HÓA DƯỢC Kháng sinh họ phenicol Kháng sinh phosphonic: fosfomycin

BÁO CÁO HÓA DƯỢC 2Chủ đề: Kháng sinh họ phenicolKháng sinh phosphonic: fosfomycinKHÁNG SINH HỌ PHENICOLI.ĐẠI CƯƠNG.Năm 1947, J.Erlich, Q.Bartr, R.Smith, D.Joslyn và P.Burkholder đã phát hiện một loại chất kháng khuẩn (cloramphenicol) thu được từ một loài xạ khuẩn có từ mẫu đất vùng phụ cận Caracas (thủ đô Venezuela). Loài này sau đó được đặt tên là Streptomyces venezuelae. Năm 1947, Cloramphenicol đã dập tắt được trận dịch thương hàn ở Bolivia với kết quả không ngờ.Đây là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất. Năm 1949, đã xác định được công thức cấu tạo và tổng hợp toàn phần Cloramphenicol với hiệu suất cao, từ đó kháng sinh này được sản xuất bằng tổng hợp hóa học. Gồm: Cloramphenicocl (kháng sinh tự nhiên) và Thiamphenicol (kháng sinh tổng hợp theo mô hình của Cloramphenicol).Tuy vậy, trong những năm sau đó, người ta phát hiện thuốc này có thể gây ra đặc ứng về máu trầm trọng và chết người. Do vậy nên Cloramphenicol chỉ được dành trong những trường hợp nhiễm trùng trầm trọng như viêm màng não, sốt rickettsia (typhus) và sốt thương hàn.Việc phát hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides fragilis đã làm gia tăng phạm vi sử dụng của Cloramphenicol trong những năm gần đây.II.CLORAMPHENICOL.1.Công thức hóa học: C11H12Cl2N2O52.Tên khoa học:2,2DicloroN(1R,2R)2hydroxy1hydroxymethyl2(4nitrophenyl)ethylacetamid.3.Cấu trúc:Gồm 3 phần: Nhân benzen nitro hóa ở vị trí para, chuỗi amino2propandiol1,3 và nhóm dicloracetyl.Trong cấu trúc có 2 C (carbon bất đối) nên có 4 đồng phân quang học, nhưng chỉ có đồng phân D () threo là có hoạt tính sinh học. Sự toàn vẹn về cấu trúc phải được đảm bảo thì Cloramphenicol mới có hoạt tính.Sự thay thế nhóm NO2 ở vị trí para của nhân thơm bằng một nhóm thế khác mang điện tích âm (CN, Br, Cl, F…) tạo những dẫm chất có hoạt tính gần như là tỉ lệ với điện tích âm của nhóm được thay thế. Trong số này, nhóm SO2CH3 cho Thiamphenicol có hoạt tính tương tự Cloramphenicol.Sự este hóa nhóm OH hoặc sự thay thế trên các nguyên tử hydrogen của chuỗi aminopropandiol đều cho những chất không hoạt tính. 4.Điều chế:Hiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi từ para nitroacetonphenol, acetophenol, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic. 5.Tính chất:Tính chất vật lý: + Cloramphenicol ở dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng.+ Độ tan: ít tan trong nước (2,5 mgml), dễ tan trong propylen glycol (150,8 mgml), rất tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton.+ Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi: +19,5 (dung dịch 5% trong ethanol), 25,0 (dung dịch 5% trong ethyl acetat).Tính chất hóa học:•Do nhóm nitro thơm:+ Khử hóa nhóm nitro trong cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau đó tạo muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với βnaphtol.+ Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi ZnCaCl2 tạo Narylhydroxyamin, chất này được chuyển thành dẫn chất hydroxamic khi tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu được tạo phức với Fe3 cho màu đỏ tím.+ Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển thành màu cam.•Do nhóm dicloacetyl+ Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu được dung dịch chứa ion Cl cho phản ứng trầm hiện với AgNO3HNO3.+ Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gemdiclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện.•Do nhóm alcol bậc nhất+ Phản ứng tạo este với các acid tương ứng cho các tiền chất của cloramphenicol (khi vào cơ thể bị thủy phân phóng thích cloramphenicol) ví dụ: este palmitrat, stearat không đắng ( không tan trong nước) dùng cho trẻ em hoặc este succinat natri, glicinat tan được dùng làm thuốc tiêm.6.Kiểm nghiệm:Định tính:+ Điểm chảy 150,5 – 151,5 oC+ Phổ UV trong methanol: hấp thu cực đại 274 nm, cực tiểu tại 235 nm+ Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu)+ Sắc ký lớp mỏng+ Các phản ứng màu+ Năng suất quay cực riêngĐịnh lượng:+ Phương pháp vô cơ hóa, xác định hàm lượng Cl, từ đó suy ra hàm lượng cloramphenicol+ Phương pháp quang phổ tử ngoại ở 278 nm+ Phương pháp sắc ký lỏng+ Phương pháp vi sinh7.Cơ chế tác động:Nhóm phenicol có cơ chế chung đó là ức chế tổng hợp protein vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu phần 50S của ribosom (ức chế peptidyl transferase), cản trở sự tiếp nhận amino acyl – tARN đến vị trí để kết hợp acid amin, làm cho acid amin không gắn được vào chuỗi peptid. Cơ chế ở đây là gắn với rARN 23S trong tiểu phần 50S. Mặc dù cùng tác động lên tiểu phần 50S như các macrolid, nhưng cloramphenicol can thiệp trực tiếp vào liên kết cơ chất, còn macrolid can thiệp vào sự nối dài chuỗi peptid. Ở liều cao, nó có thể ức chếcả tổng hợp protein ở ty thể của tế bào động vật có vú do ty thể cũng có ribosom 70S cấu trúc như vi khuẩn.Đây là nhóm kháng sinh kìm khuẩn (có thể diệt khuẩn ở nồng độ cao).8.Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng:Phổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đôi rộng nhưng đề kháng rất nhanh, bao gồm:+ Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium.+ Vi khuẩn gram âm: N. gonorhoea, N. meningitidis, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Campylobacter.+ Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides.Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl hóa của cloramphenicol, dẫn chất này không được kết hợp với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc.9.Độc tính và tai biến:Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, diệt tạp khuẩn ruột, có thể gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo).Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây ra:+ Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày và liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới. Trường hợp này nếu ngưng thuốc thì có thể phục hồi trở lại.+ Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ xảy ra cá biệt ở những bệnh nhân đặc ứng do di truyền (tỷ lệ khoảng 130.000), trường hợp này không liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng, tuy nhiên dùng lâu cũng phải cẩn trọngHội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít, vừa thải hồi chậm do đó có thể gây tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mửa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và trụy tim mạch.Tai biến loại Herxheimer: khi trị bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng.Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa.10.Chỉ định:Cloramphenicol nên được dùng khi hết sức cần thiết, trong những trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh an toàn hơn không có hiệu quả.Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn và phó thương hàn, những nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng định vị trong não.Ngoài ra cloramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng do Bacteroides.Dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc pomade tra mắt, cloramphenicol được dùng trong những nhiễm trùng như: viêm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt do vi khuẩn.Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi ngoài da.Liều thường dùng ở người lớn đường uống 0,025 – 0,050 gkg.Chú ý: không được dùng cloramphenicol trong một liệu trình kéo dài quá 3 tuần kể cả dạng sử dụng tại chỗ.Phải thực hiện kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới ít nhất một lần mỗi tuần trong thời gian điều trị và tuần tiếp theo sau khi dừng điều trị.III.THIAMPHENICOL.1.Công thức hóa học: C12H15Cl2NO5S 2.Tên khoa học:2,2DichloroN(1R,2R)2hydroxy1hydroxymethyl2(4methylsulphonylphenyl) ethyl acetamid.3.Cấu trúc:Cấu trúc của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhưng nhóm thế nitro ở vị trí para được thay bằng nhóm methylsulfonyl (CH3SO2).4.Tính chất:Bột kết tinh mịn, trắng đến hơi vàng, ít tan trong nước, ether và ethyl acetat, rất tan trong dimethylacetamid, tan trong methanol, tan tương đối trong aceton và ethanol.Điểm chảy: 163 – 167 oC.Năng suất quay cực: +12,9 (ethanol); 21 đến 24 (dimethylformamid).5.Kiểm nghiệm:Định tính:+ Phổ IR+ Sắc ký lớp mỏng+ Phản ứng của ion Cl sau khi được vô cơ hóa.Định lượng: sau khi vô cơ hóa, định lượng Cl bằng AgNO3, điểm tương đương được xác định bằng phương pháp đo thế.6.Phố kháng khuẩn và sự đề kháng:Phổ kháng khuẩn của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, có sự đề kháng chéo giữa hai kháng sinh này.7.Tác dụng – công dụng:Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu hơn cloramphenicol (tác động ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn). Do dễ tan trong nước hơn cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn kém hơn. Sự vắng mặt nhóm nitro không cho phép sự thành lập một dẫn chất khử hóa gây độc tính.Thiamphenicol được chỉ định trong những nhiễm trùng tiêu hóa do Salmonella và những nhiễm trùng hô hấp với những mầm đề kháng với những kháng sinh khác.Đặc biệt sự hiện diện dưới dạng còn hoạt tính ở đường mật và đường niệu nên thiamphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng gan mật như viêm túi mật cấp và trong nhiễm trùng tiểu do lậu cầu hoặc những mầm đề kháng với kháng sinh khác.Sử dụng dưới dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.Liều thông thường ở người lớn: uống hoặc tiêm 1,53g24 giờ.8.Tác dụng phụ:Gây độc tính trên máu nhưng thuận nghịch, gây thiếu máu cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Độc tính này biến mất khi dừng điều trị.KHÁNG SINH PHOSPHONIC: FOSFOMYCINI.Đặc điểm chung.1.Cấu trúc: Fosfomycin là acid L () cisepoxy1,2propyl phosphonic, cấu trúc epoxy rất hoạt động, được đặc trưng bởi:+ Một liên kết carbonphospho (acid phosphonic).+ Hai carbon bất đối lần lượt: C1 có cấu dạng R và C2 có cấu dạng S.Dạng tiêm là dạng muối dinatri (luôn luôn tiêm tĩnh mạch), dạng uống là dạng muối monotrometamol.2.Điều chế: Trước đây fosfomycin được ly trích từ Streptomyces fradax (1969), ngày nay có được hoàn toàn bằng phương pháp tổng hợp hóa học.3.Cơ chế tác động:Fosfomycin tác động diệt khuẩn bằng cách ức chế giai đoạn đầu của sinh tổng hợp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn.4.Phổ kháng khuẩn:Phổ kháng khuẩn khá rộng gồm tụ cầu, phế cầu, màng não cầu, Haemophilus, E.coili, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter, Seriatia,…II.Một số dạng sử dụng của Fosfomycin. FOSFOMYCIN DINATRI C3H5Na2O4P 1.Tên khoa học: (2R,3S) (3methyloxiran2yl) phosphonat2.Tính chất: Bột mịn, trắng, không vị háo ẩm, dễ hòa tan trong nước, dung dịch nước 20% trong suốt và có pH khoảng 7,6. Tan tương đối trong methanol, không tan trong ethanol và methylen clorid.3.Kiểm nghiệm: Định tính: + Phổ IR (có một vân phổ đặc biệt đặc trưng giữa 10001200 cm1 tương ứng với đồng thời nhóm chức –COC và P=O).+ Phản ứng xác định nhóm epoxy: hòa tan trong acid percloric, thêm natri periodat, đun cách thủy 30 phút, làm nguội, trung hòa bằng NaHCO3, thêm KI. Làm song song mẫu trắng và mẫu thử, mẫu thử sẽ không màu và mẫu trắng sẽ có màu cam.+ Phản ứng xác định nhóm phosphonic: phản ứng với thuốc thử amonimolypdat và acid amonihydroxynaphtalen sulfonic cho màu xanh (sau khi được oxy hóa bằng acid percloric và natri periodat)+ Phản ứng của ion hóa Na+ Kiểm nghiệm:+ pH = 910,5 (dung dịch 5% trong nước).+ Độ quay cực riêng: 13 đến 15 (dung dịch 5% trong nước tại 405nm).+ Kiểm giới hạn dinatri 1,2(dihydroxypropyl) phosphonat. Định lương:+ Phương pháp chuẩn độ oxy hóa: nhóm epoxyd được chuyển thành diol bằng acid percloric, diol sẽ được oxy hóa bằng periodat natri và lượng thừa periodat natri được xác định bằng arsenit natri.+ Phương pháp vi sinh vật: thực hiện trên chủng Proteus mirabilis.4.Tác dụng và công dụng: Fosfomycin dùng đơn trị xảy ra rất sớm hiện tượng chọn lọc các chủng vi khuẩn đề kháng. Do đó, khi sử dụng bắt buộc phải phối hợp với một kháng sinh khác.Fosfomycin được chỉ định chủ yếu trong các trường hợp nhiễm trùng nặng tại bệnh viện và luôn luôn kết hợp với một trong những loại kháng sinh sau: lactamin, aminosid, glycopeptid.Fosfomycin dinatri được sử dụng bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm.Liều dùng ở người lớn là 100200 mgkgngày trong những trường hợp nhiễm trùng nặng5.Tác dụng phụ:Nói chung, fosfomycin dung nạp tốt, rất ít độc. Tuy nhiên, phải chú ý 1g fosfomycin dinatri sẽ cung cấp 14,4 mEq ion Na+, điều này có thể dẫn đến phù và làm trầm trọng thêm trong những trường hợp suy thận hoặc suy tim. FOSFOMYCIN TROMETAMOL C7H18NO7P 1.Tên khoa học: 1,3dihydroxy2 (hydroxymethyl) propan2 aminium (2R,3S) (3methyloxiran2yl) phosphonat.2.Tính chất:Bột trắng, háo ẩm, rất dễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol và methanol, không tan trong aceton.Điểm chảy: 116120 oC.Độ quay cực riêng: 13,5 đến 12,5 (dung dịch 5% trong nước tại 365 nm).3.Kiểm nghiệm:Định tính: + Phổ IR+ Sắc ký lớp mỏng+ Phản ứng với thuốc thử amonium molypdatĐịnh lượng:+ Phương pháp sắc ký lớp mỏng4.Tác dụng – công dụng:Sử dụng bằng đường uống. Sau khi hấp th, fosfomycin trometamol sẽ bị thủy giải để phóng thích fosfomycin.Trong trường hợp viêm bàng quang cấp không biến chứng ở phụ nữ, dùng liều duy nhất 3g buổi sáng hoặc buổi tối.5.Tác dụng phụ:Có thể có những dấu hiệu rối loạn dạ dày, ruột như buồn nôn, tiêu chảy.

BÁO CÁO HÓA DƯỢC Chủ đề: Kháng sinh họ phenicol Kháng sinh phosphonic: fosfomycin KHÁNG SINH HỌ PHENICOL I ĐẠI CƯƠNG - Năm 1947, J.Erlich, Q.Bartr, R.Smith, D.Joslyn P.Burkholder phát loại chất kháng khuẩn (cloramphenicol) thu từ lồi xạ khuẩn có từ mẫu đất vùng phụ cận Caracas (thủ Venezuela) Lồi sau đặt tên Streptomyces venezuelae - Năm 1947, Cloramphenicol dập tắt trận dịch thương hàn Bolivia với kết không ngờ - Đây kháng sinh có cấu trúc đơn giản Năm 1949, xác định công thức cấu tạo tổng hợp tồn phần Cloramphenicol với hiệu suất cao, từ kháng sinh sản xuất tổng hợp hóa học - Gồm: Cloramphenicocl (kháng sinh tự nhiên) Thiamphenicol (kháng sinh tổng hợp theo mơ hình Cloramphenicol) - Tuy vậy, năm sau đó, người ta phát thuốc gây đặc ứng máu trầm trọng chết người Do nên Cloramphenicol dành trường hợp nhiễm trùng trầm trọng viêm màng não, sốt rickettsia (typhus) sốt thương hàn - Việc phát hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides fragilis làm gia tăng phạm vi sử dụng Cloramphenicol năm gần II CLORAMPHENICOL Cơng thức hóa học: C11H12Cl2N2O5 P.t.l: 323,1 Tên khoa học: 2,2-Dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2(4nitrophenyl)ethyl]acetamid Cấu trúc: - Gồm phần: Nhân benzen nitro hóa vị trí para, chuỗi amino-2-propandiol1,3 nhóm dicloracetyl - Trong cấu trúc có C* (carbon bất đối) nên có đồng phân quang học, có