hiệu thần kinh – cơ, đồng thời làm giảm độ nhạy cảm của màng sau synap gây tăng nguy cơ suy hô hấp nặng và kéo dài. Thuốc kháng virus (tenofovir, adefovir): tăng nguy cơ và mức độ độc trên thận. Amphotericin B: gây tăng độc tính trên thận. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): tăng độc tính trên thận. Thuốc chống đông máu: tăng thời gian prothrombin. Glucocorticoid: dùng kéo dài có nguy cơ bội nhiễm nấm. KHÁNG SINH HỌ LINCOSAMID1. Cấu trúc chung:Nhóm kháng sinh này bao gồm lincomycin ly trích vào năm 1962 từ Streptomyces lincolnensis và dẫn chất clor hóa bán tổng hợp clindamycin.Cấu trúc của lincomycin có thể được xem như kết quả của sự amid hóa một acid amin vòng acid hygric hay propyl 4 prolin bởi một đường amino chứa lưu huỳnh. Sự hiện diện của chức amin bậc 4 trên phần acid amin làm cho phân tử mang tính base.Nhóm kháng sinh này bao gồm hai thuốc là: Lincomycin và Clindamycin, trong đó Lincomycin là kháng sinh tự nhiên, Clindamycin là kháng sinh bán tổng hợp từ Lincomycin. 2. TÍnh chất lý hóa: Ở dạng base, lincomycin và clindamycin khá tan trong nước, ancol và đa số các dung môi hữu cơ, muối HCl rất tan trong nước. Chúng là những chất quay cực phải ( dung môi nước ).3. Kiểm nghiệm: Định tính: có thể định tính hia kháng sinh này bằng màu tím cho bởi natri nitroprussiat dưới sự hienj diện của Na2CO3, sau khi thuy phân bằng acid hydrocloricPhát hiện những chất lạ thực hiện bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng hoặc sắc ký lỏng hiệu năng cao.Định lượng: Phương pháp vi sinh 4. Dược động học: Lincomycin được hấp phụ một phần ở ống tiêu hóa, sự hiện diện của thức ăn làm ảnh hưởng đến sự hấp thu.Clindamycin HCl được bắt giữ ở mãng nhày ruột tốt hơn và nhanh hơn nhiều, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.=> Hai kháng sinh này phân phối tốt trong đa số các mô nhất là mô xương. Các chất này không vào đươc dịch não tủy. Thải trừ chủ yếu ở mật nhưng cũng đào thải qua thận.5. Cơ chế tác động:Tác động gần gioogs tác động của macrolid, cùng cơ chế tác động trên thụ thể ở phần 50S của ribosom, với sự ức chế giai đoạn đầu của sự tổng hợp protein 6. Tác dụng chỉ định:lincomycin là một kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn, được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn nặng ở người không thể sử dụng thuốc kháng sinh nhóm penicilin . Lincomycin 500mg là hàm lượng được dùng phổ biến.Bạn chỉ sử dụng thuốc lincomycin cho để điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng. Thuốc này không thể điều trị nhiễm virus như cảm lạnh hoặc cúm thông thường. Thuốc lincomycin cũng có thể được sử dụng cho các mục đích không được liệt kê trong hướng dẫn thuốc này. 7. Tác dụng phụ:Lincomycin dung nạp tốt, hầu như chỉ gây rối loạn tiêu hóa nhe hoặc vài biểu hiện dị ứng.Không sử dụng kháng sinh này trong dự phòng phẩu thuật ruột – trực tràng. 