HÓA DƯỢC KHÁNG SINH HỌ AMINOSID

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔKHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNGHÓA DƯỢC 21Chủ đề 4KHÁNG SINH HỌ AMINOSIDI. Đại cươngAminosid là những heterosid thiên nhiên cấu tạo bởi sự liên kết giữa 1genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều đường mà ít nhất 1 ose là oseamin.Kháng sinh được phát hiện đầu tiên thuộc họ này là streptomycin (1943)bởi nhà vi sinh học Hoa Kì S.A Waksman (Nobel 1952). Việc tìm rastreptomycin có ý nghĩa quan trọng lúc bấy giờ vì streptomycin có hoạttính trên vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với penicilin, mặt khác nócòn tác dụng lên trực khuẩn Koch (kháng sinh đầu tiên chống lại bệnhlao).Tiếp theo là neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964),tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trongnhững năm 70.Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy nhưng chỉkhoảng 10 – 12 chất được sử dụng trong điều trị.1.1 Cấu trúcGenin: streptidin, streptamin, fortamin, desoxy2streptamin.Các ose: D glucosamin2, Dglucosamin3, garosamin, purpurosamin,sisosamin, Lstreptose, Dribose… streptidinDstreptamin: R = OHDesoxy – 2 – streptamin: R = HpurpurosaminHOOH3CH2NOH OHgarosaminOHR24561HNC3NH2NH2HCOH3CNH2NH22sisosamin1.2 Điều chếPhương pháp vi sinh vậtTất cả những aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ nhữngchủng chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces vàMicromonospora. Các aminosid đi từ streptomyces được đọc tên với tiếpngữ MYCINE. Các aminosid đi từ micromonospora được đọc tên với tiếpvĩ ngữ MICINE.Phương pháp bán tổng hợpAminosid bán tổng hợp ra đời nhằm giảm độc tính của aminosid thiênnhiên cũng như tìm những aminosid có khả năng kháng lại các enzym bấthoại aminosid. Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử dụngvới lợi điểm làm giảm sự đề kháng của vi khuẩn.Nguyên liệu bán tổng hợp là các aminosid thiên nhiên như kanamycin,sisomicin.Khuynh hướng bán tổng hợp bao gồm:Giảm bớt nhóm OH trong phân tử aminosidAcyl hóa nhóm NH2 ở vị trí 1 trên desoxy2streptamin: acyl hóa kanamycin A bởi acid 2hydroxy4aminobutyric thu đượcamikacin. acyl hóa dibekacin bởi acid 2hydroxy4aminobutyric thu đượcarbekacin. ethyl hóa sisomicin thu được netilmicin.CH2NH2H2NO31.3 Phân loạiDiamino 1,3cyclitol Diamino1,4cyclitolGenin Streptamin Streptidin Desoxy 2(thế ở 4,5)Streptamin (thếở 4,6)FortaminStreptinomycin Streptomycin NeomycinParamomycinLividomycinRibostamycin()KanamycinGentamicinTobramycinSisomicinFortamicinAminosidthiênnhiênAminosidbán tổnghợpDihydro –streptomycinAmikacinDibekacinNetilmicinArbekacin(): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi cần có tác động tạichỗ.1.4 Tính chất lý hóa Trong cấu trúc của các aminosid có nhóm NH2 và OH nên phân tử rấtphân cực, do đó khó hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dịch nãotủy; bài tiết nhanh qua thận bình thường. Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm cho các phân tửaminosid có tính base (pka ≈ 7,58) và chúng thường được sử dụng ởdạng muối. Dạng base: độ tan thay đổi trong nước và các dung môi hữu cơ. Dạng muối: thường là muối sulphat, háo ẩm, rất tan trong nước , khôngtan trong alcol và các dung môi hữu cơ.4 Dung dịch ở pH trung bình bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môitrường acid.1.5 Kiểm nghiệmĐịnh tính Aminosid cho phản ứng dương tính với ninhydrin và với dihydroxy 2,7naphtalen môi trường H2SO4. Có thể định tính bằng sắc ký lớp mỏng so sánh với chất đối chiếu.Định lượngCác kháng sinh họ aminosid được định lượng chủ yếu bằng phương phápsinh học.1.6 Cơ chế tác độngCác aminosid tác động bằng cách ức chế sinh tổng hợp protein của vikhuẩn. Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫnđến sản xuất protein lạ khiến cho vi khuẩn không thể sử dụng được. Quátrình vận chuyển thuốc qua màng đến mục tiêu tác động phụ thuộc vàooxy nên aminosid không tác động trên vi khuẩn yếm khí.1.7 Liên quan cấu trúc – hoạt tính Chức amin cần thiết cho sự tương tác với thụ thể ở tiểu đơn vị 30Sribosom của vi khuẩn. Các nhóm OH có vai trò trong phổ kháng khuẩn do điều chỉnh sự hấpthu kháng sinh.1.8 Phổ kháng khuẩnPhổ kháng khuẩn của kháng sinh aminosid rộng, tập trung chủ yếu gramâm, ái khí nhất là Enterobacterie và trực khuẩn gram dương.Tác động thất thường trên cầu khuẩn, nhưng nói chung tốt trênStaphylococcus aureus kể cả chủng tiết ra penicillinase, trên Neisseriaminingitidis và Gonorrhoea. Tác động trung bình trên liên cầu nhóm D.Không tác dụng trên Haemophilus influenzae, còn những chủng yếm khíthì không nhạy cảm với các aminosid.Các aminosid chứa trong cấu trúc genin desoxystreptamin có phổ tươngtự, khác nhau chủ yếu là do sự đề kháng. Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên mycobacterie.Kanamycin và amikacin cũng có tác động này nhưng mức độ kém. Dibekacin có phổ kháng khuẩn tương tự nhưng ít bị đề kháng và ít độctính ở tai hơn gentamicin. Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa bao gồm Leishmania spp.,Entamoeba histolytica, Cryptosporidium spp, điều này cũng tìm thấy ởcác gentamicin A, B, B1, X. Người ta cũng ghi nhận tác động tẩy giun sáncủa paramomycin, genta A, kanamycin, neomycin.Các aminosid có sự đồng vận với các kháng sinh khác.1.9 Sự đề khángVi khuẩn thường đề kháng với nhóm kháng sinh này bằng cách tiết ranhững enzym làm giới hạn sự cố định kháng sinh trên các thụ thể của 5ribosom. Các enzym do vi khuẩn tiết ra gồm acetyl transferase, adenylyltransferase và phosphotransferase. Ngoài ra, sự đề kháng còn do sự giảmtính thấm của màng tế bào vi khuẩn.1.10 Độc tínhĐộc tính trên tai: các aminosid tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ,lúc đầu tác động lên tiền đình gây chóng mặt, ù tai… Khi có những triệuchứng này, nếu ngưng thuốc thính giác có thể phục hồi, nếu không thuốcsẽ tác động lên bộ phận ốc tai và gây điếc vĩnh viễn. Do đó một số nhàlâm sàng khuyên nếu không có kháng sinh đồ chỉ nên điều trị trong 5ngày. Độc tính trên tai thay đổi tùy từng loại aminosid: Aminosid hướng tiền đình: streptomycin Aminosid hướng ốc tai: amikacin Aminosid hướng cả tiền đình lẫn ốc tai: gentamicin, tobramycin,dibekacin Netilmicin tương đối ít độc với tai.Độc tính trên thận: các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làmgiảm sự lọc ở tiểu cầu thận. Sự tổn thương có thể khuyên giảm khi dừngđiều trị , nhưng vẫn tiến triển theo hướng suy thận nhất là khi dùng thờigian dài.1.11 Công dụngChỉ định điều trị Kháng sinh Đường sử dụngNhiễm trùng hệ thốnghay cục bộNhiễm trùng tiêu hóa vàsử dụng tại chỗLao, dịch hạchBệnh do lậu cầuGentamicin, Tobramycin, Sisomicin,Dibekacin, Netilmicin, Amikacin,NeomycinFramycinParamomycin, DihydrostreptomycinStreptomycinSpectinomycintiêm bắp“uống, dùng ngoàidùng ngoàiuốngtiêm bắptiêm bắpChỉ định điều trị thông thường nhất là điều trị những nhiễm trùng do vikhuẩn gram âm. Aminosid thường được sử dụng phối hợp với lactam, 6vancomycin, fosfomycin và quinolon. Những phối hợp này cho hiệu ứngđộng vận với một hoạt phổ rộng.II. Một số Aminosid thông dụng2.1 Aminosid có genin streptidinSTREPTOMYCIN SULPHAT(C21H39N7O12) P.t.l: 1457Tên khoa họcDiO2deoxy2methylaminoαLglucopyranosyl(12)O5deoxy3CformylaLlyxofuranosyl(14)N,NdiamidinoDstreptaminetrisulphat.Điều chếSản xuất chủ yếu từ Streptomyces griseusTính chất vật lý Bột trắng, háo ẩm, không mùi, bền với ánh sáng và không khí Dễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol, không tan trong cloroform.Tính chất hóa họcPhản ứng do nhóm streptidin Với acid picric cho dẫn chất picrat có điểm chảy xác định. Sự hiện diện của hai nhóm guanidin khiến phân tử có tính base mạnh,khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng thích NH3 làm đổi màu giấy quỳ. Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl và α naphtolPhản ứng của nhóm aldehydPhản ứng với thuốc thử Fehling, thuốc thử TollensKiểm nghiệmĐịnh tính Sắc ký lớp mỏng: phát hiện bằng dihydroxy naphtalenH2SO4 Phản ứng Sakaguchi Phản ứng với FeCl3 sau khi tạo maltol7 Phản ứng của ion sulphatĐịnh lượngPhương pháp vi sinh vậtPhương pháp đo quangHoạt lực không dưới 720 UImg tính toán trên chế phẩm khôTác dụng và công dụngTác dụng trên trực khuẩn Koch và một số vi khuẩn gram âm. Độc tínhtrên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai.Streptomycin được dùng để trị lao và là kháng sinh chọn lựa chống lạibệnh dịch hạch và bệnh tularemia.Liều dùng ở người lớn có chức năng thân bình thường: tiêm bắp 0,51,5g24h.2.2 Aminosid có genin desoxy2streptamin thay thế ở vị trí 4,6KANAMYCIN SULPHATC18H36N4O11, H2SO4, H2O P.t.l: 601Tên khoa họcO3amino3deoxy αDglucopyranosyl(16)O6amino6deoxyaDglucopyranosyl(14)2deoxyDstreptamin sulphatĐiều chếTừ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus có thể ly trích được3 loại kanamycin: kanamycin A, kanamycin B và kanamycin C. Sử dụngtrong điều trị là kanamycin A.Tính chấtBột kết tinh trắng, tan trong khoảng 8 phần nước, không tan trong aceton,alcol và ether.Kiểm nghiệmĐịnh tính Sắc ký lớp mỏng: phát hiện bằng dihydroxy naphtalenH2SO4 Phản ứng tạo tủa kết tính với acid picric có điểm chảy khoảng 235oC Phản ứng của ion sulphatKiểm tinh khiết pH = 6,58,58 Độ quay cực riêng: +112 đến +123 Xác định giới hạn kanamycin B bằng sắc ký lớp mỏng.Kanamycin BĐịnh lượngPhương pháp vi sinh vật. Hoạt lực không dưới 750 UImg tính trên chếphẩm sấy khôTác dụng và công dụngHoạt tính yếu hơn gentamicin và tobramycin đặc biệt không tác động trênPseudomonas. Tuy nhiên độc tính của kanamycin thấp hơn các aminosidkhác. Ngày nay ít được sử dụng vì vi khuẩn đề kháng nhiều; dẫn chất bántổng hợp của kanamycin là amikacin được ưa chuộng hơn.Liều dùng ở người lớn với chức năng thận bình thường: tiêm bắp15mgkgngày.GENTAMICIN SULPHATGENTAMICIN CTPT R1 R2 R3C1C1aC2C2aC2bC21H43N5O7C19H39N5O7C20H41 N5O7C20H41 N5O7C20H41 N5O7CH3HHHCH3CH3HCH3HHHHHCH3HĐiều chế9Gentamicin sulphat là hỗn hợp muối sulphat của các chất kháng khuẩn lytrích từ môi trường cấy Micromonospora purpurea. Thành phần chínhbao gồm gentamicin C1, C1a, C2, C2a, C2b.Tính chấtBột trắng, dễ tan trong nước, không tan trong alcol và ether.Kiểm nghiệmĐịnh tính Dung dịch gentamicin sulphat không cho cực đại hấp thu giữa 240 nmvà 330 nm Sắc ký lớp mỏng phát hiện bằng dung dịch ninhydrin Phản ứng của ion sulphatKiểm tinh khiết Xác định thành phần bằng sắc ký lớp lỏng Độ quay cực riêng: +107 đến +121 pH = 3,55,5 Giới hạn các tạp chất đặc biệt: sisomicin, garamin, gentamicin B1, 2desoxystreptamin.Gentamin B1Định lượngPhương pháp vi sinh vậtTác dụng và công dụngPseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin. Khi sử dụngphải chú ý theo dõi hàm lượng kháng sinh này trong huyết tương. Hàmlượng gentamicin tối ưu trong huyết tương phải dưới 10 μgml.Ngoài dạng tiêm, gentamicin còn dùng ở dạng thuốc nhỏ mắt. Gần đây,gentamicin còn hiện diện trong một loại xi măng polymethacrylat methyldùng trong lĩnh vực phẫu thuật chỉnh hình.Liều thường dùng ở người lớn với chức năng thận bình thường:3 mgkgngày.TOBRAMYCIN10C18H37N5O9 P.t.l: 467,5Tên khoa họcO3amino3deoxyαDglucopyranosyl(16)O2,6diamino2,3,6trideoxyaDribohexopyranosyl(14)2deoxyDstreptamin.