Ebook hóa dược và kỹ thuật tổng hợp tập 2 GS TSKH phan đình châu

Các thuốc làm ảnh hưởng đến chức phận thần kinh thường là thông qua các chất trung gian hóa học đó, Chất trung gian hóa học ở hạch giao cảm, phó giao cảm và hậu hạch phó giao cam la acet

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BACH KHOA HA NO}

KHOA CONG NGHE HOA HOC

BO MON CONG NGHE HOA DUOC VÀ HỆBVTV

GS TSKH PHAN DINH CHAU

HOA DUGC

VÀ

KY THUAT TONG HOP 2

NHA XUAT BAN KHOA HOC VA KY THUAT

HÀ NỘI - 2009

LỜI NÓI ĐẦU

Ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm hiện đại thường phải được cấu thành tù hai lĩnh vực công nghiệp, đó là Công nghiệp sản xuất nguyên liệu được (gọi tát là Công nghiệp Hoá dược) và Công nghiệp sản xuất thành phảm thuốc (gọi tất là Công nghiệp bào chế) Ở những nước có ngành công nghiệp dược tiên tiến thì hat lĩnh vực sản xuất trên gắn bó mật thiết, kết hợp chặt chế và hỗ trợ lẫn nhau trong quá trình sinh tồn, phát triển của từng hãng sản xuất, từng công ty được phẩm Nguồn nhân lục làm việc trong hai lĩnh vực sản xuất nêu trên về mặt đào tạo cũng khác nhau: lĩnh vực sản xuất Hoá dược chủ yếu là các kỹ sư hoá được còn trong lĩnh vực sản xuất Bào chế là các dược sĩ Phương thức và nội dung đào tạo hai nguồn nhân lục này cũng khác nhau, kể cả số môn học lẫn nội dung các môn học Cũng là món học "Hoá dược” thì “Hoá dược” cho dược sĩ cũng khác với môn “Hoá được cho kỹ sư hoá được”

Ở nước ta, việc đào tạo dược sĩ đã có từ những nãm đảáu của thế kỷ XX nhưng viec dao tao ky sư hoá dược thì chỉ mới duoc bat dau tir mét vài năm nay (từ 2002) Tài liệu Hoá dược cho kỹ sư ngành hoá dược là chưa có Để có tài liệu học tập cho sịnh Viên chuyen ngành đào tạo kỹ sư công nghề Hoá được tại Trường Đài học Bách Khoa Hà Nồi chúng tôi biên soạn cuốn giáo trình “Hoá dược và kỹ thuật tôn hợp" này Giáo trình này có thể gọi bằng tên khác là THoá dược đùng cho kỹ sư hoa được” hay cũng có thể gợi một tên khác nữa là “Hoá được trên quan điểm của các Kỹ xư hoá” Cũng do với mục đích biên soạn sách Hoá dược cho các Kỳ sư hoá nẻn nói dung cũng khác so với các sách “Hoá dược” thông thường dành cho đào tạo dược xI ở các trường Đại học Dược

Trong môn học “Hoá dược và kỹ thuật tổng hợp” này trước hẻt trang bí những

hiểu biết chung về thuốc về nghiên cứu thuốc Ở chương I, chúng tòi điểm qua vẻ những kiến thức liên quan cấu trúc và tác dụng, về các yếu tố ánh hướng đến hoat

tính sinh học của một số chất, về dược lý, được động học của thuốc Tiếp theo đó dị vào các nhóm thuốc khác nhau tác dụng tới các loại bệnh khác nhau hiện hữu trone cuộc sống hàng ngày của loài người đang được sử dụng để phòng và trị bệnh với nhiều chục chương mục khác nhau (các thuốc tác dụng tới thần kinh trung ương, tới

thần kinh thực vật, tới các cơ quan khác nhau của cơ thể, tới chuyển hoá và mẻ vẻ

thuốc hoá học trị liệu v.v ), Do đặc trưng là giáo trình viết cho sinh viên chuyen

ngành công nghệ Hoá dược nên trong mỗi phân, mỗi nhóm thuốc theo tấc dụng trị

bẻnh nội dung bao gồm: định nghĩa, sơ lược về lịch sử của thuốc nhóm thuốc, các

thuốc sử dung phổ biến, các đặc điểm sinh dược học của thuốc cơ chẻ tic dung

nhân loại theo cấu trúc hoá học, mối liên quan cấu trúc và tác dụng, phương pháp

tong hợp, sử dụng trong điều trị bệnh

Vị nội dung là rất nhiều nẻn sách được xuất bản làm ba tập ứng Với ba bọc

phần: Hoá dược và Kỹ thuật tổng hợp 1 2 và 3 Đây là cuốn tập 2

Nội dung tập 2 gồm 15 chương từ chương 3 đến chương 12 Chương 3: Thuốc tác dụng đen hệ thần kinh thực vật: Chương 4: Thuốc tác dụng tới tm mạch: Chương

%: Thuộc tác dụng tới huyết áp; Chương 6: Thuốc tác dụng tốt máu; Chương 7: Thuôe tác dụng tới hệ hô hấp; Chương 8: Thuốc lợi tiểu; Chương 9: Thuốc điều chỉnh rồi loạn tiêu hóa; Chương 10: Thuốc trị sết rét; Chương L1: Thuốc trị amip: Chương 12: Thuốc trị giun sán; Chương 13: Thuốc tẩy trùng; Chương 14: Histamin va khang histamin: Chương !Š: Thuốc hạ nhiệt giảm đau: Chương 16: Thuốc kháng viêm phi s†eroit và Chương 17: Thuöc điều trị ung thư

Sách được biên soạn với mục đích làm pido trình học tập cho sinh viên cac nam cuối thuộc chuyên ngành Cỏng nghệ Hoá dược - Hoá chất bảo vệ thực vật, Khoa Công nghệ Hoá học, Trường Đại học Bách khoa Hà Nội, đồng thời có thể làm tài liệu tham khảo cho các bán đọc làm công tác nghiên cứu, sản xuất trong lĩnh vực Hoá dược

Vì sách mới biên soạn lần đầu nên chắc chắn còn nhiều thiếu sót Tác giả xin chân thành cảm ơn mọi sự góp ý của bạn đọc cả về nội dung lẫn hình thức để lần tái

bản sau được hoàn thiện hơn

Tác gia

THUỐC TÁC DỤNG TỚI HỆ THAN KINH THUC VAT

3.1, CAU TAO VA HOAT DONG CUA HE THAN KINH THUC VAT [1.2]

Phần của he thần kinh phục vụ cho sự bảo tồn, sinh sản và sinh trưởng của cơ

the được gọi là hệ (án kudt thực vật Hệ thần kinh thực vật trực tiếp điều khiến sự hoạt động của các cơ quan tìm mạch máu, tiêu hóa, hô hấp, bài tiết và sinh sản Hoạt động của các bộ phận nèẻu trên có liên quan đến các hoạt động ngoài ý muốn

nó có vai trò điều hòa để cho cơ thể giữ được sự ổn dịnh trong khi môi trường sống

luôn luôn thay đôi Do tính độc lập ít nhiều không phụ thuộc một cách tuyết đối vào

hệ thản kinh trung ưưng của nó nén hè thần kinh thực vật còn được gọi là he man kinh tu dong

Hệ thần kính thực vật cố cả phần trung ương và phần ngoại biến

Hệ thần kinh thực vật hình thành từ những trung tàm trong nao va tủy sống, đi tới các tạng (gan, thận, lách, v.v ) mạch máu và cơ trơn Trước lúc tới các cơ quan thu nhận, các sợi này đều đừng ở tại hạch sinap, vì vậy có sợi trước hach (hay tiên hạch) và sợi sau hạch (hay hậu hạch) Khác với các bộ phản do hệ thần kinh trung ương điều khiển, các cơ quan đo hệ thần kinh thực vật chỉ phối văn có thể hoạt đông

khi cắt đứt những sợi thần kinh dẫn đến chúng

Hệ thống thần kinh thực vật được chia thành hai hệ: hệ giao cẩm (sympathetic)

và hệ phó giao cảm (para-sympathetic), hai hệ này khác nhau cả về giải phẫu và chức phận sinh lý

Bộ phận hệ thần kinh thực vật mà các sợi nằm trước hạch xuất phát từ mặt cắt

vùng xám vào sau tủy sống tạo thành hệ thần kinh giao cảm còn các sợi trước hạch

của hệ thần kinh xuất phát từ các nhân thực vật thuộc não giữa, hành não và tủy sông

thì tạo thành hệ thần kính phố giao cảm Hoạt động của hai hệ này dưới tác dụng của thuốc, của hóa chất là hoàn toàn khác nhau

Về mật giải phâu hai hệ này có những điểm khác nhau:

- Về điểm xuất phát:

Hệ giao cảm xuất phát từ những tế bào thần kinh ở sừng bên của tủy sống từ

đốt sống cổ thứ 7 đến đốt sống thắt lưng thứ 3 (C;-L;:).

