Kháng sinh họ aminosid

Kháng sinh họ aminosid là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo về Kháng sinh họ aminosid Kháng sinh họ aminosid là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo về Kháng sinh họ aminosid

KHÁNG SINH HỌ AMINOLYCOSID

1 ĐