hóa dược kháng sinh họ betalactam

CHÀO MỪNG THẦY VÀ CÁC BẠN ĐẾN VỚI BÀI THUYẾT TRÌNH CỦA NHÓM CHÚNG EM GVHD: Th Nguyễn Đình Hiếu Tổ Lớp CĐD5A 2015-2018 KHÁNG SINH HỌ β-LACTAM L/O/G/O www.trungtamtinhoc.edu.vn Đại cương 1.1 Cấu trúc Kháng sinh thuộc họ β-lactam kháng sinh có cấu trúc azetidin-2-on (còn gọi vòng β-lactam) - amid vòng bốn cạnh Azetidin-2- on + thiazolidin → cấu trúc penam (nhóm penicillin) Azetidin- 2- on + dihydrothiazin → cấu trúc cephem (nhóm cephalosporin) Azetidin-2-on đứng riêng rẽ → cấu trúc monobactam 1.2 Quan hệ cấu trúc – hoạt tính Hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào:     Vòng β-lactam Một nhóm chức có tính acid N C2 Nhánh bên acylamin Sự kết hợp dị vòng β-lactam với dị vòng khác, cấu dạng nhiều carbon bất đối 1.3 Cơ chế tác dụng  Ức chế hoạt động transpeptidase, gọi PBP (Penicillin Binding Proteins)  Hoạt hóa hệ thống thủy giải tế bào vi khuẩn 1.4 Cơ chế đề kháng   Đề kháng enzym: VK tiết beta lactamase, thủy phân vòng β-lactam Đề kháng không enzym: VK thay đổi tính thẩm thấu màng tế bào, biến biến đổi transpeptidase 1.5 Phân loại Nhóm penicillin họ β-lactam Kháng sinh Nhóm cephalosporin Nhóm carbapenem Nhóm monobactam Nhóm chất ức chế β-lactamase   O R Các alcol (alcol phân) tạo este acid cephalosporinic Các amin (amino phân) tạo amid hoạt tính sinh H H N O O H S N NH2OH R3 COOH R H H N H S N R3 H NHOH COOH acid hydroxamic O Sự công tác nhân điện tử (AE): cephalosporin bền penicillin môi trường acid  Phản ứng nhóm R3  Nhóm bền: methyl, carbamoyloxymethyl (NH2-CH2-OCH2-), clor  Nhóm dễ phản ứng - nhóm acetoxymethyl (CH3-CH2-OCH2-) Phản ứng ứng dụng để điều chế nhiều cephalosporin bán tổng hợp  Phản ứng chuỗi acylamino Bản chất chuỗi acylamino 7β xác định tính bền cephalosporin Sự cản trở không gian gần vòng β-lactam bảo vệ kháng sinh khỏi enzym βlactamase Điều đặc biệt trường hợp dẫn chất α-alcoxyimin 3.1.4 Kiểm nghiệm  Định tính:     Phổ IR, UV Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với acid sulfuric-formaldehyd Phản ứng ion (Na chủ yếu)  Định lượng:  Phương pháp sắc kí lỏng hiệu cao (HPLC) Kiểm tinh khiết   pH dung dịch Năng suất quay cực 3.1.6 Công dụng  Cephalosporin hệ dùng dự phòng phẫu thuật trường hợp có nguy nhiễm Staphylococcus sau mổ  Cephalosporin hệ dùng điều trị nhiễm trùng Pseudomonas; điều trị nhiễm trùng chưa xác định đặc biệt nặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hô hấp, tiêu hóa vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải bệnh viện… 3.2 Các nhóm Cephalosporin Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn cephalotin, cephapirin, cephacetril cephaloridin, cephazolin I    Cầu khuẩn gram dương, gram âm vài trực khuẩn gram âm Tụ cầu khuẩn: hầu hết nhạy cảm (trừ tụ cầu kháng methicillin) Trên Enterobacterie:   Công hiệu E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella… Không có hoạt tính trực khuẩn gram âm sản xuất cephalosporinase: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefatrizin Pseudomonas Enterobacter, Serratia, Providencia, 3.2 Các nhóm Cephalosporin Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn - Hoạt tính yếu cephalosporin hệ I cầu khuẩn gram dương, mạnh cầu khuẩn gram âm (đặc biệt Cefamandol, II Cefuroxim, Cefuroxim acetyl, cầu khuẩn kháng penicillin) - Cefoxitin, Cefaclor Hoạt tính tốt vi khuẩn gram âm (gram âm đường ruột đề kháng với cephalosporin I) mắc phải bệnh viện - Cefoxitin có hoạt tính vi khuẩn yếm khí Bacteroides fragilis 3.2 Các nhóm Cephalosporin Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn Nhóm cephalosporin:    α-Sulfo cephalosporin: Cefsulodin Ureido