Hệ phó giao cảm xuất phát từ não, hành não và tuý cùng Ở não giữa và hành não, các sợi phó giao cảm đi cùng với các dây thần kinh trung ương: day IIE di vao mat, day VỊI vào các tuyến nước bọt, dây X vào các tạng tronp ngực và ö bụng, O tủy cùng xuất phát từ các đốt sống cùng thứ 2 đến thứ 4 (S; - S„) để chỉ phôi các cơ quan trong hé chau

- Vẻ hụch:

Hệ giao càm có bà nhóm hạch:

+ Nhóm chuỗi hạch cạnh cột sóng nằm ở hai bẻn cột sông

+ Nhóm hạch trước cệt sống gồm hạch lạng, hạch mạc treo và hạch hạ vị đều tầm ở trong ổ bụng

+ Nhóm hạch tàn cùng gôm những hạch nằm canh trực tràng và bàng quang

Hè phó giao cảm:

Các hạch nằm ngay cạnh hoặc ngay trong thành cơ quan,

- Về sot than kinh:

Hè giao cảm: Một sợi tiên hạch thường tiếp nối với khoảng 20 sợi hậu hạch,

cho nên khi kích thích giao cảm thì ảnh hưởng thường lan rộng

Hệ phó giao cảm: Một sợi tiền hạch thường chỉ tiếp nối với một sợi hậu hạch cho nên xung tác thần kinh thường không lan xa hơn so với xung lác giao cam Tuy nhiẻn đối với dây X thì ở đấm rối Auerbach và đám rối Meissner (được gọi là hạch)

thì một sợi tiền hạch được tiếp nối với Khoảng 8000 sợi hận hạch

Vì hạch nằm ngay cạnh các cơ quan, cho nên các sợi hậu hạch phó giáo cam rất npăn

- Về mặt chức phán sinh lý: hai hệ giao cảm và phó giao cảm trên các cơ quan nói chung là đối kháng nhau

Khi kích thích các dây thần kinh (cả trung ương và thực vật) thì ở đầu mít của

các dây đó sẽ tiết ra những chất hóa học làm trung gian cho sự dân truyền giữa các day tiền hạch với hậu hạch, hoặc giữa dây thần kinh với cơ quan thu nhận, các chất hóa học trung gian cho sự dẫn truyền đó gọi là chất trung gian hóa học

Hệ thống thản kinh của người có hàng chục ty tế bào than kinh (nơron) Sự thông tín giữa các nơront đó cũng dựa vào các chất trung gian hóa học Các thuốc làm ảnh hưởng đến chức phận thần kinh thường là thông qua các chất trung gian hóa học

đó, Chất trung gian hóa học ở hạch giao cảm, phó giao cảm và hậu hạch phó giao cam la acetylcholine, con d hau hach giao cảm là adrenaline va noradi enaline (cũng chính từ đây mà người ta gọi hệ thần kính thực vật phản Ung voi acetylcholine la hé cholinergic còn hệ phản ứng với adenaline và noradrenaline lY hê adrenergic) Các chất trung gian hóa học tác động đến màng sau sinap làm thay đổi tính thấm của

màng với ion K”), Na”' hoặc CI “` do đó gây nên hiện tượng biến cực (khử cực hoặc

ưu cực hóa) lon Ca”! đóng vai trò quan trọng trong sự giải phóng chất trung gian

hóa học Hình 3.1 cho thấy mối liên hệ vị trí giữa sinap và tác dụng của chất trung

\ 4

4 4

hạch (he N) Sạn

Các chất trung gian hóa học được tổng hợp ngay tại tế bào thần kinh, sau đó

được lưu trữ dưới dạng phức hợp trong các hại đạc biệt nằm ở ngọn dây thản kinh để tranh bị phá hủy Dưới tác dụng của những luông xung tác thản kinh, từ các hạt lưu trữ đó, các chất trung gian hóa học được giải phóng ra dưới đạng tự do có hoạt tính

để tác động tới các receptor Sau đó chúng lạt được thu hồi lại (hấp thu lại) vào chính những ngọn dây thần kinh vừa giải phóng ra nó hoặc bị phá hủy rất nhanh bởi các enzim đặc biệt Acefyfcholine thì bị các enzim acetylcholinase thay phán còn adrenaline va noradrenaline thi bi oxi héa va khu amin boi enzim catechol-oxy- methyl-transferase (COMT) va niota-amine oxydase (MAO),

Mội số điều đặc biệt đáng ghỉ nhớ trong hệ thống thần kính thực vật là:

- Dây giao cảm đi đến tủy thượng thận không qua một hạch nào cả Ở tủy thượng thận, dây này tiết ta acefylcholine để kích thích tuyết tiết ra adrenaline Vì

vậy thượng thận được coi như một hạch giao cảm khổng lồ

- Các ngọn đây hậu hạch giao cảm chỉ phối tuyến mồ hôi đáng lẽ phải tiết noradrenaline nhung lat tiét ra acetylcholine

- Các dây thần kinh vận động đi đến các cơ xương (thuộc hệ thân kinh trung ương) cũng giải phóng ra øcetylcholine

- Trong não, các xung tác giữa các nơron cũng nhờ øcctyÍcholine Ngoài ra cồn

có những chất trung gian hóa học khác như serofonine, catecholamine, axit gama- amino-butyric (GABA)

Hệ thản kinh thực vật trong não:

O trong não mối liên hệ giữa thần ktnh thực vật và thần kinh trung ương là rất chảt chẽ, không thể tách rời hoạt động của hệ thần kinh trung vương với hệ thần kình thực vật giữa hai hệ luôn luôn có mối liên quan chặt chẽ với nhau để đảm bao tính thong nhất của cơ thể Những mối liên quan đó tìm thấy ở vùng dưới đỏi, thể liềm (corpus limbicus) hôi hải mã (hyppocampus), là những nơi có các trung tâm điều hòa thản nhiệt, chuyển hóa nước, đường, mỡ điều hòa huyết ấp, nội tiệt, hành vì Trong hệ thần kinh trung wong cing thay có các chất trung gian hóa học và các receptor nhu của hệ thần kinh thực vặt ngoại biên,

3.2 PHÂN LOẠI CÁC THUỐC HỆ THÂN KINH THỰC VẬT

Các thuốc có tác dụng trên hệ thần kinh thực vạt thường được phân loại theo phương diện giải phẫu và sinh lý hoặc theo phương diện dược ly

Theo phương điện giải phẫu và sinh lý được chia thành bốn nhóm:

- Thuốc cường piao cảm fsympathicomimetic) gồm những thuốc có tác dụng giống như tác dụng kích thích hệ giao cảm

- Thuốc cường phó giao cảm (para sympathicomimetic) gồm các thuốc có tác đụng giếng như tac đụng kích thích phó giao cam

- Thuäc huy (phong tỏa) giao càm (sympathicolytic) g6m các thuốc có tác dung kim ham tac dung cua giao cam

- Thuốc hủy phó giao cảm (parasympathicolytic) gồm các thuốc có tac dung kìm hãm tác dụng của phó giao cảm

Còn theo phương diện dược lý thì chia các thuốc hệ thần kinh thực vật thành

hai nhóm:

Các thuốc tác dụng tới hệ cholinergic (hệ phản ứng với acetylcholine): g6m cac hach giao cảm, hạch phó giao cảm; hậu hạch phó giao cảm: bản vận động cơ vân; một số vùng trên thần kinh trung ương

Các thuốc tác dụng tới hệ adrenergic (hệ phản ứng với adrenaline) chi gom cd hậu hạch giao cam

Các thuốc có tác dụng trên hệ thần kinh thực vật cũng mang tính chất đặc hiệu

vé thu thé, tac dung chọn lọc trên các récepfor riêng đối với chúng

Các receptor của hệ cholinergic con được chia làm hai loại:

- Loại tiếp nhận các dây hậu hạch (ví dụ: tim, các cơ trơn và tuyến ngoại tiết)

và còn bị kích thich boi muscarine, bi hgimg ham boi atropine nén duge goi [a hé cam thy vot muscarine (hay hé M) ngay trong hé M nay con phan chia ra M,, M, M, nữa,

- Loại tiếp nhận các dây tiền hạch và còn bị kích thích bởi nicotine nên còn gọi

ta hé cam thu vot nicotine (hay hệ N) Hệ này khá phức tạp bao gồm các hạch giao cảm và phó giao cảm tủy thương thận xoang động mạch cảnh (bị ngừng hãm bởi hevametoni) và bản vận động của cơ văn thuộc hệ thần kinh trung ương (bị ngừng hãm bởi ¿}-0tbocHrarine)

Các receptor của hệ adrenergic cũng được chia làm hai loại: alpha (2) va beta () Thậm chí ngay trong ở lại cố cả @, va #, còn trong loại Ø lại có Ø,, Ø Ø,

Mối liên hệ của hệ thống thần kinh ngoai biên có thể quan sát thấy trong sơ đồ sau:

Dẫn truyền sinap ở thần kinh ngoại biên

Hệ muscarinic (hệM) — HỆ nicotinic (hệ N) au nei g

'

Hạch thực vật Cavan Receptor œ Receptor {3

Thuốc tác dụng tới thản kinh thực vật có cả loại thuốc kích thích (cường) và loại thuốc ức chế (phong tỏa hay hủy)

Các thuốc kích thích có thể có tác dụng theo những cơ chế:

- _ Tăng cường tổng hợp chất trung gian hóa học

- Phong tỏa enzim phân hủy chất trung gian hóa học

- Ngăn cản thu hồi các chất trung gian hóa học về ngọn dây thần kinh

- Kích thích trực tiếp tới các receptor

Các thuốc ức chế có thê tác dụng theo các cơ chế sau:

- _ Ngăn cản tổng hợp chât trung gian hóa học

- — Ngăn cản giải phóng chất trung gian hóa học

- Phong toa tai receptor

3.3 CÁC THUỐC TAC DUNG TRÊN HỆ THÂN KINH THỰC VẬT

Tùy thuộc thuốc tác đụng tới hệ cholinergic hoặc adrenergic mà chia thành hai nhóm chính sau:

3.3.1 CAC THUOC TAC DUNG TREN HE CHOLINERGIC

Các thuốc thuộc nhóm này còn được phân ra theo đặc tính tiếp nhận chúng của receptor Loại receptor đó bị kích thích boi muscarine (hé musearinic hệ M) hay bởi nicorine (hệ ñteotnic trên hệ N),

3.3.1.1 Cac thuốc tác dụng trên hệ muscarinic (hệ M)

Thuốc tác dụng trên hè M lại có loại kích thích hoặc kìm hãm mà ta có thuốc cường hệ M hay ngừng hãm M

3.3.1.1.1 Các thuốc cường hệ muscarinic (cường hệ phó giao cảm)

Các thuốc này có tác dụng kích thích các tè bào thản kinh hệ M giống như chất

trung gian hóa hoc aceryicholine hoadc có tác dụng làm tăng hoạt hóa acervicholine ở trong tế bào ngăn căn việc thủy phân của øeervicholine bằng việc làm tẻ liệt các enzim cholinesterdaxe, kết quả trực tiếp làm cho nông độ acetylcholin tăng lên và duy trì kéo đài

Các thuốc cường hệ muscarinic thường sử dụng bao gồm các nhóm hợp chất sau:

- Acetylcholine (3-1) va caéc dan xuat: betanechol (3-2), cachachol (3-3), metacholine (3-4), oxaproponium (3-S), muscarine (3-6), pilucarpine (3-7) furtretomun-proplonat (3-8)

do lúc đó nó đóng vat trò một chất trung gian hóa học, tác dụng lên các teceptor cholinergic ở màng sau sinap, rồi bị thủy phân mất hoạt tính rất nhanh dưới tác dụng cua enzim cholinesterase dé thanh cholin va axit axetic

Quá trình tổng hợp /cetryicholine có thể bị ức chế bởi hemi-choline còn độc tô của ví khuẩn batulinus ức chế việc giải phóng acety]cholin ra dạng tự do

Tác dụng dược lý của acelylcholine:

Acetylcholine Ya chất trung gian hóa học có ở nhiều nơi trong cơ thể cha nên tác dụng rất phức tạp

- Với liêu thấp (10 mg/kg tiêm tinh mach cho chd), chu yếu là tác dụng trên hậu hạch phó giao cảm (hệ muscarinic):

+ Làm chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp

+ Tang như động ruội

+ Co that phế quản, gây cơn hen

+ Co that đồng tử

+ Tăng tiết địch nước bọt và mồ hồi

Atropine làm mất hoàn toàn những tác dụng này

- Voi liéu cao acetylcholine kích thích các hạch thực vật tủy thượng than (hệ N), làm tăng nhịp tim, co mạch tăng huyết áp và kích thích hô hấp

Áp dune lam sang:

Vi acetylcholine bi pha hủy rất nhanh trong cơ thể nên ít được đùng trong lâm

sàng Chi ding dé làm giãn mach trong bệnh tím tái đầu chi (bénh Raynaud) hoặc

các biểu hiện hoại tử

Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 0,05 - 0,1 g, mỗi ngày 2-3 lần

Ông 1 m] chứa Ó,I g acetylcholin clorua

Acetylcholine được tổng hợp bằng việc axetyl hóa đimetylamino-etanol bằng

axety] clorua hoặc anhidrtt axettc sau đó cho este thu được tạo muối với metyl clorua

dé duoc acetylcholine cloride

CH;CO—Cl + HOCH;CH,N(CH;)) ———» CH;COOCH;CH,N(CH;); ———»

Betanechol tác dụng chọn lọc trên öng tiêu hóa và tiết niệu đùng để điều trị

chướng bụng, đầy hơi và bí đái sau khi mổ (uống 5-30 mg, 3-4 lần một ngày) Còn

cacbachol ding để chữa bệnh tăng nhãn ấp, nhỏ dung dich 0,5- 14%

Cacbachol còn được dùng làm chậm nhịp tim trong các cơn nhịp nhanh kịch phát, rối loạn tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bệnh Raynaud) tao bón, trướng bụng, bí đái sau mổ Uống 0,5-2.0 mg/ngày Tiêm đưới da 0,5-1,0 mg/ngay Tổng hợp:

(CH2N —CH;-CH-OH + CO(Cl¿ ———> (CH:)›;N—CHạ-CH-OCOCI ——>

e Muscarine (3-6):

Là chất có nhiều trong một số nấm độc hại Ámanifa muscaria, A pantherina, Tác dụng điển hình trên hệ thống hậu hạch phó giao cảm, vì vậy được gọi là hệ muscarinic Muscarine manh hon acetylcholine 5 - 6 lần và không bi enzim Cholinesterase pha huy

Muscarine khong dùng để chữa bệnh nhưng có thể bị ngộ độc muscarine do ăn 12

phải nấm độc Triệu chứng ngộ độc là đồng tử co, sùi bọt mép, mổ hỏi lénh láng, khó thở đo khí đạo co thất nón oe, 1+ chảy, đái dầm, tìm đập chám, huyết áp hạ

Điều trị ngộ độc: Dùng arropine liều cao, có thể tiẻm tĩnh mạch từng liễu | me

atropin sunfat

® Oxapropaninum rodit (3-Š) là chất có tác dung trên hệ muscarinic, hiệu lực manh hon acetylcholine

® Pilocarpine (3-7) (Pilocarpinium)

La ancaloit cua la cay Pilocarpus jaborandi, P microphylus Rutuceae, moc

nhiéu 6 Nam My Thude déc bang A

Pilocaurpine Kích thích mạnh hậu hạch phó giao cảm tác dung lầu hơn aceIylcholinc: lầm tiết nhiều nước bọt, mồ hôi và tăng nhu động ruột Khác với muvearlne là có cả tác dụng kích thích hạch, làm giải phóng ơiendaline từ tuy thượng thận nên trên động vật đã được tiêm trudc bang atropine, pilocarpine sé làm tăng huyết áp Do trong phân từ có amin bậc ba nẽn thấm được vào thần kinh trung

ương, Hẻu nhẹ kích thích, liều cao ức chế Liều trung bình 0,01 - 002g

Thuong chi ding nhd mat, dung dich dau pilocarpme baza 0,5 - 1% hoac dung dich nước pilocarpine nitrat hoặc clohidrit 1-2% để chữa tăng nhãn áp hoặc đối lập với tác dụng pìãn đồng tử cua atropine

® Furirelomium propionar (3-8) là hợp chất “đẳng cầu điện tử sinh học ngược”

của œcerylcholine có tác dụng tương tự theo kiêu acetylcholine

3.3.1.1.2 Các thuốc ngừng hám hệ muscarinie (hệ M) hay còn gọi là các

chát hủy phó giao cảm (parasympatholiticum)

Tác dụng hủy phó giao cảm có được là do ngăn cản tác dung cua acetylcholin gia) phống ra một cách sinh lý ở trong các đầu dây thực vat thu cam Cac chất có tác

dụng kiều này gồm có:

- Các hợp chât anealoit nhân tropan: bao gồm atropine (3-9), scopelamine (3-10)

- Các hợp chất tony hap cé b6 khung tropan g6m homuatropine (3-11)

- Các chất tông hợp không chứa bộ khung tropan đó là propunthcline bronudec (3-/2), memantheline bromide (3-/3)

( Vagantin, Methanide, Metaxan )

e Atropine (3-9) là ancaloit của lá cây Arropa belladona, cà độc duge (Datura stramonium), thién aién tu (Hyoscyamus niger)

Atropine là những chất đối kháng tranh chấp với acerylcholine ở receptor của

hệ muscarinc Có sự đốt kháng tranh chấp này có lẽ được giải thích thông qua sự giống nhau về cấu trúc của chúng, khoảng cách từ liên kết este và nitơ trong các hợp

chất này gần bằng nhau (gần bằng 0.7 nm), như vậy có khả năng là chúng đều gan

kết vào thụ thể cholinergic

Các tropein găn kết vào thụ thể làm ngăn cản sự gắn kết của aceryicholine nhu vậv làm cho tác dụng cholin không được sinh ra Ái lực của atropine LỚI-receptor mạnh hơn của acerylcholine do đỗ dùng airopine để tạo ra tác dụng đối kháng với

tac dung cua acetylcholine Chi vdi liéu cao va tiém vao déng mach thi mới thấy tác

dụng này trên hạch và ở bản vận động cơ van

Vì váy tác dụng thường thấy là:

Trên mắt: làm giãn đồng tử và mất khả năng điều tiết do đó chỉ nhìn được xa

Do làm cơ mi giãn ra nên các ống thông dịch nhãn cầu bị ép lại, làm tăng nhãn áp

Vì vậy không được dùng atropin cho những người bị tầng nhãn áp

- Làm ngừng tiết nước bọt lỏng, giảm tiết mồ hồi, địch vị, địch ruột

- Làm giảm nhu động ruột khi ruột bị tăng nhu động và co thất

- Làm giãn cơ trơn như vậy gây hạ huyết áp

- Ứ chế tác dụng của aeeryleholine trong hệ thần kinh trung ương

Ap dung lam sang:

- Lam thuốc nhỏ mắt dung dịch atropin sunfat 0,5-I% dùng trong soi đấy mat

hoặc điều trị viêm mống mắt, viêm giác mạc

- Do tác dung làm giãn cơ trơn nên được ding dé cat con hen, cơn đau tui mat, con dau than, dau da day

- Tiêm trước khi gây mê để tránh tiết nhiều đờm dãi, tránh ngừng tim

- Điều trị ngộ độc do nấm độc loại muscarin và ngộ độc các thuốc phong tỏa enzim cholinesterase

Chống chỉ định: bệnh tăng nhãn áp, bí đái do phì đại tuyến tiền liệt

Điều chế atropine: chiết xuất từ rễ cầy Atropa belladona

® Scopalamine (3-70)

La ancaloit cua cay Scopolia carniolica Déc bang A

Tác dụng gần giéng atropine Thdi gian tac dung ngắn hơn Trên thần kinh trung uong atropine kích thich, con scopolamine thi wc chế cho nên được dùng chữa

bénh Parkinson, các cơn co giật của bệnh liệt rung, phối hợp với thuốc kháng histamin

dé chống nôn khi say tàu xe, say sóng Ưông hoặc tiêm đưới đa 0,25-0,5 mg Liều tỏi

da mdi lan 0,5 mg, 1,5 mg/ngav ˆ

Viên Aeron chứa 0,1 mg scopalamm camphonat và 0.4 me hyoscyamine camphonat ding dé ching say séng, say 1au xe

Uống 1 viên trước lúc khởi hành 30 phút

San xuat scopolamine:

Rẻ hoặc hat duoc liéu (Datura innoxta, Scopolia carniola ) được xay nhỏ, để tách loại đầu sáp ngàm bột dược liệu với petro ete (ete dâu hỏa) sau đó ngâm ướt bòt này voi 60-70% trong luong dung dich natri cacbonat 10%, say khô trong hai gid Ké

đó chiết với ete nóng trong hệ thống thiết bị kín (theo phương pháp cúa chemnitius với một mẻ sản xuất từ 500 kg được liệu) Chiết đi chiết lại như thé 4-5 lần Lọc thu dịch chiết, cất thu hồi ete cận được hòa tan trong dung dịch axit axectic 5%, lọc loại

chất khòng tan sau đó chiết 3 lắn với ete Pha nước chứa muối axeltat của ancaloit

được kiểm hóa với dung dich natri cacbonat bão hòa sau đó chiết 3 lần với ete Dịch

ete dem cat thu hdi ete Can thu được có màu vàng là bazơ scopolamin Hòa tan căn

trong etanol và tạo muối brom hidrit (kết tỉnh bằng việc hòa loãng với axeton) [3]

® Homairopine (3-1)

Độc bảng A Là chất tổng hợp đi từ tropanol và axit manđelic trong sự có mặt của khí HCI (este hóa) Kết quả thu được homatropin hidroclorua Thường sử dụng đưới dang mudi hidrobromua

Homatropine cé tác dụng giãn đồng tử thời gian ngan hon atropine Ding sor

đáy mắt, dung dich 0,5-1%

e Propantheline bronide (3-(2) tà hợp chất tổng hợp không chứa bộ khung tropan Có nhiều hợp chất bậc bốn có thể ức chế hoạt động của acetvicholin ở tronp

hệ thống cơ thể đã được hoạt hóa bằng chất dẫn truyền thần kinh Propantheline

bromide là một chât như thé

Propantheline bromide (3-12) duoc tổng hợp bằng cách cho axit o-phenoxi- benzoic (3-/4) thuc hiện phản tng Friedel-Crafts dé được hợp chất xanton 3-/5, tiếp

đó khử hóa nhóm cacbonyl bằng natri trong ancol để được đibenzopiran 3-14 Hợp chất 3-76 được xử lý với butyl litt sau đé với CO; thu được axit 3-17 Cho mudi natri của 3-77 phản ứng với N, N-diisopropylaminoetyl clorua để được esfe 3-/8, cuối cùng cho 3-/8 tao mudi vdi metyl bromua nhan duge propantheline bromide (3-12)

[4]

16

cảm khác là methantheline bromide (3-13)

3.3.1.2 Các thuốc tác dụng trên hệ nicotinic (hệ N)

Các thuốc tác dụng trên hệ N cũng có loại thuốc cường hoặc kìm hãm hệ N 3.3.1.2.1 Các thuốc kích thích hệ nicohlinic (cường hệ N)

Các thuốc loại này ít được dùng trong điều trị nhưng lại quan trọng về mặt

dược }ý vì được dùng để nghiên cứu các thuốc tác dụng trên hạch Thuốc kích thích hạch được chia làm 2 nhóm, nhóm thứ nhất là kích thích trên các receptor nicotinic (hệ N) của hạch bị hexameroni ức chế Còn nhóm thứ 2 là các thuốc kích thích các receptor muscarinic (hé M) của hạch, không bi hexametoni tc ché ma bi atropine ttc chế (các thuốc này đã dé cập trong muc 3.3.1.1.1)

Các thuốc kich thich hé N g6m cé nicotine (3-19), lobeline (3-20), tetramethyl- amontum bromide (3-21, TMA), 1,1-dimethyl-4-phenyl-piperazinium iodide (3-22 DMPP)

HạC ® CH,

LON 3-21

lá hấp thu 1-3 mg nicouin) Trên hạch thực vật liều nhẹ gây kích thích, liều cao làm

tê liệt hạch do gây biển cực và sau đó là tranh chấp với aceryicholine

Tac dung:

- Trên tim mach gay tac dung 3 pha: ha huyét áp ram thời, tăng huyết áp mạnh

rồi cuối cùng là hạ huyết áp kéo dài

- Trên hö hãp: kích thích làm tăng biên độ và tần số

- Giãn đồng tứ, tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột

Nguyên nhân của những tác dụng đó là do:

- Lúc đầu ø/eorine kích thích hạch phó giao cảm và trung tâm ức chế tim ở

hành não nên làm tim đập chậm, hạ huyết áp nhung ngay sau d6 nicotine kich thích hach giao cam, trung tâm vận mạch và các cơ trơn làm cho tim đập mạnh, tầng huyết

áp giãn đồng tử và tăng nhu động ruột Đồng thời kích thích tủy thương thân (nơi được coi là hạch giao cảm không lổ) làm tiết adrenaline, qua các receplor nhận cảm hóa học ở xoang cảnh, kích thích phản xạ lên trung tâm hô hấp cuối cùng là giai đoạn liệt sau khi bị kích thích quá mức làm hạ huyết áp kéo dat

Nicotin không dùng trong điều trị, chỉ dùng trong các phòng thí nghiệm hoặc

Sdn xudt nicotine: nicotin được chiết xuất từ lá thuốc lá, lá thuốc lào (thường

thì lấy phản phế thải của thuốc lá trong các nhà máy sản xuất thuốc lá) Nicotin

trong thuôc lá dưới đạng muối nên trước lúc chiết được giải phóng ra đạng bazơ bang 18

việc xử lý với nước vôi Tiếp đó bằng cất kéo hơi nước hoặc bằng việc chiết với dung

môi hữu cơ để chiết xuất lấy nicotin

e Lobeline (3-20):

La ancalcit cua cay Lobelia influta

Lobeline tae dung kém nicotine rat nhiéu Dac biét kict thích xoang cảnh va cung phản xạ làm tăng hỏ hấp, mặt khác còn làm giãn phế quản, dễ thơ nhất là trong

trường hợp phế quan đã bị co thắt (do lam giai phéng adrenaline tt tuy thượng thận), Chi dùng khi trung tâm hó hấp còn kích thích phản xạ được (như khi ngộ độc oxIt cacbon hoặc mo núine) Nếu phản xạ đã mất (như ngộ độc thuốc mê) thì không tác dung, kht dd phat dung corazol, niketamide

Tiêm dưới đa mỏi lần L0 mg, tiêm tĩnh mạch mỗi lần 3 mg Méi ngay tiém 2-4 lần Ông I ml chứa 0.01 g lobeline hidroclorua

Lobeline được sản xuất bằng cách chiết xuất từ lá cây Lobelia inflata

e Tetrametyl-amoni bromide (2-21) va 1,1-dimetyl-4-pheny!-piperazini iodide (2-22, DMPP)

Hai hợp chất bày có tac dung gidng nicotine (hap chat DMPP 2-22 có hoạt lực mạnh hơn ?/corine 3 lần), kích thích cả hạch giao cảm và phó giao cảm nên tác dụng phức tạp, không được sử dụng trong điều trị Hay được dùng trong thực nghiệm, DMPP còn kích thích thượng thận tiết nhiều adrenaline

3.3.1,2.2 Cac thuéc ngitng ham hé nicotinic (hé N)

Các thuốc ngừng ham hé nicotinic duge chta lam 3 loại đó là: loại làn ngừng hãm hạch thực vật, ảnh hưởng tới hoạt động của cơ trơn, loại làm npừng him tren bản van động của cơ vân và loại làm giãn cơ vân do cơ chế trung ương

a Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicoUinie của hạch

Các thuốc loại này còn gọi là thuốc phong tỏa hạch hay thuốc liệt hạch, vì làm ngân cản luồng xung tác thần kinh từ sợi tiền hạch tới sợi hậu hạch Cơ chế chung là tranh chấp với acetylcholine tai receptor 6 mang sau sinap của hạch

Tuy trong các cơ quan của cơ thể thường nhận sự chỉ phối của cả hai hệ giao cảm và phó giao cảm song bao giờ cũng có một hệ chiếm ưu thế Vì vậy tác dụng của

các thuốc liệt hạch trên từng cơ quan phụ thuộc vào tính ưu thế ấy của từng hệ Bưng

3.7 sau đây cho thay ưu thế đó

Trong lam sàng, các thuốc liệt hạch thường được dùng để làm hạ huyết áp

trong các cơn tăng huyết áp, hạ huyết áp điều khiến trong mổ xẻ và đôi khi để điều trị phù phỏi cấp.