8. Chống chỉ định: Chống chỉ định với các trường hợp quá mẫn cảm với lincomycin hoặc kháng sinh cùng họ. Tình trạng tiêu chảy. Trẻ sơ sinh dưới 1 tháng tuổi.9. Thận trọng:Thậ trọng khi dùng cho người có bệnh về đường tiêu hóa đặc biệt có tiền sử viêm đại tràng, người cao tuổi người bị dị ứng, suy gan, suy thận nặng. Phụ nữ có thai và cho con bú. Phải giảm liều cho người suy thận Khi bị tiêu chảy hay viêm kết tràng giả mạc phải ngưng thuốc ngay.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO KHÁNG SINH HỌ AMINOSID KHÁNG SINH HỌ LINCOSAMID Cần Thơ 2020 Page | CHỦ ĐỀ KHÁNG SINH HỌ AMINOSID Đại cương Aminosid (hay Aminoglycosid) nhóm kháng sinh tự nhiên bán tổng hợp có nguồn gốc từ xạ khuẩn Phân loại: Các Aminosid có cấu trúc chung Đường-O-Genin Trong đó, phần đường đường cạnh, thường mang nhóm amin Phần genin mang cấu trúc 1,3-diaminocyclitol 1,4-diaminocyclitol Tuy nhiên không sâu vào cấu trúc nhóm phân loại Có thể phân loại đơn giản theo nguồn gốc có Aminosid thiên nhiên Aminosid bán tổng hợp Page | Cơ chế tác dụng Aminosid nhóm kháng sinh diệt khuẩn.( Tuy nhiên, dù phát nghiên cứu từ lâu, nhà khoa học chưa thể lí giải trọn vẹn tác dụng diệt khuẩn nhóm kháng sinh này) Nhóm Tetracyclin có chế chung gắn vào tiểu phần 30S ribosom (gắn có phục hồi) làm ngăn chặn trình tổng hợp protein vi khuẩn, nên kháng sinh kìm khuẩn *Mặc dù gắn không hồi phục, chưa đủ để lí giải tác dụng diệt khuẩn Aminosid Cần ý thêm với Aminosid, nồng độ cao khả diệt khuẩn tốt (khả diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ), đồng thời có khả ức chế phát triển vi khuẩn nhiều sau khơng cịn phát nồng độ Aminosid (tác dụng hậu kháng sinh kéo dài) Sử dụng chủ yếu nhiễm trùng gram(-), đặc biệt amikacin hay sử dụng trường hợp nhiễm trùng nặng đa kháng Phổ kháng khuẩn Aminosid nhóm kháng sinh có phổ tác dụng đặc trưng hầu hết vi khuẩn gram(-), số chọn lọc chủng vi khuẩn gram(+) Tuy kháng sinh có hoạt tính trội chủng vi khuẩn định, ví dụ: Streptomycin: nhạy cảm với Mycobacterium (lao, phong), kanamycin nhạy cảm vi khuẩn yếu streptomycin Page | Gentamicin: nhạy cảm với nhiều vi khuẩn gram(-) gram(+), đặc biệt MRSA, P.aeruginosa Tobramycin có hoạt lực P.aeruginosa cao gentamicin Paramomycin: tác dụng kí sinh trùng (amip, sán ruột) Spectinomycin: nhạy cảm đặc biệt với N.gonorrhoeae (lậu cầu) Page | Một điều quan trọng để Aminosid phát huy tác dụng nồng độ kháng sinh nội bào phải cao nhiều ngoại bào, lí chúng có tác dụng vi khuẩn kị khí, vi khuẩn khơng có chế vận chuyển tích cực Aminosid Một số thuốc thông dụng: Tùy theo đặc điểm thuốc mà có định phù hợp: Streptomycin: dùng phác đồ phối hợp điều trị lao Gentamicin: nhiễm khuẩn kháng β-lactam, điều tri phòng ngừa nhiễm Page | Neomycin: phối hợp với polymycin B làm thuốc bơi ngồi da; dùng trường hợp mê gan muốn diệt hệ khuẩn chí đường ruột Hoạt phổ Neomycin gần giống Streptomycin nhạy cảm với Salmonella Kháng sinh độc với thận, dùng ngồi uống cần tác động chỗ (do hấp thụ kém) dùng Neomycin uống để chuẩn bị phẫu thuật đường ruột dùng dạng nhỏ mắt, nhỏ tai, dung dich súc miệng Paramomycin: điều trị lỵ amip số kí sinh trùng khác Spectinomycin: điều trị lậu (tiêm bắp sâu) Page | Amikacin: điều trị nhiễm P.aeruginosa, Staphylococcus kháng penicillin; dùng điều trị lao streptomycin bị kháng; thường dùng amikacin kháng sinh thay kháng sinh tác dụng khác bị kháng Tác dụng phụ Độc với thận: Aminosid tái hấp thu tượng thẩm bào tế bào lót ống lượn gần, tập trung lysosom Do khơng có chế đào thải phức hợp aminosid-lysosom nội bào, tế bào trương lên vỡ Độc với thính giác dùng kéo dài tác dụng dây thần kinh VIII (không hồi phục) Cơ chế kháng thuốc vi khuẩn Ức chế dẫn truyền thần kinh cơ: run chân tay… Các vị trí mà enzym cơng gentamicin Page | Có chế đề kháng aminosid: giảm tính thấm màng tế bào với thuốc, đột biến thay đổi đích tác dụng aminosid sản xuất enzym phá hủy thuốc Giảm tính thấm màng tế bào: số chủng P.aeruginosa số vi khuẩn gram(-) khác có khiếm khuyết vận chuyển phân tử thuốc qua màng không cho thuốc thấm qua màng Cơ chế truyền qua trung gian nhiễm sắc thể dẫn đến phản ứng kháng chéo với tất aminosid khác Thay đổi cấu trúc đích tác dụng: đột biến gen quy định vị trí mà aminosid gắn với tiểu phần 30S ribosom dẫn đến giảm lực aminosid với đích tác dụng, vi khuẩn không bị ức chế tổng hợp protein Kháng với streptomycin xảy theo chế thuốc gắn vào vị trí tiểu phần 30S Kháng với aminosid khác theo chế khơng phổ biến thuốc gắn vào nhiều vị trí tiểu phần 30S, vi khuẩn muốn kháng thuốc theo chế phải đột biến nhiều lần Sản xuất enzym phá hủy thuốc: chế kháng thuốc phổ biến Các gen mã hóa cho enzym thường tìm thấy plasmid Trong trực khuẩn gram(-) việc sản xuất enzym hấu hết nhiều gen quy định Các nhà khoa học giả thuyết enzyme có nguồn gốc từ sinh vật tạo aminosid từ đột biến gen mã hóa cho enzym liên quan đến hô hấp tế bào Ba loại enzym phá hủy aminosid : N-Acetyltransferase (AAC): acetyl hóa nhóm amin O-Adenyltransferase (ANT): adenyl hóa nhóm hydroxyl O-Phosphotransferase (APH): phosphoryl hóa nhóm hydroxyl Tương tác thuốc Page | Tương tác nhóm thuốc với kháng sinh Aminosid β-lactam (penicillin, cephalosporin): tạo thành cặp phối hợp kháng sinh kinh điển, tạo tác dụng hiệp đồng, tăng hiệu điều trị, giảm nguy kháng thuốc Thuốc lợi tiểu (furosemid, mannitol): tăng nguy gặp tác dụng phụ thận tác dụng phụ khác aminosid gây tăng nồng độ aminosid huyết mô Thuốc giãn (pancuronium, vecuronium): Các Aminoside can thiệp vào trình dẫn truyền Calci gây ức chế phóng thích acetylcholin tại nút Page | truyền tín hiệu thần kinh – cơ, đồng thời làm giảm độ nhạy cảm màng sau synap gây tăng nguy suy hô hấp nặng kéo dài Thuốc kháng virus (tenofovir, adefovir): tăng nguy mức độ độc thận Amphotericin B: gây tăng độc tính thận Thuốc chống viêm khơng steroid (NSAIDs): tăng độc tính thận Page | 10 Thuốc chống đông máu: tăng thời gian prothrombin Glucocorticoid: dùng kéo dài có nguy bội nhiễm nấm KHÁNG SINH HỌ LINCOSAMID Cấu trúc chung: Page | 11 Nhóm kháng sinh bao gồm lincomycin ly trích vào năm 1962 từ Streptomyces lincolnensis dẫn chất clor hóa bán tổng hợp clindamycin Cấu trúc lincomycin xem kết amid hóa acid amin vòng acid hygric hay propyl prolin đường amino chứa lưu huỳnh Sự diện chức amin bậc phần acid amin làm cho phân tử mang tính base Nhóm kháng sinh bao gồm hai thuốc là: Lincomycin Clindamycin, Lincomycin kháng sinh tự nhiên, Clindamycin kháng sinh bán tổng hợp từ Lincomycin TÍnh chất lý hóa: - Ở dạng base, lincomycin clindamycin tan nước, ancol đa số dung môi hữu cơ, muối HCl tan nước Chúng chất quay cực phải ( dung môi nước ) Kiểm nghiệm: * Định tính: định tính hia kháng sinh màu tím cho natri nitroprussiat hienj diện Na2CO3, sau thuy phân acid hydrocloric Phát chất lạ thực phương pháp sắc ký lớp mỏng sắc ký lỏng hiệu cao *Định lượng: Page | 12 Phương pháp vi sinh Dược động học: - Lincomycin hấp phụ phần ống tiêu hóa, diện thức ăn làm ảnh hưởng đến hấp thu -Clindamycin HCl bắt giữ mãng nhày ruột tốt nhanh nhiều, không bị ảnh hưởng thức ăn => Hai kháng sinh phân phối tốt đa số mô mô xương Các chất không vào đươc dịch não tủy Thải trừ chủ yếu mật đào thải qua thận Cơ chế tác động: Tác động gần gioogs tác động macrolid, chế tác động thụ thể phần 50S ribosom, với ức chế giai đoạn đầu tổng hợp protein Tác dụng định: lincomycin kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn, sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn nặng người sử dụng thuốc kháng sinh nhóm penicilin Lincomycin 500mg hàm lượng dùng phổ biến Bạn sử dụng thuốc lincomycin cho để điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng Thuốc điều trị nhiễm virus cảm lạnh cúm thông thường Thuốc lincomycin sử dụng cho mục đích khơng liệt kê hướng dẫn thuốc Tác dụng phụ: Lincomycin dung nạp tốt, gây rối loạn tiêu hóa nhe vài biểu dị ứng Page | 13 Không sử dụng kháng sinh dự phòng phẩu thuật ruột – trực tràng Chống định: Chống định với trường hợp mẫn cảm với lincomycin kháng sinh họ Tình trạng tiêu chảy Trẻ sơ sinh tháng tuổi Thận trọng: Thậ trọng dùng cho người có bệnh đường tiêu hóa đặc biệt có tiền sử viêm đại tràng, người cao tuổi người bị dị ứng, suy gan, suy thận nặng Phụ nữ có thai cho bú Phải giảm liều cho người suy thận Khi bị tiêu chảy hay viêm kết tràng giả mạc phải ngưng thuốc Page | 14 ... từ đột biến gen mã hóa cho enzym liên quan đến hô hấp tế bào Ba loại enzym phá hủy aminosid : N-Acetyltransferase (AAC): acetyl hóa nhóm amin O-Adenyltransferase (ANT): adenyl hóa nhóm hydroxyl... trúc nhóm phân loại Có thể phân loại đơn giản theo nguồn gốc có Aminosid thiên nhiên Aminosid bán tổng hợp Page | Cơ chế tác dụng Aminosid nhóm kháng sinh diệt khuẩn.( Tuy nhiên, dù phát nghiên... khuẩn Aminosid Cần ý thêm với Aminosid, nồng độ cao khả diệt khuẩn tốt (khả diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ), đồng thời có khả ức chế phát triển vi khuẩn nhiều sau khơng cịn phát nồng độ Aminosid