Điều chếTobramycin có được bằng cách ly trích từ môi trường nuôi cấyStreptomyces tenebrarius hoặc bằng cách bán tổng hợp từ kanamycin BTính chấtBột trắng, dễ tan trong nước, rất ít tan trong alcol, không tan trong ether.Kiểm nghiệmĐịnh tính Phổ NMR Sắc ký lớp mỏng phát hiện bằng hỗn hợp 1,3 hydroxynaphtalen –H2SO4. Phản ứng với ninhydrin cho màu xanh tím.Kiểm tinh khiết Độ quay cực riêng: +138 đến +148 pH = 911 Tạp chất liên quan: kanamycin B, nebramin, neamin.Định lượngPhương pháp vi sinh vật.Tác dụng và công dụngHoạt tính gần giống gentamicin. Tobramycin được chỉ định giới hạn trêncác bệnh do trực khuẩn gram âm như Pseudomonas aeruginosae, Proteus,E.coli…Liều dùng ở người lớn với chức năng thận bình thường: tiêm bắp thịthoặc tĩnh mạch 3 mgkgngày.Ngoài ra tobramycin còn được dùng dưới dạng thuốc nhỏ mắt.11AMIKACINC22H43N5O13 P.t.l: 585,6Tên khoa học6O(3amino3deoxyαDglucopyranosyl)4O(6amino6deoxyaDglucopyranosyl)N1(2S)4amino2hydroxybutanoyl2deoxyDstreptamin.Điều chếBán tổng hợp từ kanamycin A, trong đó nhóm amin vị trí 1 trên nhândesoxystreptamin bị acyl hóa bởi acid 2hydroxy4amino butyric.Tính chấtBột trắng, tan tương đối trong nước, tan nhẹ trong metanol, không tantrong aceton và alcol.Kiểm nghiệmĐịnh tính Phổ IR Sắc ký lớp mỏngKiểm tinh khiết pH = 9,511,5 Độ quay cực riêng: +97 đến +105 Tạp chất liên quan trong đó có kanamycinĐịnh lượngPhương pháp sắc ký lớp lỏngQuan hệ cấu trúc – hoạt tínhSự acyl hóa gây cản trở về mặt không gian, kết quả là hoạt tính củaamikacin tốt hơn kanamycin, nhất là trên những chủng ít hoặc khôngnhạy cảm với kanamycin.Tuy vậy, người ta cũng đã nhận thấy có những chủng đề kháng do tiếtđược những enzym tác động lên vị trí 4’ và 6’ của amikacin.Sự acyl hóa nhóm amin còn làm tăng tính ưa lipid của phân tử, điều nàycó lẽ làm cho kháng sinh thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mởrộng hoạt phổ.12Tác dụng và công dụngPhổ kháng khuẩn của amikacin giống như phổ kháng khuẩn củakanamycin và gentamicin, nhưng có hoạt tính cao trên những chủng đềkháng. Trong một nghiên cứu, người ta thấy hơn 80% các chủng vi khuẩnđề kháng với một hay nhiều aminosid thì nhạy cảm với amikacin in vitro.Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacterie, đặc biệt đối với trực khuẩnlao, cũng như trên Franciscella tularensis và Yersinia pestis. Kháng sinhnày có thể thay thế streptomycin trong điều trị lao, tularemia và dịchhạch.Ở người có chức năng thận bình thường, liều tiêm bắp và tiêm dưới da là15 mgkgngày.NETILMICIN SULPHATC42H82N10O14,5H2SO4 P.t.l: 1442Tên khoa học4O(2,6diamino2,3,4,6tetradeoxyaDglycerohex4enopyranosyl)1Nethyl6O4Cmethyl3(methylamino)3deoxybLarabinopyranosyl2deoxyDstreptamin sulphat.Điều chếEthyl hóa nhóm amino ở vị trí 1 của vòng 2deoxy streptamin củasisomicin.Tính chấtBột trắng hoặc trắng hơi vàng, rất háo ẩm; dễ tan trong nước, không tantrong aceton và alcol.Kiểm nghiệmĐịnh tính Sắc ký lớp mỏng Phản ứng của ion sulphatKiểm tinh khiết pH = 3,55,5 Độ quay cực riêng: +88 đến +96 Tạp chất liên quan trong đó có sisomicin13Định lượngPhương pháp vi sinh vậtTác dụng và công dụngVai trò của nhóm ethyl ở vị trí 1 của netilmicin tương đồng với vai tròcủa nhóm aminohydroxybutyric ở amikacin.Phổ kháng khuẩn tương tự với phổ của amikacin, nhưng độc tính yếu hơnamikacin nhất là độc tính tai2.3 Aminosid có genin desoxy2streptamin thế ở vị trí 4,5NEOMYCIN SULPHATC23H46N6O13,x H2SO4 P.t.l: 615 (base)Tên khoa học4O(2,6diamino2,6dideoxyαDglucopyranosyl)5O3O(2,6diamino2,6dideoxyβLidopyranosyl) βDribofuranosyl2deoxyDstreptamin sulphatĐiều chếNeomycin sulphat là hỗn hợp những chất được trích từ môi trường nuôicấy Streptomyces fradiae; thành phần chính là neomycin B.Tính chấtBột trắng hoặc trắng hơi vàng, háo ẩm, dễ tan trong nước, rất ít tan trongalcol, không tan trong ceton.Kiểm nghiệmĐịnh tính Sắc ký lớp mỏng Phản ứng của ion sulphatKiểm tinh khiết pH = 5,07,5 Độ quay cực riêng: +53,5 đến +59 Giới hạn neamin Giới hạn neomycin C14R1 = CH2NH2, R2 = R3 = H, R4 = NH2neomycin CĐịnh lượngPhương pháp vi sinh vật.Tác dụng – công dụngHoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy cảm hơn vớisalmonella. Kháng sinh này rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài nhưng cóthể uống khi cần có tác động tại chỗ. Thường hay phối hợp với các khángviêm steroid như dexamethason, hydrocortison acetat.2.4 Aminosid có genin streptaminSPECTINOMYCIN HYDROCLORID15C14H24N2O7, 2HCL, 5H2O P.t.l: 495,4Tên khoa học(2R,4aR,5aR,6S,7S,8R,9S,9aR,10aS)perhydro4a,7,9trihydroxy2methyl6,8 bis(methyl amino) pyrano 2,3b1,4benzodioxin4ondihydroclorid.Trong thành phần được phép chứa tối đa 9% (4R)dihydrospectinomycindihydroclorid.