Bang 3.1 Hé than kinh chiếm iu thế trong mỘI số cơ quan của cơ thể

Giãn mạch, hạ huyết áp

Giãn: ứ hệ tuần hoàn, giảm cung lượng tim

Tim đập nhanh Giãn đồng tử Giảm trương lực và nhu động, táo bón

Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của hạch gồm có: các muối bậc bốn là

tetraetylamoni bromide (3-23), hexametoni (3-24), azamethonium bromide (3-25), pentolonium tartarate (3-26) và một số amin bậc hai, bậc ba như mecanylamine (3-27), pempidine (3-28)

pentolonium tariarate

( Ansdysen, Pentilium )

20

Tiêm bắp liều 0,25-0,5p, ngày 1-2 lần

Tổng hợp: đi từ trietylamine va etylbromua

© Hexametonium bromide (3-24):

Có tác dụng mạnh hơn TEA 10-20 lần thường hay được sử dụng trong lâm

sàng

Vì đo trong phân tử có hai nhóm muối amin bậc bốn nên thuốc khó hấp thu qua

đường tiêu hóa và không đi vào được thần kinh trung ương

Liêu dùng: uống mỗi lần 0,1 g, mỗi ngày 3-6 lần Tiêm dưới da hoặc bắp thịt [0-15 mg/lần, mỗi ngày 2 Ian

Tổng hợp: metyl hóa hexametylen diamin với metyl bromua

® - Azamethonium bromide (3-25)

Tác dụng giống hexametonium bromua Tiêm chậm tĩnh mạch 10-30 mg Tiêm

báp 20-30 mg Có hiện tượng quen thuốc nhanh nên hiện ít sử dụng

e Mecamylamine (3-27):

Là hợp chất có chứa N bậc hai nên dé hấp thu qua đường tiêu hóa, có thể uống được Thuốc có tác dụng kéo dài 4-12 h, dùng lâu tác dụng sẽ giảm đần

Liều dùng: uống môi lần 2,5 mg, ngày hai lần Tăng dần liều cho tới khi đạt

hiệu quả điều tri, có thể uống tới 30 mg/ngày Viên 2,5 mg va LO mg

Liều cao thuốc có thể kích thích thần kinh trung ương và phong tỏa bản vận

động cơ vân

Điều chế: Mecamylamine được điều chế đi từ campho bằng phan ung Ritter

sau đó khứ hợp chất N-formyl mới tạo thành băng litt nhóm hidru:

® Pampidine cũng có tac dung nhu mecaylamine

b Cac thudc lam ngime ham hé nicotinic của cơ vân

Thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của cơ vàn gồm có cura (curac) và thế phẩm của nó, mà hoạt tính sinh học của cura là d-tubocurarine chloride Cac cura là thuốc độc bang B

Các cura này tác dụng ưu tiên trên hệ nicoftnic của các cơ xương (cơ vân) làm ngăn cán luống xúc tác thản kinh tới cơ ở bản vận động nên làm giãn cơ Dươi tác dụng của các thuốc cura các cơ không bị liệt cùng một lúc mà lần lượt bị liệt theo

thứ tự sau: các cơ mi (pay sụp mi), cơ mặt, cơ cổ, cơ chỉ trên, cơ chí dưới cơ bụng,

các cơ liên sườn và cuối còng là cơ hoành, làm bệnh nhân ngừng hó hấp và chết

Vì tác đụng ngắn nên nếu được hô hấp nhân tạo kịp thời thì chức phân các cơ

sẽ được hồi phục theo thứ tự ngược lại

Ngoài ra, các cura cũng có tác dụng ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành

nào và làm giãn mạch gay hạ huyết áp boặc co thất khí quản do giải phóng histamin Hầu hết các thuốc đèn có chứa nhóm chức muối amin bậc bốn nên ràt khó thăm vào thần kinh trung ương, không hấp thu qua thành ruột

Các cura theo cơ chế tác dụng có thể chia làm hai loại:

- Loại tranh chấp với acetylcholine 6 ban van dong, lam cho ban van dong không khử cực được gọi là loại khử cực (antidepolarisant) hoặc loại giống cura

(curarimimetic) Giải độc các thuốc này bằng các thuôc phong tỏa cholinesteruse (physostignin, prostignin)

Các thuốc loại này gồm có d-tubocurarine (3-29) va gallamine triethiodide (3-30)

®

@ OCH;CH¿ạN(C2Ha¿); 3 °

® OCH;CH¿N(CaH.);

3-30 gallamine thiethiodide

d- tubocurarine chloride ;

( Tubadil, Tubarine, Intocostrin ) ( Tricuran, Relaxan, Flaxedil, Remiolan ) 22

- d-Tubocurarine (3-29) la ancaloit lấy từ các cây loại Chondodendron tementosum Strychnos ma thé dan Nam Mỹ đã dùng để tẩm tên độc Tác dụng kéo dài vài gìờ

- Gallamane (3-30) là thuốc tổng hợp, có thêm tác dụng gidéng atropine nén tim dap cham, khong Jam gtai phéng histamine va kém độc hơn d-tubocularine 10-20

lần Tác dung phát triển chậm trên các nhóm cơ khác nhau, thời gian làm giãn co

bụng đến liệt cơ hoành khá đài nên giới hạn an toàn rông hơn

Chế phẩm: Remiolan ống 5 ml chtta 0,1 g gallamin trictyl todua

- Loat tac déng nhu acetvicholine

Các thưốc loại này làm bản vận động khử cực quá mạnh, có tác động giống acetywlehaline nêu được gọi là loại giống acetylcholin (acetylcholinomimetic) Các

thudc phong toa cholinesterase lam tang déc tinh cua loai thude nay Khong cé

thuộc giải độc, tuy đ-†ntbocurarine có tác dung d6i khang

Các thuốc loại này gồm có đecuưmethonium bromide (3-31) và sueccimylcholine lodide (3-32)

( Syncurine, C-10 ) ( Celocurine, Ascuron, Curacit ) S ylcholin e

- Decamethanium bromide (3-31) gây giật cơ và đau cơ, có thé gay tai biến ngừng thở kéo dài nên ngày nay có xu hướng đùng succinylcholin thay thé

- Succinylcholin iodide (3-32) tác dụng rất ngắn, khoảng 5-10 phút do thuốc chuyển hóa nhanh trong cơ thể Liều cao có thể gây tác dụng trèn tim và tuần hoàn giéng nhu acetylcholine

Chế phẩm: Myorelaxin ống 0,25g succinylcholin bromua

Chỉ định và liều dùng:

- Lam mém co trong phảu thuật, chính hình

- Trong tai mũi họng dùng soi thực quản, gắp dị vật

- Chống co giật cơ trong choáng điện, uốn ván ngộ độc sirychnine

Khi dùng thuốc phải đặt ống nội khí quản Thuốc không hấp thu qua niêm mạc tiêu hóa nên phải tiềm Liều lượng tùy theo từng trường hợp có thể tiềm một lần hoặc truyền nhỏ giọt vào tĩnh mạch Liều mềm cơ đầu tiên thường là:

d-Tubocurarine [5 mg

Gallamine (flaxedvl) 20-100 mg

Succinylcholin diiodua 30-60 mg Chú ý: Một số thuốc sau đây khi dùng cùng với cura loại curarimimettc (d-tubocurarine) c6 thé sinh ra tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng liệt cơ của

cura nên cần giảm liều;

-_ Các thuốc mê như ete halothan, cyclopropan

- Cac khang sinh nhu neomycine, streptomycine, polymycine B, kanamycine

- Quinin, quinidin

c Cac thnée lam gidn co van do co ché tring uong:

Cac thudc mhom nay cé tac dung tic ché chon loc trén cdc noron trung gian

kiểm tra trương lực cùa cơ ở não hoặc tủy sống, do đĩ làm giảm trương lực của cơ

vân và gây giãn cơ Khác với các thuốc loại curare là ngay cả với liều độc cùng

khơng ảnh hưởng đến đản truyền thần kinh cơ

Các thuốc loại này được chỉ định trong các tình trạng co thắt đo thâp khớp hoặc thần kinh, viêm đa khớp, thối hĩa khớp, viém than kinh tọa, động kinh, chống điện

hộc trong điều trị chỉnh hình

Các thuốc sử dụng trong nhĩm nay mot phan da dé cap trong phan 2.2.7.2

thuộc cĩ tác dụng gian co nhu mephenesine (2-6/8), mephenesine carbumate (2-679) ngoai ra con thém methocarbamol (3-33)