cephalosorin: Cefoperazon Aminothiazolyl cephalosporin: Cefotiam , Ceftibuten  Methoxyimino cephalosporin: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, ceftizoxim, ceftazidim, III cefixim , cefpodoxim proxetil, cefetamet pivoxyl, cefdinir Các cephalosporin hệ nói chung có hoạt tính hệ cầu khuẩn gram dương có hoạt tính mạnh vi khuẩn họ Entcrobactcriaccac (mặc dù chủng vi khuẩn thuộc họ gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ khả tiết βlactamase) Một số thuốc ceftazidim cefopcrazon có hoạt tính P aeruginosa lại thuốc khác Nhóm cephamycin Nhóm oxacephamycin: moxalactam (Latamoxef) thể hệ cầu khuẩn gram dương 3.2 Các nhóm Cephalosporin Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn cân bằng:  Cefpirom Penicillin G   IV Cefepim Hoạt tính tốt cầu khuẩn gram dương gồm S pneumoniae đề kháng   Hoạt tính Enterobacterie tốt gồm chủng tiết β-lactamase Hoạt tính tốt Pseudomonas aeruginosae Hoạt tính S aureus so với cefpirom, tốt so với ceftazidim Hoạt tính Enterobacterie P aeruginosae tương tự cefpirom 3.3 Một số Cephalosporin thông dụng CEPHALOTIN NATRI CEPHAZOLIN NATRI CEPHALEXIN MONOHYDRAT CEFADROXIL MONOHYDRAT CEFAMANDOL NAFAT CEFACLOR MONOHYDRAT CEFUROXIM NATRI CEFOXITIN NATRI CEFOPERAZON NATRI 10.CEFOTAXIM NATRI 11.CEFTRIAXON NATRI 12.CEFTAZIDIM 13.CEFIXIM Nhóm Carbapenem Nghiên cứu biến đổi cấu trúc hóa học penicilin cephalosporin tạo thành nhóm kháng sinh beta-lactam mới, có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hoạt tính mạnh vi khuẩn gram âm – kháng sinh nhóm carbapenem Tên kháng sinh Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (Staphylococcus kháng meticillin đề kháng với imipenem), Strepococcus (kể nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus Imipenem - Cầu khuẩn gram âm: Neisseria Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes… Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae Phổ tác dụng tương tự imipenem, có tác dụng số chủng Gram(-) P aeruginosa, kể kháng imipenem Meropenem Doripenem - Phổ tác dụng tương tự imipenem meropenem Tác dụng vi khuẩn Gram-dương tương tự imipenem, tốt so với meropenem ertapenem Phổ tác dụng tương tự carbapenem tác dụng chủng Pseudomonas Acinetobacler yếu so với Ertapenem thuốc nhóm Nhóm Monobactam - Kháng sinh monobatam kháng sinh mà công thức phân tử có chứa β-lactam đơn vòng Chất điển hình nhóm aztreonam - Phổ kháng khuẩn aztreonam khác biệt với kháng sinh họ β-lactam gần với phổ kháng sinh nhóm aminoglycosid Thuốc có tác dụng vi khuẩn gram âm, tác dụng vi khuẩn gram dương vi khuẩn kỵ khí Tuy nhiên, hoạt tính mạnh Enterobacteriaceae có tác dụng P aeruginosa Nhóm chất ức chế β-lactamse Các chất có cấu trúc β-lactam, hoạt tính kháng khuẩn, mà có vai trò ức chế enzym β-lactamase vi khuẩn tiết Các chất hay sử dụng lâm sàng acid clavulanic, sulbactam tazobactam Bài thuyết trình nhóm đến hết Xin chân thành cảm ơn thầy bạn ý lắng nghe [...]... được, kháng được β lactamase, phổ rộng hơn Quá trình bán tổng hợp bao gồm 2 giai đoạn:   Giai đoạn tạo 6APA Giai đoạn acyl hóa 6APA Giai đoạn tạo 6APA Giai đoạn acyl hóa 6APA 2.1.3 Tính chất  Tính chất vật lý Penicillin dạng muối hoặc dạng acid có dạng bột trắng, không mùi khi tinh khiết Phổ UV: cho phổ hấp thu ở vùng UV có thể ứng dụng Phổ IR: vùng 1600-1800 cm-1 là vùng đặc trưng nhất  Tính chất hóa. .. Phổ kháng khuẩn nhóm Tác động nhanh: benzyl penicillin Na hoặc K Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên: Cầu khuẩn gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế Tự nhiên Tác động chậm : procain penicillin, cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng) benethamin