Điều chếSpectinomycin được ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomycesspectabilis. Đây là một aminosid có cấu trúc đơn giản.Tính chấtBột trắng, hơi háo ẩm, dễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol, không tantrong ether.Kiểm nghiệmĐịnh tính Phổ IR Phản ứng của ion ClKiểm tinh khiết pH = 3,85,6 Độ quay cực riêng: +15 đến +21 Tạp chất liên quan trong đó có tạp actinamin.actinaminĐịnh lượngPhương pháp sắc ký lỏng.Tác dụng – công dụng16Spectinomycin có hoạt tính tốt trên Gonococi, dùng để trị bệnh lậu. Liềuduy nhất tiêm IM là 2g.3. Aminosid có genin fortaminFortamin là một diamino1,4cyclitol, có được từ Micromonosporaolivoasterospora. Trong các fortimicin, genin này liên kết với một osediamino không chứa nhóm OH. Trong số này phải kể đến fortimicin A,đây là kháng sinh có phổ tương đồng với phổ của amikacin và hoạt tínhtrên Pseudomonas.Nhiều dẫn chất được điều chế vẫn còn đang nghiên cứu, trong đó códactimicin, chất này ít độc tính và công hiệu trên những vi khuẩn đềkháng. Dactimicin có cấu trúc khác với fortimicin A do sự hiện diện củanhóm thế CH=NH ở đầu của chuỗi –N(CH3)COCH2NH2. fortimicin A (astromicin) dactimicin4. Kết luậnAminosid là những kháng sinh quý bởi hoạt tính mạnh, phổ rộng nhất làđối với vi khuẩn gram âm, nhưng chúng còn nhiều độc tính và dễ bị đềkháng. Hơn nữa, sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam,quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế sự pháttriển của aminosid. Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế transferasecó thể là một hướng phát triển của họ kháng sinh này.KHÁNG SINH HỌ LINCOSAMIDI. Cấu trúc chungNhóm kháng sinh này bao gồm lincomycin ly trích vào năm 1962 từStreptomyces lincolnensis và dẫn chất clor hóa bán tổng hợp clindamycin.Cấu trúc của lincomycin có thể được xem như kết quả của sự amid hóamột acid amin vòng acid hygric hay propyl 4 prolin bởi một đường aminochứa lưu huỳnh. Sự hiện diện của chức amin bậc 4 trên phần acid aminlàm cho phân tử mang tính base.17Clindamycin là kết quả của sự thay thế nhóm hydroxyl ở vị trí 7 bằng clorvới sự biến đổi cấu dạng của nguyên tử C mang nó. Cũng mang tính basenhư lincomycin, chất này được sử dụng ở dạng HCl. Ngoài ra còn có 2ester phosphat và plamitat của hydroxy ở vị trí 2 của phân tử đường.Các đồng phân ở vị trí 7 là những tạp chất cũng có hoạt tính nhưng khôngđược sử dụng.Phần alkylprolinamid 6R cần thiết cho hoạt tính cũng như nhómthioglycolic ở vị trí 1,2; nhóm OH ở vị trí 4 hướng axial, chuỗi ankyl ở vịtrí 4’ và nhóm N ankyl ở vị trí 1 cũng đóng góp phần quan trọng.Tên khoa họcLincomycin: (2S,4R)N(1R,2R)2hydroxy1(2R,3R,4S,5R,6R) 3,4,5trihydroxy6(methylsulfanyl)oxan2ylpropyl1methyl4propylpyrrolidin2carboxamid.Clindamycin: (2S,4R)N{2chloro1(2R,3R,4S,5R,6R) 3,4,5trihydroxy6(methylsulfanyl)oxan2ylpropyl}1methyl4propylpyrrolidin2carboxamidTính chất lý hóaỞ dạng base, lincomycin và clindamycin khá tan trong nước, alcol và đasố các dung môi hữu cơ, Muối HCl rất tan trong nước. Chúng là nhữngchất quay cực phải.Kiểm nghiệmĐịnh tínhCó thể định tính hai kháng sinh này bằng màu tím cho bởi natrinitroprussiat dưới sự hiện diện của Na2CO3 sau khi thủy phân bằng acidhydrocloric.Phát hiện những chất lạ thực hiện bằng phương pháp sắc ký lớp mỏnghoặc bằng sắc ký lớp lỏng hiệu năng cao.Định lượngPhương pháp vi sinh.18Dược động họcLincomycin được hấp phụ một phần ở ống tiêu hóa, sự hiện diện của thứcăn làm ảnh hưởng đến sự hấp thu. Clindamycin HCl được bắt giữ ở màngnhầy ruột tốt hơn và nhanh hơn nhiều, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.Hai kháng sinh này phân phối tốt trong đa số các mô nhất là mô xương.Các chất này không vào được dịch não tủy.Thải trừ chủ yếu ở mật, nhưng cũng đào thải qua thận.Clindamycin được chuyển thành dẫn chất Ndemethyl hoạt tính trên vikhuẩn tốt hơn và thành dẫn chất sulfoxid kém hoạt tính hơn.Cơ chế tác độngTác động gần giống tác động của macrolid, cùng cơ chế tác động trên thụthể ở phần 50S của ribosom với sự ức chế giai đoạn đầu của sự tổng hợpprotein.Tác dụng – chỉ định Lincomycin và clindamycin không tác động trên Clostridium difficile,chúng cũng không tác động trên Neisseria, trên H.influenzae,Streptococcus faecalis, trong khi sự đề kháng đối với Staphylococcuscũng đáng để ý. Clindamycin có hoạt tính trên nhóm Bacteroides fragilis. Clindamycin thường được sử dụng trong nhiễm trùng yếm khí nguồngốc ruột hay sinh dục. Người ta kết hợp với aminosid để mở rộng hoạtphổ sang trực khuẩn gram âm. Các lincosamid cũng còn là một trị liệu thay thế để điều trị nhiễm trùngda hay xương bởi cầu khuẩn gram dương ở những bệnh nhân dị ứng vớibeta lactam. Clindamycin cũng được khuyên dùng điều trị sốt rét đề kháng cloroquinnhưng không sử dụng trong những dạng cấp trừ khi kết hợp với quinin. Dạng sử dụng: Lincomycin HCl Clindamycin HCl, phosphat.Tác dụng phụCác lincosamid dung nạp tốt, hầu như chỉ gây những rối loạn tiêu hóa nhẹhoặc vài biểu hiện dị ứng. Tuy vậy có sự xuất hiện những trường hợpviêm màng ruột giả nặng ở những người điều trị với lincosamid. Loạt taibiến này do độc tố của Clostridium dificile, mầm không nhạy cảm và pháttriển do sự mất cân bằng của hệ tạp khuẩn ruột.Không sử dụng kháng sinh này trong dự phòng phẫu thuật ruột – trựctràng.Chống chỉ địnhChống chỉ định với các trường hợp quá mẫn với lincomycin hoặc khángsinh cùng họ. Tình trạng tiêu chảy.Trẻ sơ sinh dưới 1 tháng tuổiThận trọng19Thận trọng khi dùng cho người có bệnh về đường tiêu hóa đặc biệt có tiềnsử viêm đại tràng; người cao tuổi, người bị dị ứng, suy gan, suy thậnnặng. Trường hợp điều trị lâu dài và dùng điều trị cho trẻ nhỏ phải theodõi chức năng gan, huyết học. Phụ nữ có thai và cho con bú. Phải giảmliều cho người suy thận.Khi bị tiêu chảy hay viêm kết tràng giả mạc phải ngưng thuốc ngay.II. Triển vọngNói chung nhóm macrolid mang lại sự đóng góp quan trọng trong khángsinh trị liệu hiện nay nhất là đối với những mầm gram dương và yếm khí.Hiện nay người ta đang nghiên cứu để có được những dẫn chất bán tổnghợp mà sinh khả dụng được cải thiện rõ ràng.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG HÓA DƯỢC Chủ đề KHÁNG SINH HỌ AMINOSID I Đại cương Aminosid heterosid thiên nhiên cấu tạo liên kết genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều đường mà ose ose amin Kháng sinh phát thuộc họ streptomycin (1943) nhà vi sinh học Hoa Kì S.A Waksman (Nobel 1952) Việc tìm streptomycin có ý nghĩa quan trọng lúc streptomycin có hoạt tính vi khuẩn gram âm khơng nhạy cảm với penicilin, mặt khác cịn tác dụng lên trực khuẩn Koch (kháng sinh chống lại bệnh lao) Tiếp theo neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964), tobramycin, sisomicin aminosid bán tổng hợp tìm thấy năm 70 Tổng cộng có khoảng 50 aminosid tìm thấy khoảng 10 – 12 chất sử dụng điều trị 1.1 Cấu trúc Genin: streptidin, streptamin, fortamin, desoxy-2-streptamin Các ose: D- glucosamin-2, D-glucosamin-3, garosamin, purpurosamin, sisosamin, L-streptose, D-ribose… C HN NH2 R NH2 streptidin OH D-streptamin: R = OH Desoxy – – streptamin: R = H HO H3C O NH2 HC O H3C H2N OH OH NH2 garosamin purpurosamin CH2NH2 O H2N sisosamin 1.2 Điều chế Phương pháp vi sinh vật Tất aminosid thiên nhiên có lên men từ chủng chọn lọc Actinomyces Streptomyces Micromonospora Các aminosid từ streptomyces đọc tên với tiếp ngữ MYCINE Các aminosid từ micromonospora đọc tên với tiếp vĩ ngữ MICINE Phương pháp bán tổng hợp Aminosid bán tổng hợp đời nhằm giảm độc tính aminosid thiên nhiên tìm aminosid có khả kháng lại enzym bất hoại aminosid Một số dẫn chất bán tổng hợp đưa vào sử dụng với lợi điểm làm giảm đề kháng vi khuẩn Nguyên liệu bán tổng hợp aminosid thiên nhiên kanamycin, sisomicin Khuynh hướng bán tổng hợp bao gồm: Giảm bớt nhóm OH phân tử aminosid Acyl hóa nhóm NH2 vị trí desoxy-2-streptamin: * acyl hóa kanamycin A acid 2-hydroxy-4-aminobutyric thu amikacin * acyl hóa dibekacin acid 2-hydroxy-4-aminobutyric thu arbekacin * ethyl hóa sisomicin thu netilmicin 1.3 Phân loại Diamino 1,3-cyclitol Genin Streptamin Streptidin Desoxy (thế 4,5) Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*) Streptinomycin Streptomycin Aminosid thiên nhiên Aminosid bán tổng hợp Dihydro – streptomycin Diamino1,4-cyclitol Streptamin (thế 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin Amikacin Dibekacin Netilmicin Arbekacin (*): độc, không dùng tiêm, uống cần có tác động chỗ 1.4 Tính chất lý hóa - Trong cấu trúc aminosid có nhóm NH2 OH nên phân tử phân cực, khó hấp thu đường uống, khó thấm vào dịch não tủy; tiết nhanh qua thận bình thường - Sự diện nhóm amin guanidin làm cho phân tử aminosid có tính base (pka ≈ 7,5-8) chúng thường sử dụng dạng muối - Dạng base: độ tan thay đổi nước dung môi hữu - Dạng muối: thường muối sulphat, háo ẩm, tan nước , không tan alcol dung môi hữu Fortamin Fortamicin - Dung dịch pH trung bình bền với nhiệt, thủy giải chậm môi trường acid 1.5 Kiểm nghiệm Định tính - Aminosid cho phản ứng dương tính với ninhydrin với dihydroxy 2,7 naphtalen/ môi trường H2SO4 - Có thể định tính sắc ký lớp mỏng so sánh với chất đối chiếu Định lượng Các kháng sinh họ aminosid định lượng chủ yếu phương pháp sinh học 1.6 Cơ chế tác động Các aminosid tác động cách ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ khiến cho vi khuẩn sử dụng Quá trình vận chuyển thuốc qua màng đến mục tiêu tác động phụ thuộc vào oxy nên aminosid không tác động vi khuẩn yếm khí 1.7 Liên quan cấu trúc – hoạt tính - Chức amin cần thiết cho tương tác với thụ thể tiểu đơn vị 30S ribosom vi khuẩn - Các nhóm OH có vai trò phổ kháng khuẩn điều chỉnh hấp thu kháng sinh 1.8 Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn kháng sinh aminosid rộng, tập trung chủ yếu gram âm, khí Enterobacterie trực khuẩn gram dương Tác động thất thường cầu khuẩn, nói chung tốt Staphylococcus aureus kể chủng tiết penicillinase, Neisseria miningitidis Gonorrhoea Tác động trung bình liên cầu nhóm D Khơng tác dụng Haemophilus influenzae, cịn chủng yếm khí khơng nhạy cảm với aminosid Các aminosid chứa cấu trúc genin desoxystreptamin có phổ tương tự, khác chủ yếu đề kháng - Streptomycin đặc biệt hoạt tính mycobacterie Kanamycin amikacin có tác động mức độ - Dibekacin có phổ kháng khuẩn tương tự bị đề kháng độc tính tai gentamicin - Paramomycin thể hoạt tính protozoa bao gồm Leishmania