Ca 3 thuốc đều là dẫn xuát phenoxi-glixerin, trong đĩ phenesin là thuốc điển

hình của nhĩm, được sử dụng rộng rãi hơn cả trong điều trị Trên súc vật thí nghiệm

gây liệt mềm cĩ phục hồi Trên người với liều 15 mg/kg co thé khong lam thay đổi

ho hap và huyết áp Tác dụng kéo dài khoảng 30-40 phút

{ Atensin, Myanesin, Tolansin } ( Toseram )

OCH;

<X OCH;CH¬-CH;OCONH;

3-33 methocarbamoi ( Myolaxene, Lumirelax ) 24

Tổng hop mephenesine (2-618), mephenesine carbamate (2-619), methocarbumol (3-33) được thực hiện theo dãy phan tng sau:

Cr + CICH;-CH—CHOH ———> <X on ———>

2-618 R=ứfŒ mephenesin

R

2, NH,OH OCH;CH-CH;OCONH;

2-619 R= CG, mephenesin carbamate 3-35 RE=(ŒHy Mmethocarbamol

3.3.1.3 Các thuốc phong tóa cholinesterase

Chotinesterase là enzim thủy phân làm mất tic dung cla acetylcholine (thủy

phân acetylcholin thành cholin và axit axetIc)

Cac thuéc phong toa cholinesterase làm mất hoại tính của en2im nên làm bền

ving acetylcholine noi sinh gay cic triệu chứng cường hệ cholinergíc ngoại biển và trung ương

Các thuốc phong tỏa cholinesterase duoc chia thành hai loại: loại phong tỏa có hồi phục (được sử dụng trong điều trị) và loại phong tỏa không hồi phục hoặc rất khó

hồi phục (dùng làm thuốc diệt côn trùng hoặc chất độc chiến tranh)

3.3.1.3.1 Các thuốc phong tỏa cholinesterase có hồi phục

Các thuốc loại này kết hợp với cÈolinesterase hoặc chỉ ở một vị trí anion (ở

N“) nhu edrophonium hoặc ở cả 2 vị trí tác dụng của enzim (ở cá N?! lẫn CO của

carboxyl) nhu physostigmine, prostigmine nhung không tạo thành phức bền nén cuối

cùng bị thủy phân do đó enzim văn được hoạt động trở lại

Trong nhóm này các thuốc thường hay được sử dung gồm cé physostigmine

(3-34), neostigmine (3-35), edrophonium bromide (3-36), galanthamine (3-37)

e Physostigmine (3-34) la ancaloit của hạt cay Physostigma venenosum, Doc bang A Vi trong phan wr có chứa N amin bậc ba nên đẻ hấp thu và thấm được cả vào thần kinh trung ương

Thuốc được sử dụng để chữa tăng nhãn áp (nhỏ mắt dung địch 0,25-0,5% đạng mudi sunfat) boặc đùng để kích thích nhu động ruột (tiêm dưới đa)

Khi ngộ độc dùng arøpi»e liều cao,

25

e Neostigmine (3-35): la thuéc tong hop, độc bảng A

Vì trong phân tử có muối amin bậc bốn nén không thấm được vào thản kinh

trung ương, có ái lực mạnh hơn với acetylcholinesterase Tac dụng nhanh, ít tác dụng trên mắt, tim và huyết áp Ngoài tác dụng phong tỏa cholinesterase, neostigmine con kich thich trực tiếp cơ vân, tác dụng này không bị arropine đối kháng

Tiêm dưới đa mỗi ngày 0,5-2,0 mg, ống [ ml có 0,5 mg muối sunfat

Uông mỗi ngày 30-90 mg

® Edrophonium chioride (3-36) là thuốc tổng hợp có tác dung gan gidng

neostigmine,

26

e Ớalanthamine (3-37): là ancaloit của cây Galanthus woronowi và galanthua

wivalis, Độc bảng A nhưng độ độc thấp hon physostigmin

Chỉ định giống như neostipmin

3.3.1.3.2 Các thuốc phong tỏa cholinesterase không hồi phục hoặc khó hôi phục

Các chất nhóm này đều là dàn xuất của photpho hữu cơ, các chất này liên kết với cholinesterase ở vị trí cacbonyl của este, cdc enzim bị photphoryl hóa rất bền,

khó được thủy phân để phục hồi trở lại nên đòi hỏi cơ thể phải tổng hợp lại cholinesterase mới

Các chất phong tỏa cholinesterase loai photpho htru cơ có công thức chung là:

Ri, ⁄ 0

R⁄ È 2 x trong đó: R, R; là các ancoxy;

X có thể là halogen xianua, thioxianat, ancoxy, thiol, pyrophotphat

Trong số các hợp chất loại này có /šoflurophate (3-38) và echo thiophœre

(3-39) được dùng làm thuốc nhỏ mất chữa bệnh táng nhãn áp (dung dịch 0,01 - 0.05%) còn các dẫn xuất khác chủ yêu được dùng làm thuốc trừ sảu (TEPP, parathion ) hoặc sử dụng làm hơi độc chiến tranh (tabun, sarin, Soman)

( DFP, Diflupyl, Fluropryl ) ( Phospholine todide, Oftan-Eco )

Có thể giải phóng được các enzim bị các thuốc photpho hữu cơ phong toa bang một số tác nhân nucleophin như hidroxyl amin (NH,OH), axit hydroxamic (R-CONH-ORN) và oxim (R-CH=N-OH) Chất thường hay được sử dụng là muối

clorua hay bromna ctla pralidoxime (2-PAM) (3-40)

3.3.2 CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ ADRENERGIC

Hệ adrenergic là hệ hậu hạch giao cảm, giải phóng chất trung gian hoá học gọi chung 1a catecholamin Cac catecholamin gém cé adrenaline (duoc sản xuất chủ yếu

ở tuỷ thuong than), noradrenaline (được tạo ra ở các đầu mút các sợi giao cảm) và

dopamine (ở một số vùng trên thần kinh trung ương)

3.3.2.1 Chuyển hoá của catecholamin

Catecholamin được sinh tổng hợp và chuyển hoá đi từ tirosin đưới tác dụng của một số enzIm có trong tế bào ở tuỷ thượng thận, các nưron của hậu hạch giao cảm và một số nơron của thần kinh trung ương theo sơ đồ đã minh hoa ở trong hình 2.70 (tiểu mục 2.2.8.1)

Sau khi được tổng hợp, một phần catecholamin được kết hợp với adenosin triphotphat (ATP) hoặc với một dạng protein hoà tan là chromogramin để trở thành đạng không có hoạt tính, không bị enzim phá huy, lưu lại trong các kho dự trữ là

những hạt đặc biệt nằm ở bào tương (khoảng 60%) còn một phần khác (40%) vin 6

dang tu do trong bào tương nằm ở ngoài hạt Giữa hai dạng này luồn có sự cán bằng động Khi dạng tự do giảm đi thì lập tức được bố sung từ các kho giữ trữ Lượng noradrenaline trong bào tương điều chỉnh hoạt tính của enzIm 0roxin bydroxvlase

theo cơ chế điều hoà ngược chiều Khi noradrenaline tang thi hoat tinh cua enzim

giảm và ngược lại

Dưới tác dụng của xung tác thần kinh, ở các ngọn dây giao cảm lúc đâu tiết ra acetylcholine, lam thay đổi tính thấm của màng tế bào, do dé Ca** 1t ngoài tế bào

thâm nhập được vào trong tế bào, đóng vai trò như một enzim, làm vỡ liên kết ATP - catecholamin giải phóng catecholamin ra dạng tự do

Sau khi dude giai phéng mét phan noradrenaline tac động lên receptor (sau và trước sinap), một phần chuyển vào máu tuần hoàn để tác dụng ở xa hơn rồi bị giáng

hoá, còn phần lớn (trên 80%) sẽ được thu hồi lại, phần nhỏ khác bi mất hoạt tính ngay trong bào tương (xem hình 3.2)

Catecholamin bị mất hoạt tính bởi quá trình oxi hoá khử amin do hai enzim MAO (monoantin oxidase) va COMT (catechoamin-O-metyl-transferase) để cuối

cùng là thành axit 3-methoxy-4-hidroxy-mandelic (hay con goi là vanyl mandetic

acid (VMA) thải trừ ra ngoài qua nước tiểu

MAO có nhiều trong tí thể (mitochondria) vì vậy nó đóng vai trò giáng hoá

catecholamin ở trong tế bào hơn là ở vòng tuần hoàn Phong toả MAO làm tăng

catecholamin trong tô chức nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng của catecholamin _ ngoại lai

28

Hình 3.2 S6 phan cua noradrenaline (NA) khi được giải phóng:

1 Tac dung trén receptor : sau sinap: (1a), truéc sinap (1b);

2 Thu hồi;

3 Vào tuần hoàn và bị chuyển hoá bởi COMT;

4 Chuyển hoá trong bào tương bởi MAO

COMT là enzim giáng hoá catecholamin ở ngoài tế bào, có ở màng sinap và ở nhiều nơi nhưng hàm lượng cao hơn là ở gan va than Phong toa COMT thi kéo dài được thời gian tác dụng của catecholamin ngoại lai