đồng phân D (-) threo có hoạt tính sinh học Sự tồn vẹn cấu trúc phải đảm bảo Cloramphenicol có hoạt tính - Sự thay nhóm NO2 vị trí para nhân thơm nhóm khác mang điện tích âm (CN, Br, Cl, F…) tạo dẫm chất có hoạt tính gần tỉ lệ với điện tích âm nhóm thay Trong số này, nhóm SO2CH3 cho Thiamphenicol có hoạt tính tương tự Cloramphenicol - Sự este hóa nhóm OH thay nguyên tử hydrogen chuỗi aminopropandiol cho chất khơng hoạt tính Điều chế: - Hiện cloramphenicol tổng hợp hồn tồn phương pháp hóa học, ngun liệu từ para nitroacetonphenol, acetophenol, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic 5 Tính chất: - Tính chất vật lý: + Cloramphenicol dạng bột vi tinh thể trắng vàng + Độ tan: tan nước (2,5 mg/ml), dễ tan propylen glycol (150,8 mg/ml), tan methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton + Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi: +19,5 (dung dịch 5% ethanol), -25,0 (dung dịch 5% ethyl acetat) - Tính chất hóa học:  Do nhóm nitro thơm: + Khử hóa nhóm nitro cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau tạo muối diazoni tạo phẩm màu azoic với β-naphtol + Khử hóa phần nhóm nitro Zn/CaCl2 tạo N-arylhydroxyamin, chất chuyển thành dẫn chất hydroxamic tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu tạo phức với Fe3- cho màu đỏ tím + Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau chuyển thành màu cam  Do nhóm dicloacetyl + Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu dung dịch chứa ion Cl- cho phản ứng trầm với AgNO3/HNO3 + Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gem-diclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin NaOH, màu đỏ xuất  Do nhóm alcol bậc + Phản ứng tạo este với acid tương ứng cho tiền chất cloramphenicol (khi vào thể bị thủy phân phóng thích cloramphenicol) ví dụ: este palmitrat, stearat không đắng ( không tan nước) dùng cho trẻ em este succinat natri, glicinat tan dùng làm thuốc tiêm Kiểm nghiệm: - Định tính: + Điểm chảy 150,5 – 151,5 oC + Phổ UV methanol: hấp thu cực đại 274 nm, cực tiểu 235 nm + Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu) + Sắc ký lớp mỏng + Các phản ứng màu + Năng suất quay cực riêng - Định lượng: + Phương pháp vơ hóa, xác định hàm lượng Cl-, từ suy hàm lượng cloramphenicol + Phương pháp quang phổ tử ngoại 278 nm + Phương pháp sắc ký lỏng + Phương pháp vi sinh Cơ chế tác động: - Nhóm phenicol có chế chung ức chế tổng hợp protein vi khuẩn cách gắn vào tiểu phần 50S ribosom (ức chế peptidyl transferase), cản trở tiếp nhận amino acyl – tARN đến vị trí để kết hợp acid amin, làm cho acid amin không gắn vào chuỗi peptid Cơ chế gắn với rARN 23S tiểu phần 50S Mặc dù tác động lên tiểu phần 50S macrolid, cloramphenicol can thiệp trực tiếp vào liên kết chất, macrolid can thiệp vào nối dài chuỗi peptid Ở liều cao, ức chếcả tổng hợp protein ty thể tế bào động vật có vú ty thể có ribosom 70S cấu trúc vi khuẩn Đây nhóm kháng sinh kìm khuẩn (có thể diệt khuẩn nồng độ cao) - - - Phổ kháng khuẩn đề kháng: Phổ kháng khuẩn cloramphenicol tương đôi rộng đề kháng nhanh, bao gồm: + Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium + Vi khuẩn gram âm: N gonorhoea, N meningitidis, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Campylobacter + Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl hóa cloramphenicol, dẫn chất không kết hợp với ribosom vi khuẩn, làm tác dụng thuốc Độc tính tai biến: Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol gây buồn nơn, nơn mửa, tiêu chảy, diệt tạp khuẩn ruột, gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng âm đạo) Độc tính máu, cloramphenicol gây ra: + Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới Trường hợp ngưng thuốc phục hồi trở lại + Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) xảy cá biệt bệnh nhân đặc ứng di truyền (tỷ lệ khoảng 1/30.000), trường hợp không liên quan đến liều lượng thời gian sử dụng, nhiên dùng lâu phải cẩn trọng - Hội chứng xám: trẻ sơ sinh chức chuyển hóa chức thận chưa hồn chỉnh, vừa chuyển hóa ít, vừa thải hồi chậm gây tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mửa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng trụy tim mạch - Tai biến loại Herxheimer: trị bệnh thương hàn, bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều cơng mạnh, vi khuẩn chết q nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố gây viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng - Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa 10.Chỉ định: - Cloramphenicol nên dùng cần thiết, trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà kháng sinh an tồn khơng có hiệu - Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu sốt thương hàn phó thương hàn, nhiễm trùng Haemophilus chúng định vị não - Ngồi cloramphenicol cịn dùng nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng Bacteroides - Dưới dạng thuốc nhỏ mắt pomade tra mắt, cloramphenicol dùng nhiễm trùng như: viêm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt vi khuẩn - Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bơi ngồi da - Liều thường dùng người lớn đường uống 0,025 – 0,050 g/kg - Chú ý: không dùng cloramphenicol liệu trình kéo dài tuần kể dạng sử dụng chỗ Phải thực kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới lần tuần thời gian điều trị tuần sau dừng điều trị III THIAMPHENICOL Cơng thức hóa học: - - C12H15Cl2NO5S P.t.l: 356,2 Tên khoa học: 2,2-Dichloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2(4methylsulphonylphenyl) ethyl] acetamid Cấu trúc: Cấu trúc thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhóm nitro vị trí para thay nhóm methyl-sulfonyl (CH3-SO2) Tính chất: Bột kết tinh mịn, trắng đến vàng, tan nước, ether ethyl acetat, tan dimethylacetamid, tan methanol, tan tương đối aceton ethanol Điểm chảy: 163 – 167 oC Năng suất quay cực: +12,9 (ethanol); -21 đến -24 (dimethylformamid) Kiểm nghiệm: Định tính: + Phổ IR + Sắc ký lớp mỏng + Phản ứng ion Cl- sau vơ hóa Định lượng: sau vơ hóa, định lượng Cl- AgNO3, điểm tương đương xác định phương pháp đo Phố kháng khuẩn đề kháng: Phổ kháng khuẩn thiamphenicol tương tự cloramphenicol, có đề kháng chéo hai kháng sinh Tác dụng – cơng dụng: Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu cloramphenicol (tác động ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn) Do dễ tan nước cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn Sự vắng mặt nhóm nitro khơng cho phép thành lập dẫn chất khử hóa gây độc tính - Thiamphenicol định nhiễm trùng tiêu hóa Salmonella nhiễm trùng hơ hấp với mầm đề kháng với kháng sinh khác - Đặc biệt diện dạng hoạt tính đường mật đường niệu nên thiamphenicol dùng trường hợp nhiễm trùng gan mật viêm túi mật cấp nhiễm trùng tiểu lậu cầu mầm đề kháng với kháng sinh khác - Sử dụng dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch tiêm bắp - Liều thông thường người lớn: uống tiêm 1,5-3g/24 Tác dụng phụ: - Gây độc tính máu thuận nghịch, gây thiếu máu dòng hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Độc tính biến dừng điều trị KHÁNG SINH PHOSPHONIC: FOSFOMYCIN I Đặc điểm chung Cấu trúc: - Fosfomycin acid L (-) cis-epoxy-1,2-propyl phosphonic, cấu trúc epoxy hoạt động, đặc trưng bởi: + Một liên kết carbon-phospho (acid phosphonic) + Hai carbon bất đối lần lượt: C1 có cấu dạng R C2 có cấu dạng S - Dạng tiêm dạng muối