HÓA DƯỢC KHÁNG SINH HỌ PHENICOL

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOTRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔKHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNGBÀI BÁO CÁO THỰC HÀNH HOÁ DƯỢC 2 KHÁNG SINH HỌ PHENICOL1. Đại cương Cloramphenicol được phân lập từ môi trường phân cấy Streptomyces venezuelae năm 1947, dập tắt trận dịch thương hàn ở Bolivia. Là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ 1949 đã được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hoá học. Tuy nhiên, người ta phát hiện thấy thuốc này gây ra đặc ứng trầm trọng và chết người nên chỉ được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng nặng như viêm màng não, sốt rickettsia và sốt thương hàn. Trong những năm gần đây, phát hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn kị khí đã làm tăng phạm vi sử dụng.2.CLORAMPHENICOL. C11H12Cl2N2O5 P.t.l: 323,1 2.1 Tên khoa học:2,2DicloroN(1R,2R)2hydroxy1hydroxymethyl2(4nitrophenyl)ethylacetamid.2.2 Cấu trúc: Gồm 3 phần: Nhân benze nitro hoá ở vị trí para, chuỗi amino2 propandiol1,3 và nhóm dicloracetyl. Trong cấu trúc có 2 Carbon bất đối nên có 4 đồng phân hoá học nhưng chỉ có đồng phân D() threo là có hoạt tính sinh học. Sự toàn vẹn về cấu trúc được đảm bảo thì cloramphenicol mới có hoạt tính. Sự thay thế nhóm NO2 ở vị trí para của nhân thơm bằng nhóm thế mang điện tích âm (Br, Cl, F,..) tạo những dẫn chất có hoạt tính gần như là tỉ lệ với điện tích âm của nhóm được thay thế. Trong đó SO2CH3 theamphenicol có hoạt tính kháng sinh tương tự Cloramphenicol. Sự este hoá nhóm OH hoặc sự thay thế trên các nguyên tử hydrogen của chuỗi aminopropandiol đều cho những chất không hoạt tính. 2.3. Điều chếHiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi từ para nitroacetophenon, acetophenon, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic. 2.4. Tính chấtTính chất vật lýCloramphenicol ở dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng. Độ tan: ít tan trong nước (2,5mgml), dễ tan trong propylen glycol (150,8mgml), rất tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton. Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi; +19,5 (dung dich 5% trong ethanol); 25,0 (dung dịch 5% trong ethyl acetat).Tính chất hóa họcDo nhóm nitro thơmKhử hóa nhóm nitro trong cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau đó tạo muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với βnaphtol. Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi ZnCaCl2 tạo Narylhydroxylamin, chất này được chuyển thành dẫn chất hydroxamic khi tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu được tạo phức với Fe3 cho màu đỏ tím. Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển thành màu cam.Do nhóm dicloacetylKhi đun nóng clorampgencol với KOH, thu được dung dịch chứa ion Cl cho phản ứng trầm hiện với AgNO3HNO3. Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng chi nhóm gemdiclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện.Do nhóm alcol bậc nhấtPhản ứng tạo este với các acid tương ứng cho các tiền chất của cloramphenucol (khi vào cơ thể bị thủy phân phóng thích cloramphenicol) ví dụ este palmitat, stearat không đắng (không tan trong nước) dùng cho trẻ em hoặc este succinat natri, glicinat tan được dùng làm thuốc tiêm.2.5. Kiểm nghiệmĐịnh tính Điểm chảy 150,5151,5℃ Phổ UV trong methanol:hấp thu cực đại tại 274 nm, cực tiểu tại 235 nm. Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu). Sắc ký lớp mỏng. Các phản ứng màu. Năng suất quay cực riêng.