Adrenaline và noradrenaline sau khi được giải phóng ra sẽ có tác động lên các receptor của hệ adrenergic Theo Ahlquist (1948) có thể chía các receptor này thành hai loại ø và /Ø do tác dụng khác nhau của chúng trên các cơ quan:

Tác dụng cường # có tính chất kích thích làm co thất các cơ trơn (chỉ có cơ trơn thành ruòit là giãn) Ngược lại tác dụng cường /Ø có tính chất ức chế, làm giãn cơ trừ cơ tim lạt đập nhanh và đập mạnh

Lands va Arnold (1967) con chia các receptor # thành hai nhóm /, (tác dụng trén tim và chuyển hoá mỡ) và nhóm /; (làm giãn mạch, giãn khí đạo và chuyển hoá đường)

Langer (1979) thi chia c4c receptor @ thành hai loại: Loại ø, là recepfor sau

sinap làm co mạnh, tăng huyết áp, còn loại ø; là receptor trước sinap có tác dụng

điểu hoà, khi kích thích sẽ làm giảm sự giai phéng noradrenaline ra khe sinap, dong

thời làm giảm tiết renin, gây hạ huyết áp Các recentor œ, có nhiều ở hệ giao cảm trung ương

Dopamine chu yéu tác động ở thản kinh trung ương, ở thận và các tạng, trên các receptor đặc hiệu đối với nó gọi là các receptor dopaminergic (receptor 2)

3.3.2.2 Các thuốc cường hệ adrenergic (kích thích hệ adrenergic)

La nhimg thuée cé tac dung gidng nhu adrenaline va noradrenaline, kích thích hậu hạch giao cảm nén còn gọi là thuốc cường giao cảm

Theo cơ chế tác dụng có thể chia thuốc này thành hai loại:

- Loại tác động trực tiếp trên các receptor adrenergic sau sinap như adrenaline, noradrenaline, isoproterolol, phenylephrine

- Loại tác động gián tiếp do kích thích các receptor trude sinap làm giải phóng catecholamin nội sinh như tyramine (khéng diing trong diéu tri), ephedrine amphetamine va phenyletylamine

Con theo vi trf tác dụng trên các loại receptor thì phân thành bến loại như sau: loại tác dụng cả trên receptor @ va /Ø, loại tác dung trén receptor Z, tác dụng trên receptor /Ø, thuốc cường g1ao cảm gián tiếp

3.3.2.2.I Các thuóc cường receptor œ và B

Là các thuốc tác dụng trực tiếp trên cả cdc receptor # lăn Ø Trong nhóm này gdm c6 cac chat sau day: adrenaline (3-41), noradrenaline (3-42) dupumine (3-43)

Cá ba hợp chất này đều là dẫn xuất của dihidroxiphenyl-etanolamin

epinephrine, adrenaline norepinephrine, noradrenaline

( Adnephrine, Adrenal, Adrenine ) ( Adrenor, Levophed, Arterenol )

HO

3-43 dopamine ( Cardiosteril, Dopastat, Inovan ) 30

e Epinephrine, adrenaline (3-4/)

Là hormon của tuy thượng thận, lấy ở động vật hoặc tổng hợp hợp chất tự

nhiên là đồng phản tả tuyển Độc bảng A Adrenaline tác dụng cả trên œ và Ø receptor

Trén tim mach: adrenaline ]àm tìm đập nhanh, mạnh (tac đụng Ø) nên làm tăng huyết áp tối da, tang áp lực đột ngột ở cung động mạch chủ

Mat khac adrenaline gay co mach o mot s6 vung (mach da, mach tang - receptor a) nhung Jai gay gin mach 6 mét s6 ving khdc (mach co van, mach phéi - receptor Ø) do đó huyết áp tối thiểu không thay đổi

Trên phế quản: ít tác đụng trên người bình thường Trên người bị co thất phe

quản do hen thì adrenaline lam giãn rất mạnh kèm theo là co mạch niễm mạc phế quản, làm giảm phù cho nên ảnh hưởng tét cho ngudj bénh nhung adrenaline bi mất

tác dụng rất nhanh với những lần dùng sau, cho nén không dùng để cắt cơn hen

Trén chuyén hod: Adrenaline lam tang huy glycogen gan, lam tang glucose máu, làm tang axit béo tự do trong máu tăng chuyền hoá cơ bản, tang sử dụng oxi của mô,

Cac co ché tac dung cua adrenaline hay catecholamin noi chung la lam tang

tang hop adenosin-monophotphat (AMP-vong) tiv ATP do hoat hod adenvicyclase)

Tổng hợp adrenaline (3-41) Do trong phân tử có IC bất đối nên có hai đồng

phân quang học Đồng phân hữu tuyên (D-) có tác dụng kém hơn đồng phân tả tuyển (L-)

20 lần Trong cơ thể -adrenaline được sinh ra ở phần tuỷ của tuyến thượng thân

Adrenaline được F Stolz [6] tổng hap di tir catechol (3-44) qua adrenalone

(3-46) theo day phan tng sau:

HO \ 7 H +CICO CHạCI ———* HQ COCH;C] ——>

Thường dùng dưới các đạng muối hidroclorit, tactara1 bitactarat

® Norepinephrine hoặc noradrenaline (3-42): chât độc bang A La chat trung gian hóa học của các sợi hậu hạch giao cảm Dạng dược dụng là đồng phân L đồng

phan nay có trong cơ thể ở lách sợi thần kinh Dạng raxemic cũng được sử dụng với biệt được Arterenol Tác dụng mạnh trên các receptor a, rat yéu 1rên 6 nén rat ít ảnh hưởng đến nhịp tìm, làm co mạch mạnh nên làm tăng huyết áp tối thiểu và huyết áp trung bình (manh hon adrenaline 1,5 lan)

Ding chu yéu dé tang huyét dp, nha la cdc trudng hop chan thuong, phau

thuật Không nên tiêm dưới da hoặc bắp vì dễ gây hoại tử nơi tiêm

Liêu 1 - 4 mg/lần, Liễu tối đa 1Ô mg/24 h Ống 1 ml hoặc 2 mi dung dịch 0,1%

hoặc 0,2%

Tổng hợp norepinephrine (3-42): Việc tổng hợp hợp chất này cũng được thực hiện nhu téng hop epinephrine (3-41) đi từ catechol 3-44, qua 3-45 Tiếp đó cho 3-45 tac dụng với amoniac thay cho metyl-amin theo so d6 phản ứng sau:

e Dopamine (3-43): Dopamine là tiên thân của noradrenaline trong qua trinh

co ho

chuyển hoá và là chất trung gian hoá học cúa hệ dopaminergic Có rất ít ở ngọn day giao cảm Trong não tập trung ớ các nhân xám trung ương và bó đen vân Donamin khóng qua được hàng rào máu não

Tác dụng của dopamin phụ thuộc vào liều dùng Liền thấp: tác dụng chu vếu trên thực thé dopaminergic: làm giãn mạch thận mạch tuệt treo mạch vành, tãnn bài

tiết nẻu Chỉ dịnh trong sốc đo suy tìm, đo giảm thể tích mấu

Liều trung bình: Tác dụng trên thụ thể /3, 6 tim, làm tăng lưu lượng tim / ở mạch máu làm giãn toàn bô đồng mạch

Liều cao: Tác dung trén thu thé @,, gay co mạch tăng huyết áp

Chỉ định: Các loại sốc kèm theo vô niệu

3.3.2.2.2 Cac thuéc cwong receptor a

Trên cơ sở về hình thái hoc Langer va Starke chia các reccptor @ thanh hai loại

tiền sinap và hậu sinap Các receptor hậu sinap được gọi là ø, còn các receptor tién

sinap Ja receptor ø

Việc kích thích receptor tiền simap ø, làm ngăn cản việc giải phóng rà

noradrenalin nội sinh, với điều này một mật làm cho huyết áp giảm, mặt khác cũng làm cho hạ nhãn áp nên người ta sử dụng thuốc này vào việc điều trị bệnh glocom

Sự kích thích receptor z, đẫn tới việc co kéo cơ trơn

* Các chất chủ vận chọn lọc trên receptor œ, bao gồm các hợp chất sau: metaraminol (3-47), phenylephrine (3-48), heptaminol (2-49), amidephrine (3-50), methoxamine (3-51)

OH NH, OH CH—CH—Ch, CH-CHạ—NH—CH;

HO 3-27 HƠ 3-48

metaraminol (1930) phenylephrine (1934) ( Presonex, Aramine, Pessorol ) { Lexatol, Mezaton, Neophrvn )

Qua cấu trúc của các hợp chất kể trên trừ hepraminol (3-49) con lai déu 1a dan xuất của phenyl-etanolamin

Trong d6 metaruminol phenylephrine tac dung ưu tiêu trên receptor ở, heptaminol cường receptor q@, và là các chất được sử đụng phổ biến hon ca

© Metaraminol (3-47) Jam ca mach manh va lau hon adrenaline, khong gay giãn mạch thứ phát, làm tang lực co bóp của tim, ít làm thay đổi nhịp tim Không kích thích thần kinh trung ương, không ảnh hưởng đến chuyền hoá Mferaramimol bên vững hơn adrenalin có lẽ đo trong phân tử thiếu nhóm OH phenolic ở vị trí thứ 4 Chỉ định: dùng để nâng huyết áp trong các trường hợp hạ huyết áp đột ngội (chấn thương, sốc do nhiễm khuẩn)