penicillin, benzathin Cầu khuẩn gram âm: lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện penicillin những chủng đề kháng) ... tiền Phổ kháng khuẩn Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng do có khả năng kháng penicilinase nên có tác dụng trên các chủng tiết penicillinase như Staphylococcus aureus và Staphylococcus epidennidis chưa kháng methicillin  chất của ampicillin Phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella  Nhóm IIIB: các mầm đề kháng. .. Phổ kháng khuẩn   Rất nhạy cảm: Escherichia coli  Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella Mecillinam (tiêm) và VI (Amidino penicillin) tiền chất của nó là (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase) pivmecillinam (uống) Phổ kháng khuẩn hẹp, tập trung chủ yếu trên vi khuẩn gram âm  Nhạy cảm không thường xuyên: Proteus, Providencia, Serratia…   Đề kháng. .. 6APA, mở đầu cho việc ra đời một loạt các penicillin bán tổng hợp 2.1 Đặc điểm chung 2.1.1 Cấu trúc Các penicillin là những amid của acid 6-amino penicillanic (6-APA) 2.1.2 Điều chế  Phương pháp sinh học Các penicillin thiên nhiên có được từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum như penicillin G (benzyl penicillin) và penicillin V (phenoxy methyl penicillin) Người ta thêm vào môi trường nuôi... đặc trưng nhất  Tính chất hóa học  Tính acid    Các penicillin có khả năng tạo muối natri và kali tan trong nước Các penicillin cũng có khả năng tạo muối với các amin Nhóm acid của các penicillin có thể phản ứng tạo thành những este  Tính không bền của vòng β-lactam Sự phân hủy trong môi trường kiềm: được ứng dụng để định lượng các penicillin bằng phương pháp oxy hóa khử (phương pháp iod) hoặc... Bacteroides fragilis khuẩn mủ xanh  Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamicin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng  Ticarcillin có hoạt tính tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh 2.2 Các nhóm penicillin chính Phân nhóm Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn  V (6-α-methoxy penicillin) Temocillin Temocillin ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương và hoạt tính trung bình trên... penicillin bằng phương pháp oxy hóa khử (phương pháp iod) hoặc phương pháp chuẩn độ điện thế [dung dịch chuẩn độ: Hg (II) nitrat] Sự không bền của vòng –lactam đối với các tác nhân ái nhân Về mặt sử dụng, kháng sinh β-lactam tạo chất bất hoạt khi trộn cùng hoạt chất mang tính kiềm trong ống tiêm không hoạt động Nếu tác nhân ái nhân là hydroxylamin (NH2OH), sản phẩm tạo thành là dẫn chất của acid hydroxamic,... penicillin: azlocillin, mezlocillin, piperacillin  Không tác động: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus pyocyanic 2.2 Các nhóm penicillin chính Phân nhóm Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn  Tác động giống amino benzylpenicillin đối với cầu khuẩn gram dương, cầu khuẩn gram âm và trực khuẩn gram dương Các penicillin trong cấu trúc chứa IV (α-carboxy penicillin)  Trực khuẩn gram ... Nguyễn Đình Hiếu Tổ Lớp CĐD5A 2015-2018 KHÁNG SINH HỌ β-LACTAM L/O/G/O www.trungtamtinhoc.edu.vn Đại cương 1.1 Cấu trúc Kháng sinh thuộc họ β-lactam kháng sinh có cấu trúc azetidin-2-on (còn gọi... (Penicillin Binding Proteins)  Hoạt hóa hệ thống thủy giải tế bào vi khuẩn 1.4 Cơ chế đề kháng   Đề kháng enzym: VK tiết beta lactamase, thủy phân vòng β-lactam Đề kháng không enzym: VK thay đổi... tính thẩm thấu màng tế bào, biến biến đổi transpeptidase 1.5 Phân loại Nhóm penicillin họ β-lactam Kháng sinh Nhóm cephalosporin Nhóm carbapenem Nhóm monobactam Nhóm chất ức chế β-lactamase 1.6