dinatri (luôn tiêm tĩnh mạch), dạng uống dạng muối monotrometamol 2 Điều chế: - Trước fosfomycin ly trích từ Streptomyces fradax (1969), ngày có hồn tồn phương pháp tổng hợp hóa học Cơ chế tác động: - Fosfomycin tác động diệt khuẩn cách ức chế giai đoạn đầu sinh tổng hợp peptidoglycan thành tế bào vi khuẩn Phổ kháng khuẩn: - Phổ kháng khuẩn rộng gồm tụ cầu, phế cầu, màng não cầu, Haemophilus, E.coili, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter, Seriatia,… II Một số dạng sử dụng Fosfomycin FOSFOMYCIN DINATRI - - - - C3H5Na2O4P P.t.l: 182,0 Tên khoa học: (2R,3S) - (3-methyloxiran-2-yl) phosphonat Tính chất: Bột mịn, trắng, khơng vị háo ẩm, dễ hòa tan nước, dung dịch nước 20% suốt có pH khoảng 7,6 Tan tương đối methanol, không tan ethanol methylen clorid Kiểm nghiệm: Định tính: + Phổ IR (có vân phổ đặc biệt đặc trưng 1000-1200 cm-1 tương ứng với đồng thời nhóm chức –C-O-C- P=O) + Phản ứng xác định nhóm epoxy: hịa tan acid percloric, thêm natri periodat, đun cách thủy 30 phút, làm nguội, trung hòa NaHCO3, thêm KI Làm song song mẫu trắng mẫu thử, mẫu thử không màu mẫu trắng có màu cam + Phản ứng xác định nhóm phosphonic: phản ứng với thuốc thử amonimolypdat acid amonihydroxynaphtalen sulfonic cho màu xanh (sau oxy hóa acid percloric natri periodat) + Phản ứng ion hóa Na+ Kiểm nghiệm: + pH = 9-10,5 (dung dịch 5% nước) + Độ quay cực riêng: -13 đến -15 (dung dịch 5% nước 405nm) + Kiểm giới hạn dinatri 1,2-(dihydroxypropyl) phosphonat Định lương: + Phương pháp chuẩn độ oxy hóa: nhóm epoxyd chuyển thành diol acid percloric, diol oxy hóa periodat natri lượng thừa periodat natri xác định arsenit natri + Phương pháp vi sinh vật: thực chủng Proteus mirabilis Tác dụng công dụng: - Fosfomycin dùng đơn trị xảy sớm tượng chọn lọc chủng vi khuẩn đề kháng Do đó, sử dụng bắt buộc phải phối hợp với kháng sinh khác Fosfomycin định chủ yếu trường hợp nhiễm trùng nặng bệnh viện luôn kết hợp với loại kháng sinh sau: -lactamin, aminosid, glycopeptid Fosfomycin dinatri sử dụng cách tiêm tĩnh mạch chậm Liều dùng người lớn 100-200 mg/kg/ngày trường hợp nhiễm trùng nặng Tác dụng phụ: Nói chung, fosfomycin dung nạp tốt, độc Tuy nhiên, phải ý 1g fosfomycin dinatri cung cấp 14,4 mEq ion Na+, điều dẫn đến phù làm trầm trọng thêm trường hợp suy thận suy tim FOSFOMYCIN TROMETAMOL C7H18NO7P - - P.t.l: 259,2 Tên khoa học: 1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2- aminium (2R,3S) - (3methyloxiran-2-yl) phosphonat Tính chất: Bột trắng, háo ẩm, dễ tan nước, tan nhẹ alcol methanol, không tan aceton Điểm chảy: 116-120 oC Độ quay cực riêng: -13,5 đến -12,5 (dung dịch 5% nước 365 nm) Kiểm nghiệm: Định tính: + Phổ IR + Sắc ký lớp mỏng + Phản ứng với thuốc thử amonium molypdat Định lượng: + Phương pháp sắc ký lớp mỏng Tác dụng – công dụng: - Sử dụng đường uống Sau hấp th, fosfomycin trometamol bị thủy giải để phóng thích fosfomycin - Trong trường hợp viêm bàng quang cấp không biến chứng phụ nữ, dùng liều 3g buổi sáng buổi tối Tác dụng phụ: - Có thể có dấu hiệu rối loạn dày, ruột buồn nôn, tiêu chảy  ... Cloramphenicol với hiệu suất cao, từ kháng sinh sản xuất tổng hợp hóa học - Gồm: Cloramphenicocl (kháng sinh tự nhiên) Thiamphenicol (kháng sinh tổng hợp theo mơ hình Cloramphenicol) - Tuy vậy, năm sau... sau vơ hóa Định lượng: sau vơ hóa, định lượng Cl- AgNO3, điểm tương đương xác định phương pháp đo Phố kháng khuẩn đề kháng: Phổ kháng khuẩn thiamphenicol tương tự cloramphenicol, có đề kháng chéo... 70S cấu trúc vi khuẩn Đây nhóm kháng sinh kìm khuẩn (có thể diệt khuẩn nồng độ cao) - - - Phổ kháng khuẩn đề kháng: Phổ kháng khuẩn cloramphenicol tương đôi rộng đề kháng nhanh, bao gồm: + Vi khuẩn