spp., Entamoeba histolytica, Cryptosporidium spp, điều tìm thấy gentamicin A, B, B1, X Người ta ghi nhận tác động tẩy giun sán paramomycin, genta A, kanamycin, neomycin Các aminosid có đồng vận với kháng sinh khác 1.9 Sự đề kháng Vi khuẩn thường đề kháng với nhóm kháng sinh cách tiết enzym làm giới hạn cố định kháng sinh thụ thể ribosom Các enzym vi khuẩn tiết gồm acetyl transferase, adenylyl transferase phosphotransferase Ngoài ra, đề kháng cịn giảm tính thấm màng tế bào vi khuẩn 1.10 Độc tính Độc tính tai: aminosid tác động cặp thứ thần kinh sọ, lúc đầu tác động lên tiền đình gây chóng mặt, ù tai… Khi có triệu chứng này, ngưng thuốc thính giác phục hồi, không thuốc tác động lên phận ốc tai gây điếc vĩnh viễn Do số nhà lâm sàng khun khơng có kháng sinh đồ nên điều trị ngày Độc tính tai thay đổi tùy loại aminosid: - Aminosid hướng tiền đình: streptomycin - Aminosid hướng ốc tai: amikacin - Aminosid hướng tiền đình lẫn ốc tai: gentamicin, tobramycin, dibekacin - Netilmicin tương đối độc với tai Độc tính thận: aminosid gây hoại tử ống uốn gần làm giảm lọc tiểu cầu thận Sự tổn thương khuyên giảm dừng điều trị , tiến triển theo hướng suy thận dùng thời gian dài 1.11 Công dụng Chỉ định điều trị Kháng sinh Đường sử dụng Nhiễm trùng hệ thống Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, tiêm bắp hay cục Dibekacin, Netilmicin, Amikacin, “ Nhiễm trùng tiêu hóa Neomycin uống, dùng ngồi sử dụng chỗ Framycin dùng Lao, dịch hạch Paramomycin, Dihydrostreptomycin uống Bệnh lậu cầu Streptomycin tiêm bắp Spectinomycin tiêm bắp Chỉ định điều trị thông thường điều trị nhiễm trùng vi khuẩn gram âm Aminosid thường sử dụng phối hợp với lactam, vancomycin, fosfomycin quinolon Những phối hợp cho hiệu ứng động vận với hoạt phổ rộng II Một số Aminosid thơng dụng 2.1 Aminosid có genin streptidin STREPTOMYCIN SULPHAT (C21H39N7O12) P.t.l: 1457 Tên khoa học Di[O-2-deoxy-2-methylamino-α-L-glucopyranosyl-(12)-O-5-deoxy-3C-formyl-a-L-lyxofuranosyl-(14)-N,N-diamidino-Dstreptamine]trisulphat Điều chế Sản xuất chủ yếu từ Streptomyces griseus Tính chất vật lý - Bột trắng, háo ẩm, không mùi, bền với ánh sáng khơng khí - Dễ tan nước, tan nhẹ alcol, khơng tan cloroform Tính chất hóa học Phản ứng nhóm streptidin - Với acid picric cho dẫn chất picrat có điểm chảy xác định - Sự diện hai nhóm guanidin khiến phân tử có tính base mạnh, đun với NaOH phân hủy, phóng thích NH3 làm đổi màu giấy quỳ - Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl α naphtol Phản ứng nhóm aldehyd Phản ứng với thuốc thử Fehling, thuốc thử Tollens Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng: phát dihydroxy naphtalen/H2SO4 - Phản ứng Sakaguchi - Phản ứng với FeCl3 sau tạo maltol - Phản ứng ion sulphat Định lượng Phương pháp vi sinh vật Phương pháp đo quang Hoạt lực khơng 720 UI/mg tính tốn chế phẩm khô Tác dụng công dụng Tác dụng trực khuẩn Koch số vi khuẩn gram âm Độc tính thận yếu phải ý đến độc tính tai Streptomycin dùng để trị lao kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch bệnh tularemia Liều dùng người lớn có chức thân bình thường: tiêm bắp 0,5-1,5 g/24h 2.2 Aminosid có genin desoxy-2-streptamin thay vị trí 4,6 KANAMYCIN SULPHAT C18H36N4O11, H2SO4, H2O P.t.l: 601 Tên khoa học O-3-amino-3-deoxy- α-D-glucopyranosyl-(16)-O-[6-amino-6-deoxyaD-glucopyranosyl-(14)]-2-deoxy-D-streptamin sulphat Điều chế Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus ly trích loại kanamycin: kanamycin A, kanamycin B kanamycin C Sử dụng điều trị kanamycin A Tính chất Bột kết tinh trắng, tan khoảng phần nước, không tan aceton, alcol ether Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng: phát dihydroxy naphtalen/H2SO4 - Phản ứng tạo tủa kết tính với acid picric có điểm chảy khoảng 235oC - Phản ứng ion sulphat Kiểm tinh khiết - pH = 6,5-8,5 - Độ quay cực riêng: +112 đến +123 - Xác định giới hạn kanamycin B sắc ký lớp mỏng Kanamycin B Định lượng Phương pháp vi sinh vật Hoạt lực không 750 UI/mg tính chế phẩm sấy khơ Tác dụng cơng dụng Hoạt tính yếu gentamicin tobramycin đặc biệt khơng tác động Pseudomonas Tuy nhiên độc tính kanamycin thấp aminosid khác Ngày sử dụng vi khuẩn đề kháng nhiều; dẫn chất bán tổng hợp kanamycin amikacin ưa chuộng Liều dùng người lớn với chức thận bình thường: tiêm bắp 15mg/kg/ngày GENTAMICIN SULPHAT GENTAMICIN C1 C1a C2 C2a C2b Điều chế CTPT C21H43N5O7 C19H39N5O7 C20H41 N5O7 C20H41 N5O7 C20H41 N5O7 R1 CH3 H H H CH3 R2 CH3 H CH3 H H R3 H H H CH3 H Gentamicin sulphat hỗn hợp muối sulphat chất kháng khuẩn ly trích từ mơi trường cấy Micromonospora purpurea Thành phần bao gồm gentamicin C1, C1a, C2, C2a, C2b Tính chất Bột trắng, dễ tan nước, không tan alcol ether Kiểm nghiệm Định tính - Dung dịch gentamicin sulphat khơng cho cực đại hấp thu 240 nm 330 nm - Sắc ký lớp mỏng phát dung dịch ninhydrin - Phản ứng ion sulphat Kiểm tinh khiết - Xác định thành phần sắc ký lớp lỏng - Độ quay cực riêng: +107 đến +121 - pH = 3,5-5,5 - Giới hạn tạp chất đặc biệt: sisomicin, garamin, gentamicin B1, 2desoxystreptamin Gentamin B1 Định lượng Phương pháp vi sinh vật Tác dụng công dụng Pseudomonas Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin Khi sử dụng phải ý theo dõi hàm lượng kháng sinh huyết tương Hàm lượng