Tiềm tĩnh mạch 0,5 - 5,0 mg trong trường hợp cấp cứu

© Phenylephrine (3-48): Tac dung co mach, tang huyét 4p kéo dài, nhưng

không mạnh bang noradrenaline Khéng anh hudng đến nhịp tìm, không kích thích thần Kinh trung ương, không lam tang glucose huyết

Chỉ định nhu noradrenaline Tiém bip 5-10 mg

© Heptaminol (3-49): lam tang tam thu

Chi định: dùng chữa choáng và suy tm: tiêm tĩnh mạch 0,1 - 0,45 g

* Tổng hợp phenylephrine (3-48):

Việc tổng hợp được xuất phát từ 3-benzyloxi-benzandehit (3-52) bằng phản ứng Reformatski với etyl brom-kẽm axetat thu dugc este 3-53, sau đó xử lý hợp chất

này với hidraztn nhận được hidrazit 3-$2 Tiếp đó bằng phản ứng chuyển vị Curtius

đi tới hợp chất trung gian isocianat 3-55 bằng cách xử lý hợp chat 3-54 vdi axit nitro Hợp chất 3-55 tự thực hiện cộng nội phân tử giữa nhóm hidroxyl với nhóm C=O cua isoctanat tạo thành hợp chât vòng oxazoliđon 3-5ó sau đó N-metyl hoá hợp chất này bang metyl iodua trong su hiện diện của natri amidua thu được hợp chất 3-57 Cuối

cùng xử lý hợp chất 3-57 với axit mạnh đồng thời vừa tách loại cả nhóm benzyl lắn

cacbonat vòng để dugc phenylephrine (3-48)

ZO |

OH | OH Có |

`—/ — / /

CạHsCHạO CạII:CH;Ø \C,H:CH;O

3-54 R=NHNH)

oO O O—CZ — O—cCZ oll

⁄ À ⁄ CH _ I \_ CH ——* CH-CH¡-NH-CH¡ Le

Clls>—NH CHẠ—N, 2.4 C¿H;€IO ‘ 3-56 Col 5C HO 65 3-57 CH, HO 3 °

* Các chất chủ vận cả trên thụ thể ø, và ø; có tác dụng của noradrenalin, adrenalin, a@-metyl-noradrenalin pom cé clonidine (3-60) aplonidine (3-61), tramazoline (3-62), guanfacine (3-63), 2,3,6-tricloro-clonidine (3-64)

clonidine được chú ý hơn cả Nhiều thử nghiệm làm giảm huyết áp được tiến hành với clonidine, kết quả cho thấy với liều [kg/Lkg thể trọng cũng đã có tác dụng làm giảm huyết áp Những thí nghiệm nghiên cứu về liền quan cấu trúc và tác dụng của

nhóm các hợp chất có cấu trúc này người ta thấy rằng rramazoline (3-62) có hiều lực

mạnh hon clonidine (3-60) hat lan, con dân xuất 2,3,6-tricloro-clonidine (3-64) thi manh hon clomdine ba lan và là hợp chất mạnh nhất trong các dẫn xuất có cau trúc tuong tu clonidine

Clonidine (3-60) lại có tác dụng cường receptor ø, ở trung ương vì thuốc qua được hàng rào máu - não Tác dụng cường ø, chỉ thoáng qua nén gây tăng huyết áp ngân, xau đó đo tác dụng cường ø, trung ương chiếm ưu thé, clonidine làm giải phóng noradrenaline ttt cdc noron giao cam 0 hang rao nao, gay giảm nhịp tìm, giảm trương lực giao cảm, giảm lưu lượng máu ở não, tạng, thân và mạch vành, dân đến hạ huyết áp

Chỉ định: Tăng huyết áp thể vừa va nang

Liều lượng: Viên 0,15 mg Uống liều tăng dần đến 6 vién/ngay.

Tổng hop clonidine (3-60) va các dẫn xuất có cấu trúc tương tự aryl-imino- imidazolidin (moxolidine (3-59), aplonidine (3-61), tramazoline (3-62), 2,3,6- tricloroclonidine (3-64))

Việc tổng hợp được thực hiện bằng nhiều con đường khác nhau, so đồ tổng quát có thể thấy trong hình 3-3

Việc tổng hợp được khỏi đầu từ dẫn xuất aryl-amin 3-65, hợp chất này cho phản ứng với hợp chất imidazolidin chứa nhóm tách loại 3-66 (theo con đường A) [8] hoặc trước đó cho phản ứng với axit formic hoặc anhidrit hỗn tạp của axi! axelic và axil formic dé được dẫn xuất N-formyl 3-67, sau đó cho hợp chất mới tạo thành tác dụng với hỗn hợp sunfinyl điclorua và sunfonyl điclorua thu được aryl-imino- cacbonic axit diclorua 3-óể, cuối cùng cho hợp chất 3-ó8 đóng vòng với etilen diamin 3-69 (con đường B) hoặc trước đó cho hợp chất 3-6S tác dụng với natrI tnetylat hoặc natri thiometylat để tạo ra di-este của aryl-imino-cacbonat hoặc aryl-

imino thiometylat 3-70, rồi sau đó ngưng tụ đóng vòng với etilen diamin 3-69 (con

đường C) để nhận được các hợp chất mong muốn loại aryl-Hnino-imidazolidin 3-59, 3-60, 3-61 3-62, 2-64

N Ar-NH—CHO „HCOOH hoặc HCOOH/Ac;O AONH + x ~~ |

Ngoài ra còn có một con đường tổng hợp khác đi từ dẫn xuất imin clorua, isø- cacbamit hay /so-thiocacbamit 3-7/ đi qua dẫn xuất Ø-amino-etyl-guanidin 3-72

bang cách cho hợp chất 3-77 phản ứng với etilen diamin 3-69 sau đó bàng việc đóng

vòng nhiệt đi tới các hợp chất cuối cùng loai aryl-imino-imidazolin (con đường D) Téng hop guanabenz (3-58) thì cho 2,6-dicloro-benzandehit ngưng 1u với

3.3.2.2.3 Các thuốc cường receptor

Các thụ thể được Lands (L967) chia ra thành hai loại Ø, và /; Các thụ thẻ Ø,

gồm cơ tim và cơ trơn ở ruột, còn Ø; gồm các cơ trơn khác trong đó có các thụ thẻ ở phế quản, cơ tử cung, cơ mao mạch

Các thuốc cường thụ thể /, có tác dụng mạnh tới hoạt động của tim, tầng lực co bóp, trong lúc đó tác dụng không đáng kẻ tới tần suất tìm và hoạt hoá sự tiêu mỡ, còn các thuốc cường thụ thể /, thì tác dụng liên quan đến giãn khí đạo, phế quản

phân huy glucose

Trong số các chất tác dụng chon lọc trên thụ thể , thì đáng chú ý nhất là dân xuat cla dopamine la dobutamine (3-73), cling nhu nhitng nam gan day ngud ta tim

ra một số chất có tác dụng chọn lọc trên thụ thể /;/đ, thuộc dân xuất aryloxi propanolamin nhu xamoterol (3-74), cicloprolol (3-73)

HO

HO CH:CH;NH—CH(CHa)CHaC Tứ

3-73

dobutamine (1973) ( Inotrex, Dobutrex, Osolete )

Trong số nhiều chất cường thụ thể chọn lọc loại /, thì đáng chú ý là các dẫn xuất của isoprenoline (3-76) la salbutamol (3-77), soterenol (3-78), carburerol (3-79), gquinterenol (3-80), isoetarine (3-81), rimiterol (3-82), metaprotercnol (3-83), terbutaline (3-84), fenoterol (3-85) ritodrine (3-86), treloquinol (3-87), protokyfol (3-88)

HOCH;

isoprenaline, tsoprotereno! (1942) salbutero! (1968)

(Neodrenal, Proternol, lsorenin) ( Salbutamol, Aerolin, Proventil

terbutaline (1968) fenotero! (1962)

{ Bricanyl, Fila Terbasmin ) ( Berotec, Partusesten )

* Cac hop chat tt 3-76 dén 3-82 duoc gọi là các chất cường thụ thẻ Ø, nhóm I,

là các chất thực sự có hoạt lực mạnh và /$øpre/tafine cho đến nay van được chọn làm chất chuẩn vé tic dụng cường thụ thể đ, đối với các thử nghiệm sinh hoc Hop chat nàv bén cạnh tác dụng giãn phế quản nó còn làm giăn cơ trơn làm giảm co căng thành mạch làm hạ huyết áp

Tác dụng giãn phế quản của isoprenaline cé duoc ngay lập tức khi hô hấp vào nhưng tác dụng rải ngăn vì trong chốc lát bị enzim COMT metyl hoá thành 3-O- metvl išoprenaline Sự chuyển hóa này rât thuận tiện nên nhanh chóng phá huỷ lác dụng giãn phế quản vì do tác dung phong toa Ø của 3-O-metyl 1soprenaline Thuốc cing mat hiệu lực đường véng vi enzim sunfatase trong hé thong da day-rudt ngay lap tic chuyén hod isoprenalin thanh sunfat este khong cé hoat tinh