Định lượngPhương pháp vô cơ hóa, xác định hàm lượng Cl, từ đó suy ra hàm lượng cloramphenicol. Phương pháp quang phổ tử ngoại ở 278 nm. Phương pháp sắc ký lỏng. Phương pháp vi sinh.2.6. Cơ chế tác độngCloramphenicol ức chế sự sinh tồng hợp protein ở vi khuẩn. Kháng sinh này kết dính vào thụ thể chuyên biệt trên tiểu đơn vị 50 S của ribosom khiến ARN vận chuyển không giải mã được, do đó ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp protein.2.7. Phổ kháng khuẩn và sự đề khángPhổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đối rộng nhưng đề kháng rất nhanh, bao gồm:Vi khuẩn gam dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium. Vi khuẩn gam âm: N. gonorhoea, N. meningitidis, Salmonella, Haemophilus, Campylobacter. vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides.Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acety hóa của cloramphenicol, dẫn chất này không kết hợp được với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc. 2.8. Độc tính và tai biếnRối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn. Nôn mửa và tiêu chảy; diệt tạp khuẩn ruột, có thể gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo).Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây:Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới, hồng cầu non, trường hợp này ngưng thuốc thì có thể phục hồi trở lại. Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia)chỉ xảy ra cá biệt ở những bệnh bệnh đặc ứng do di truyền (tỉ lệ khoảng 130.000),trường hợp này không liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng, tuy nhiên dùng lâu cũng phải thận trọng. Hội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít vừa thải hồi chậm do đó có thể tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mửa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và trụy tim mạch.Tai biến loại Herxheimer: khi trị bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc, xuát huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng.Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa.2.9. Chỉ địnhCloramphenicol nên được dùng khi hết sức cần thiết, trong trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh an toàn hơn mà không có hiệu quả.Dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn, và phó thường hàn, những nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng định vị trong não.Ngoài ra cloramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng do Bacteroides.Dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc pomade tra mắt, cloramphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng với những vi khuẩn nhạy cảm trong các bệnh như: viếm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt do vi khuẩn.Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi ngoài da.Liều thường dùng ở người lớn đường uống 0,0250,050 gkg.Chú ý: không được dùng cloramphenicol trong một liệu trình kéo dài quá 3 tuần kể cả dạng sử dụng tại chỗ.Phải thực hiện kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới ít nhất một lần mỗi tuần trong thời gian điều trị à tuần tiếp theo sau khi dừng điều trị.3.THIAMPHENICOL C12H15Cl2NO5S P.t.l:356,2Tên khoa học2,2DichloroN(1R,2R)2hydroxy1hydroxymethyl2(4methyluslphonylphenyl)ethyacetamid.Cấu trúcCấu trúc của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhưng nhóm thế nitro ở vị trí para được thay bằng nhóm methylsulfonyl (CH3SO2).Tính chấtBột kết tinh mịn, trắng đến trắng hơi vàng, ít tan trong nước, ether và ethyl acetat; rất tan trong dimethylacetamid, tan trong methanol, tan tương đối trong aceton và ethanol.Điểm chảy: 163167℃Nắng suất quay cực: +12,9 (ethanol); 21 đến 24 (dimethylformamid).Kiểm nghiệmĐịnh tínhPhổ IR Sắc ký lớp mỏng Phản ứng của ion Cl sau khi được vô cơ hóaĐịnh lượng Sau khi vô cơ hóa, định lượng Cl bằng AgNO3, điểm tương đương được xác định bằng phương pháp đo thế.Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng Phổ kháng khuẩn của thiamphenicol tương tự cloramphenicol; có sự đề kháng chéo giữa hai kháng sinh này.Tác dụng và công dụngNhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu hơn cloramphenicol (tác dụng ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn). Do dễ tan trong nước hơn cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn kém hơn. Sự vắng mắt nhóm nitro không cho phép sự thành lập một dẫn chất khử hóa gây độc tính.Thiamphenicol được chỉ định trong những nhiễm trùng tiếu hóa do Salomonella và trong những nhiễm trùng hô hấp với những mầm đề kháng với những kháng sinh khác.Đặc biệt sự hiện diện dưới dạng còn hoạt tính ở đường mật và đường niệu nên thiamphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng gan mật như viêm túi mật cấp và trong nhiễm trùng tiểu do lậu cầu hoặc những mầm đề kháng với kháng sinh khác.Sử dụng với dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch hoặc tim bắp.Liều thông thường ở người lớn: uống hoặc tiêm 1,53 g24 giờ.Tác dụng phụ Gây độc tính trên máu nhưng thuận nghịch, gây thiếu máu cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, dị ứng, kích ứng da, kích ứng mắt; độc tính này biến mất khi dừng điKháng sinh Phosphonic: Fosfomycin1.Đặc Điểm ChungFosfomycin thuộc về lớp kháng sinh phosphonic, được biết đến từ năm 1969 sau khi ly trích từ môi trường nuôi cấy xạ khuẩn. Đây là một kháng sinh diệt khuẩn , rất phân cực, khối lượng phân tử thấp và khả năng khuếch tán cao. Fosfomycin là một kháng sinh tổng hợp không có họ hàng với bất cứ các nhóm kháng sinh nào khác đã biết, do đó không tồn tại sự đề kháng chéo nào mà nó có thể sử dụng bằng cách kết hợp với một trong nhiều kháng sinh khác.1.1.Cấu trúc Fosfomycin là acid L () cisepoxy1,2propyl phosphonic; cấu trúc epoxy rất hoạt động, được đặc trưng bởi: Một liên kết carbonphospho(acid phosphonic). Hai carbon bất đối lần lượt: C1 có cấu trúc R và C2 có cấu trúc dạng S.Dạng tiêm là dang muối ninatri(luôn luôn tiêm tĩnh mạch), dạng uống là dạng muối monotrometamol. 1.2.Điều chế Trước đây fosfomycin được ly trích từ Streptomyces fradax(1969), ngày nay có được hoàn toàn bằng phương pháp tổng hợp hoá học. 1.3.Cơ chế tác độngFosfomycin tác động diệt khuẩn bằng cách ức chế giai đoạn đầu của sinh tổng hợp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn.1.4.Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn khá rộng gồm tụ cầu, phế cầu, màng não cầu. Haemophilus.E.coli, Klebsiella, Salmonolia, Enterbacter, Senatia, Proleus mirabilis….2.Một số dạng sử dụng của FOSFOMYCIN. Tên khoa học:(2R,3S)(3methyloxiran2yl)phosphonatTính chất:Bột mịn, trắng, không vị háu ẩm, dễ hoà tan trong nước; dung dịch nước 20% trong suốt và có độ pH khoảng 7,6. Tan tương đối trong methanol, không tan trong ethanol và methylen clorid. FOSFOMYCIN DINATRI (C3H5NA2O4P)Kiểm nghiệm: Định tính: Phổ IR. Phản ứng xác định nhóm epoxy: hoà tan trong acid perclorid, thêm natri periodat, đun cách thuỷ 30 phút, làm nguội, trung hoà bằng NaHCO3, thêm KI. Làm song song mẫu trắng và mẫu thử, mẫu thử không màu, mẫu trắng có màu cam. Phản ứng xác định nhóm phosphonic: phản ứng với thuốc thử amonimolydat và acid amonihydroxynaphtalen sulfonic cho màu xanh. Phản ứng của ion Na+. Kiểm tinh khiết: pH 910,5 (dung dịch 5% trong nước). Độ quay cực riêng 13 đến 15 (dung dịch 5% trong nước tại 405 nm). Kiểm giới hạn dinatri 1,2(dihydroxypropyl) phosphonat. Định lượng: Phương pháp chuẩn độ oxy hoá. Phương pháp vi sinh vật: thực hiện trên chủng Proteus mirabilis. Tác dụng và công dụng: Bắt buộc phối hợp với một kháng sinh khác như: lactamin, aminosid, glycopeptid. Được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch chậm. Chỉ dịnh chủ yếu cho các trường hợp nhiễm trùng nặng tại bệnh viện. Liều ở người lớn là 100200mgkgngày cho những trường hợp nhiễm trùng nặng. FOSFOMYCIN TROMETAMOL (C7H18NO7P) Tên khoa học:1,3dihydroxy 2(hydroxymethyl) propan2 aminium(2R,3S)(3methyloxiran2yl)phosphonat.Tính chất:Bột trắng, háu ẩm, dễ tan trong nước, tan nhẹ trong ancol và methanol, không tan trong aceton.Kiểm nghiệm: Định tính: Phổ IR. Sắc ký lớp mỏng. Phản ứng với thuốc thử amonium molydat. Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng. Tác dụngcông dụng: Dùng đường uống. Sau hấp thu, fosfomycin trometamol bị thuỷ phân để phóng thích fosfomycin. Liều duy nhất 3g buổi sáng hoặc tối cho viêm bàng quan cấp không biến chứng ở phụ nữ. Tác dụng phụ: Rối loạn dạ dày, buồn nôn, tiêu chảy.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÀI BÁO CÁO THỰC HÀNH HOÁ DƯỢC CẦN THƠ, năm 2019 KHÁNG SINH HỌ PHENICOL Đại cương - Cloramphenicol phân lập từ môi trường phân cấy Streptomyces venezuelae năm 1947, dập tắt trận dịch thương hàn Bolivia - Là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ 1949 tổng hợp hồn tồn phương pháp hố học - Tuy nhiên, người ta phát thấy thuốc gây đặc ứng trầm trọng chết người nên dùng trường hợp nhiễm trùng nặng viêm màng não, sốt rickettsia sốt thương hàn - Trong năm gần đây, phát hoạt tính chống lại vi khuẩn kị khí làm tăng phạm vi sử dụng 2.CLORAMPHENICOL C11H12Cl2N2O5 P.t.l: 323,1 2.1 Tên khoa học: 2,2-Dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2(4nitrophenyl)ethyl]acetamid 2.2 Cấu trúc: - Gồm phần: Nhân benze nitro hố vị trí para, chuỗi amino2 propandiol-1,3 nhóm dicloracetyl - Trong cấu trúc có Carbon bất đối nên có đồng phân hố học có đồng phân D(-) threo có hoạt tính sinh học Sự toàn vẹn cấu trúc đảm bảo cloramphenicol có hoạt tính - Sự thay nhóm NO2 vị trí para nhân thơm nhóm mang điện tích âm (Br, Cl, F, ) tạo dẫn chất có hoạt tính gần tỉ lệ với điện tích âm nhóm thay Trong SO2CH3 theamphenicol có hoạt tính kháng sinh tương tự Cloramphenicol - Sự este hố nhóm OH thay nguyên tử hydrogen chuỗi aminopropandiol cho chất khơng hoạt tính 2.3 Điều chế Hiện cloramphenicol tổng hợp hồn tồn phương pháp hóa học, ngun liệu từ para nitroacetophenon, acetophenon, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic 2.4 Tính chất Tính chất vật lý -Cloramphenicol dạng bột vi tinh thể trắng vàng - Độ tan: tan nước (2,5mg/ml), dễ tan propylen glycol (150,8mg/ml), tan methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton - Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi; +19,5 (dung dich 5% ethanol); -25,0 (dung dịch 5% ethyl acetat) Tính chất hóa học Do nhóm nitro thơm -Khử hóa nhóm nitro cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau tạo muối diazoni tạo phẩm màu azoic với β-naphtol - Khử hóa phần nhóm nitro Zn/CaCl2 tạo Narylhydroxylamin, chất chuyển thành dẫn chất hydroxamic tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu tạo phức với Fe3cho màu đỏ tím - Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau chuyển thành màu cam Do nhóm dicloacetyl -Khi đun nóng clorampgencol với KOH, thu dung dịch chứa ion Cl- cho phản ứng trầm với AgNO3/HNO3 - Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng chi nhóm gem-diclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin NaOH, màu đỏ xuất Do nhóm alcol bậc -Phản ứng tạo este với acid tương ứng cho tiền chất cloramphenucol (khi vào thể bị thủy phân phóng thích cloramphenicol) ví dụ este palmitat, stearat không đắng (không tan nước) dùng cho trẻ em este succinat natri, glicinat tan dùng làm thuốc tiêm 2.5 Kiểm nghiệm Định tính - Điểm chảy 150,5-151,5℃ - Phổ UV methanol:hấp thu cực đại 274 nm, cực tiểu 235 nm - Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu) - Sắc ký lớp mỏng - Các phản ứng màu - Năng suất quay cực riêng Định lượng -Phương pháp vơ hóa, xác định hàm lượng Cl-, từ suy hàm lượng cloramphenicol - Phương pháp quang phổ tử ngoại 278 nm - Phương pháp sắc ký lỏng - Phương pháp vi sinh 2.6 Cơ chế tác động Cloramphenicol ức chế sinh tồng hợp protein vi khuẩn Kháng sinh kết dính vào thụ thể chuyên biệt tiểu đơn vị 50 S ribosom khiến ARN vận chuyển không giải mã được, ngăn chặn q trình sinh tổng hợp protein 2.7 Phổ kháng khuẩn đề kháng Phổ kháng khuẩn cloramphenicol tương đối rộng đề kháng nhanh, bao gồm: -Vi khuẩn gam dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium - Vi khuẩn gam âm: N gonorhoea, N meningitidis, Salmonella, Haemophilus, Campylobacter - vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết acetyl tranferase tạo dẫn chất acety hóa cloramphenicol, dẫn chất không kết hợp với ribosom vi khuẩn, làm tác dụng thuốc 2.8 Độc tính tai biến Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol gây buồn nơn Nơn mửa tiêu chảy; diệt tạp khuẩn ruột, gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng âm đạo) Độc tính máu, cloramphenicol gây: -Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới, hồng cầu non, trường hợp ngưng thuốc phục hồi trở lại - Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia)chỉ xảy cá biệt bệnh bệnh đặc ứng di truyền (tỉ lệ khoảng 1/30.000),trường hợp không liên quan đến liều lượng thời gian sử dụng, nhiên dùng lâu phải thận trọng - Hội chứng xám: trẻ sơ sinh chức chuyển hóa chức thận chưa hồn chỉnh, vừa chuyển hóa vừa thải hồi chậm tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mửa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng trụy tim mạch Tai biến loại Herxheimer: trị bệnh thương hàn, bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều công mạnh, vi khuẩn chết q nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố gây viêm phúc mạc, xuát huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa 2.9 Chỉ định Cloramphenicol nên dùng cần thiết, trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà kháng sinh an toàn mà khơng có hiệu Dùng cloramphenicol chủ yếu sốt thương hàn, phó thường hàn, nhiễm trùng Haemophilus chúng định vị não Ngoài cloramphenicol cịn dùng nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng Bacteroides Dưới dạng thuốc nhỏ mắt pomade tra mắt, cloramphenicol dùng trường hợp nhiễm trùng với vi khuẩn nhạy cảm bệnh như: viếm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt vi khuẩn Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi da Liều thường dùng người lớn đường uống 0,025-0,050 g/kg Chú ý: không dùng cloramphenicol liệu trình kéo dài tuần kể dạng sử dụng chỗ Phải thực kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới lần tuần thời gian điều trị tuần sau dừng điều trị 3.THIAMPHENICOL C12H15Cl2NO5S P.t.l:356,2 Tên khoa học 2,2-Dichloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2(4methyluslphonylphenyl)ethy]acetamid Cấu trúc Cấu trúc thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhóm nitro vị trí para thay nhóm methyl-sulfonyl (CH3-SO2) Tính chất Bột kết tinh mịn, trắng đến trắng vàng, tan nước, ether ethyl acetat; tan dimethylacetamid, tan methanol, tan tương đối aceton ethanol Điểm chảy: 163-167℃ Nắng suất quay cực: +12,9 (ethanol); -21 đến -24 (dimethylformamid) Kiểm nghiệm Định tính -Phổ IR - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng ion Cl- sau vơ hóa Định lượng Sau vơ hóa, định lượng Cl- AgNO3, điểm tương đương xác định phương pháp đo Phổ kháng khuẩn đề kháng Phổ kháng khuẩn thiamphenicol tương tự cloramphenicol; có đề kháng chéo hai kháng sinh Tác dụng cơng dụng Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu cloramphenicol (tác dụng ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn) Do dễ tan nước cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn Sự vắng mắt nhóm nitro khơng cho phép thành lập dẫn chất khử hóa gây độc tính Thiamphenicol định nhiễm trùng tiếu hóa Salomonella nhiễm trùng hô hấp với mầm đề kháng với kháng sinh khác Đặc biệt diện dạng cịn hoạt tính đường mật đường niệu nên thiamphenicol dùng trường hợp nhiễm trùng gan mật viêm túi mật cấp nhiễm trùng tiểu lậu cầu mầm đề kháng với kháng sinh khác Sử dụng với dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch tim bắp Liều thông thường người lớn: uống tiêm 1,5-3 g/24 Tác dụng phụ Gây độc tính máu thuận nghịch, gây thiếu máu dòng hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu, dị ứng, kích ứng da, kích ứng mắt; độc tính biến dừng Kháng sinh Phosphonic: Fosfomycin 1.Đặc Điểm Chung Fosfomycin thuộc lớp kháng sinh phosphonic, biết đến từ năm 1969 sau ly trích từ mơi trường ni cấy xạ khuẩn Đây kháng sinh diệt khuẩn , phân cực, khối lượng phân tử thấp khả khuếch tán cao Fosfomycin kháng sinh tổng hợp khơng có họ hàng với nhóm kháng sinh khác biết, khơng tồn đề kháng chéo mà sử dụng cách kết hợp với nhiều kháng sinh khác 1.1.Cấu trúc Fosfomycin acid L (-) cis-epoxy-1,2-propyl phosphonic; cấu trúc epoxy hoạt động, đặc trưng bởi: -Một liên kết carbon-phospho(acid phosphonic) -Hai carbon bất đối lần lượt: C1 có cấu trúc R C2 có cấu trúc dạng S Dạng tiêm dang muối ninatri(luôn tiêm tĩnh mạch), dạng uống dạng muối monotrometamol 1.2.Điều chế Trước fosfomycin ly trích từ Streptomyces fradax(1969), ngày có hồn tồn phương pháp tổng hợp hoá học 1.3.Cơ chế tác động Fosfomycin tác động diệt khuẩn cách ức chế giai đoạn đầu sinh tổng hợp peptidoglycan thành tế bào vi khuẩn 1.4.Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn rộng gồm tụ cầu, phế cầu, màng não cầu Haemophilus.E.coli, Klebsiella, Salmonolia, Enterbacter, Senatia, Proleus mirabilis… 2.Một số dạng sử dụng của FOSFOMYCIN  Tên khoa học: (2R,3S)­(3­methyloxiran­2­yl)phosphonat Tính chất: Bột mịn, trắng, khơng vị háu ẩm, dễ hồ tan trong nước; dung  dịch nước 20% trong suốt và có độ pH khoảng 7,6. Tan tương  đối trong methanol, khơng tan trong ethanol và methylen clorid FOSFOMYCIN DINATRI (C3H5NA2O4P) M e ( S ) ( R ) O Na O Na Kiểm nghiệm:  *Định tính: ­ Phổ IR ­ Phản ứng xác định nhóm epoxy: hồ tan trong acid perclorid,  thêm natri periodat, đun cách thuỷ 30 phút, làm nguội, trung  hồ bằng NaHCO3, thêm KI. Làm song song mẫu trắng và mẫu thử, mẫu thử khơng màu, mẫu trắng có màu cam ­ Phản ứng xác định nhóm phosphonic: phản ứng với thuốc thử amonimolydat và acid amonihydroxynaphtalen sulfonic cho  màu xanh ­ Phản ứng của ion Na+ * Kiểm tinh khiết: ­ pH 9­10,5 (dung dịch 5% trong nước) ­ Độ quay cực riêng ­13 đến ­15 (dung dịch 5% trong nước tại  405 nm) ­ Kiểm giới hạn dinatri 1,2­(dihydroxypropyl) phosphonat * Định lượng: ­ Phương pháp chuẩn độ oxy hố ­ Phương pháp vi sinh vật: thực hiện trên chủng Proteus  mirabilis  Tác dụng và cơng dụng: ­ Bắt buộc phối hợp với một kháng sinh khác như: ­lactamin,  ­aminosid, ­glycopeptid ­ Được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch chậm ­ Chỉ dịnh chủ yếu cho các trường hợp nhiễm trùng nặng tại  bệnh viện ­ Liều ở người lớn là 100­200mg/kg/ngày cho những trường  hợp nhiễm trùng nặng                   FOSFOMYCIN TROMETAMOL (C7H18NO7P) Me O NH Tên khoa học: 1,3­dihydroxy ­2­(hydroxymethyl) propan­2­ aminium(2R,3S)­ (3­methyloxiran­2­yl)phosphonat Tính chất: Bột trắng, háu ẩm, dễ tan trong nước, tan nhẹ trong ancol và  methanol, khơng tan trong aceton Kiểm nghiệm: * Định tính: ­ Phổ IR ­ Sắc ký lớp mỏng ­ Phản ứng với thuốc thử amonium molydat * Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng  Tác dụng­cơng dụng: ­ Dùng đường uống ­ Sau hấp thu, fosfomycin trometamol bị thuỷ phân để phóng  thích fosfomycin ­ Liều duy nhất 3g buổi sáng hoặc tối cho viêm bàng quan cấp  khơng biến chứng ở phụ nữ  Tác dụng phụ: Rối loạn dạ dày, buồn nơn, tiêu chảy  ... sau vơ hóa Định lượng Sau vơ hóa, định lượng Cl- AgNO3, điểm tương đương xác định phương pháp đo Phổ kháng khuẩn đề kháng Phổ kháng khuẩn thiamphenicol tương tự cloramphenicol; có đề kháng chéo... khả khuếch tán cao Fosfomycin kháng sinh tổng hợp khơng có họ hàng với nhóm kháng sinh khác biết, khơng tồn đề kháng chéo mà sử dụng cách kết hợp với nhiều kháng sinh khác 1.1.Cấu trúc Fosfomycin... hai kháng sinh Tác dụng công dụng Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu cloramphenicol (tác dụng ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn) Do dễ tan nước cloramphenicol