gentamicin tối ưu huyết tương phải 10 μg/ml Ngoài dạng tiêm, gentamicin dùng dạng thuốc nhỏ mắt Gần đây, gentamicin diện loại xi măng polymethacrylat methyl dùng lĩnh vực phẫu thuật chỉnh hình Liều thường dùng người lớn với chức thận bình thường: mg/kg/ngày TOBRAMYCIN C18H37N5O9 P.t.l: 467,5 Tên khoa học O-3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl-(16)-O-[2,6-diamino-2,3,6trideoxy-a-D-ribo-hexopyranosyl-(14)]-2-deoxy-D-streptamin Điều chế Tobramycin có cách ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces tenebrarius cách bán tổng hợp từ kanamycin B Tính chất Bột trắng, dễ tan nước, tan alcol, khơng tan ether Kiểm nghiệm Định tính - Phổ NMR - Sắc ký lớp mỏng phát hỗn hợp 1,3 hydroxynaphtalen – H2SO4 - Phản ứng với ninhydrin cho màu xanh tím Kiểm tinh khiết - Độ quay cực riêng: +138 đến +148 - pH = 9-11 - Tạp chất liên quan: kanamycin B, nebramin, neamin Định lượng Phương pháp vi sinh vật Tác dụng công dụng Hoạt tính gần giống gentamicin Tobramycin định giới hạn bệnh trực khuẩn gram âm Pseudomonas aeruginosae, Proteus, E.coli… Liều dùng người lớn với chức thận bình thường: tiêm bắp thịt tĩnh mạch mg/kg/ngày Ngồi tobramycin cịn dùng dạng thuốc nhỏ mắt 10 AMIKACIN C22H43N5O13 P.t.l: 585,6 Tên khoa học 6-O-(3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl)-4-O(6-amino-6-deoxy-a-Dglucopyranosyl)-N 1-[(2S)-4-amino-2-hydroxybutanoyl]-2-deoxy-Dstreptamin Điều chế Bán tổng hợp từ kanamycin A, nhóm amin vị trí nhân desoxystreptamin bị acyl hóa acid 2-hydroxy-4-amino butyric Tính chất Bột trắng, tan tương đối nước, tan nhẹ metanol, không tan aceton alcol Kiểm nghiệm Định tính - Phổ IR - Sắc ký lớp mỏng Kiểm tinh khiết - pH = 9,5-11,5 - Độ quay cực riêng: +97 đến +105 - Tạp chất liên quan có kanamycin Định lượng Phương pháp sắc ký lớp lỏng Quan hệ cấu trúc – hoạt tính Sự acyl hóa gây cản trở mặt khơng gian, kết hoạt tính amikacin tốt kanamycin, chủng khơng nhạy cảm với kanamycin Tuy vậy, người ta nhận thấy có chủng đề kháng tiết enzym tác động lên vị trí 4’ 6’ amikacin Sự acyl hóa nhóm amin cịn làm tăng tính ưa lipid phân tử, điều có lẽ làm cho kháng sinh thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ 11 Tác dụng công dụng Phổ kháng khuẩn amikacin giống phổ kháng khuẩn kanamycin gentamicin, có hoạt tính cao chủng đề kháng Trong nghiên cứu, người ta thấy 80% chủng vi khuẩn đề kháng với hay nhiều aminosid nhạy cảm với amikacin in vitro Amikacin có tác dụng tốt mycobacterie, đặc biệt trực khuẩn lao, Franciscella tularensis Yersinia pestis Kháng sinh thay streptomycin điều trị lao, tularemia dịch hạch Ở người có chức thận bình thường, liều tiêm bắp tiêm da 15 mg/kg/ngày NETILMICIN SULPHAT C42H82N10O14,5H2SO4 P.t.l: 1442 Tên khoa học 4-O-(2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)1-N-ethyl-6-O-[4-C-methyl-3-(methylamino)-3-deoxy-b-L-arabinopyranosyl]-2-deoxy-D-streptamin sulphat Điều chế Ethyl hóa nhóm amino vị trí vịng 2-deoxy streptamin sisomicin Tính chất Bột trắng trắng vàng, háo ẩm; dễ tan nước, không tan aceton alcol Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng ion sulphat Kiểm tinh khiết - pH = 3,5-5,5 - Độ quay cực riêng: +88 đến +96 - Tạp chất liên quan có sisomicin 12 Định lượng Phương pháp vi sinh vật Tác dụng cơng dụng Vai trị nhóm ethyl vị trí netilmicin tương đồng với vai trị nhóm aminohydroxybutyric amikacin Phổ kháng khuẩn tương tự với phổ amikacin, độc tính yếu amikacin độc tính tai 2.3 Aminosid có genin desoxy-2-streptamin vị trí 4,5 NEOMYCIN SULPHAT C23H46N6O13,x H2SO4 P.t.l: 615 (base) Tên khoa học 4-O-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-α-D-glucopyranosyl)-5-O-[3-O(2,6diamino-2,6-dideoxy-β-L-idopyranosyl)- β-D-ribofuranosyl]-2-deoxy-Dstreptamin sulphat Điều chế Neomycin sulphat hỗn hợp chất trích từ mơi trường ni cấy Streptomyces fradiae; thành phần neomycin B Tính chất Bột trắng trắng vàng, háo ẩm, dễ tan nước, tan alcol, khơng tan ceton Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng ion sulphat Kiểm tinh khiết - pH = 5,0-7,5 - Độ quay cực riêng: +53,5 đến +59 - Giới hạn neamin - Giới hạn neomycin C 13 R1 = CH2-NH2, R2 = R3 = H, R4 = NH2 neomycin C Định lượng Phương pháp vi sinh vật Tác dụng – công dụng Hoạt phổ neomycin gần giống streptomycin nhạy cảm với salmonella Kháng sinh độc thận, dùng ngồi uống cần có tác động chỗ Thường hay phối hợp với kháng viêm steroid dexamethason, hydrocortison acetat 2.4 Aminosid có genin streptamin SPECTINOMYCIN HYDROCLORID 14 C14H24N2O7, 2HCL, 5H2O P.t.l: 495,4 Tên khoa học (2R,4aR,5aR,6S,7S,8R,9S,9aR,10aS)-perhydro-4a,7,9-trihydroxy-2methyl-6,8 bis(methyl amino) pyrano [2,3-b][1,4]benzodioxin-4-on dihydroclorid Trong thành phần phép chứa tối đa 9% (4R)-dihydrospectinomycin dihydroclorid Điều chế Spectinomycin ly trích từ mơi trường ni cấy Streptomyces spectabilis Đây aminosid có cấu trúc đơn giản Tính chất Bột trắng, háo ẩm, dễ tan nước, tan nhẹ alcol, không tan ether Kiểm nghiệm Định tính - Phổ IR - Phản ứng ion ClKiểm tinh khiết - pH = 3,8-5,6 - Độ quay cực riêng: +15 đến +21 - Tạp chất liên quan có tạp actinamin actinamin Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác dụng – cơng dụng 15 Spectinomycin có hoạt tính tốt Gonococi, dùng để trị bệnh lậu Liều tiêm IM 2g Aminosid có genin fortamin Fortamin diamino-1,4-cyclitol, có từ Micromonospora olivoasterospora Trong fortimicin, genin liên kết với ose diamino không chứa nhóm OH Trong số phải kể đến fortimicin A, kháng sinh có phổ tương đồng với phổ amikacin hoạt tính Pseudomonas Nhiều dẫn chất điều chế cịn nghiên cứu, có dactimicin, chất độc tính cơng hiệu vi khuẩn đề kháng Dactimicin có cấu trúc khác với fortimicin A diện nhóm -CH=NH đầu chuỗi –N(CH3)CO-CH2-NH2 fortimicin A (astromicin) dactimicin Kết luận Aminosid kháng sinh quý hoạt tính mạnh, phổ rộng vi khuẩn gram âm, chúng cịn nhiều độc tính dễ bị đề kháng Hơn nữa, xuất cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng có hoạt tính Pseudomonas hạn chế phát triển aminosid Ngược lại, kết hợp với chất ức chế transferase hướng phát triển họ kháng sinh KHÁNG SINH HỌ LINCOSAMID I Cấu trúc chung Nhóm kháng sinh bao gồm lincomycin ly trích vào năm 1962 từ Streptomyces lincolnensis dẫn chất clor hóa bán tổng hợp clindamycin Cấu trúc lincomycin xem kết amid hóa acid amin vịng acid hygric hay propyl prolin đường amino chứa lưu huỳnh Sự diện chức amin bậc phần acid amin làm cho phân tử mang tính base 16 Clindamycin kết thay nhóm hydroxyl vị trí clor với biến đổi cấu dạng ngun tử C mang Cũng mang tính base lincomycin, chất sử dụng dạng HCl Ngồi cịn có ester phosphat plamitat hydroxy vị trí phân tử đường Các đồng phân vị trí tạp chất có hoạt tính khơng sử dụng Phần alkylprolinamid 6R cần thiết cho hoạt tính nhóm thioglycolic vị trí 1,2; nhóm OH vị trí hướng axial, chuỗi ankyl vị trí 4’ nhóm N ankyl vị trí đóng góp phần quan trọng Tên khoa học Lincomycin: (2S,4R)-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-[(2R,3R,4S,5R,6R) -3,4,5trihydroxy-6-(me-thylsulfanyl)oxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4propylpyrrolidin-2-carboxamid Clindamycin: (2S,4R)-N-{2-chloro-1-[(2R,3R,4S,5R,6R) -3,4,5trihydroxy-6-(methylsulfa-nyl)oxan-2-yl]propyl}-1-methyl-4propylpyrrolidin-2-carboxamid Tính chất lý hóa Ở dạng base, lincomycin clindamycin tan nước, alcol đa số dung môi hữu cơ, Muối HCl tan nước Chúng chất quay cực phải Kiểm nghiệm Định tính Có thể định tính hai kháng sinh màu tím cho natri nitroprussiat diện Na2CO3 sau thủy phân acid hydrocloric Phát chất lạ thực phương pháp sắc ký lớp mỏng sắc ký lớp lỏng hiệu cao Định lượng Phương pháp vi sinh 17 Dược động học Lincomycin hấp phụ phần ống tiêu hóa, diện thức ăn làm ảnh hưởng đến hấp thu Clindamycin HCl bắt giữ màng nhầy ruột tốt nhanh nhiều, không bị ảnh hưởng thức ăn Hai kháng sinh phân phối tốt đa số mô mô xương Các chất không vào dịch não tủy Thải trừ chủ yếu mật, đào thải qua thận Clindamycin chuyển thành dẫn chất N-demethyl hoạt tính vi khuẩn tốt thành dẫn chất sulfoxid hoạt tính Cơ chế tác động Tác động gần giống tác động macrolid, chế tác động thụ thể phần 50S ribosom với ức chế giai đoạn đầu tổng hợp protein Tác dụng – định - Lincomycin clindamycin không tác động Clostridium difficile, chúng không tác động Neisseria, H.influenzae, Streptococcus faecalis, đề kháng Staphylococcus đáng để ý - Clindamycin có hoạt tính nhóm Bacteroides fragilis - Clindamycin thường sử dụng nhiễm trùng yếm khí nguồn gốc ruột hay sinh dục Người ta kết hợp với aminosid để mở rộng hoạt phổ sang trực khuẩn gram âm - Các lincosamid trị liệu thay để điều trị nhiễm trùng da hay xương cầu khuẩn gram dương bệnh nhân dị ứng với beta lactam - Clindamycin khuyên dùng điều trị sốt rét đề kháng cloroquin không sử dụng dạng cấp trừ kết hợp với quinin - Dạng sử dụng: Lincomycin HCl - Clindamycin HCl, phosphat Tác dụng phụ Các lincosamid dung nạp tốt, gây rối loạn tiêu hóa nhẹ vài biểu dị ứng Tuy có xuất trường hợp viêm màng ruột giả nặng người điều trị với lincosamid Loạt tai biến độc tố Clostridium dificile, mầm không nhạy cảm phát triển cân hệ tạp khuẩn ruột Không sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật ruột – trực tràng Chống định Chống định với trường hợp mẫn với lincomycin kháng sinh họ Tình trạng tiêu chảy Trẻ sơ sinh tháng tuổi Thận trọng 18 Thận trọng dùng cho người có bệnh đường tiêu hóa đặc biệt có tiền sử viêm đại tràng; người cao tuổi, người bị dị ứng, suy gan, suy thận nặng Trường hợp điều trị lâu dài dùng điều trị cho trẻ nhỏ phải theo dõi chức gan, huyết học Phụ nữ có thai cho bú Phải giảm liều cho người suy thận Khi bị tiêu chảy hay viêm kết tràng giả mạc phải ngưng thuốc II Triển vọng Nói chung nhóm macrolid mang lại đóng góp quan trọng kháng sinh trị liệu mầm gram dương yếm khí Hiện người ta nghiên cứu để có dẫn chất bán tổng hợp mà sinh khả dụng cải thiện rõ ràng 19 ... kanamycin, neomycin Các aminosid có đồng vận với kháng sinh khác 1.9 Sự đề kháng Vi khuẩn thường đề kháng với nhóm kháng sinh cách tiết enzym làm giới hạn cố định kháng sinh thụ thể ribosom Các... Pseudomonas hạn chế phát triển aminosid Ngược lại, kết hợp với chất ức chế transferase hướng phát triển họ kháng sinh KHÁNG SINH HỌ LINCOSAMID I Cấu trúc chung Nhóm kháng sinh bao gồm lincomycin ly...Chủ đề KHÁNG SINH HỌ AMINOSID I Đại cương Aminosid heterosid thiên nhiên cấu tạo liên kết genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều đường mà ose ose amin Kháng sinh phát thuộc họ streptomycin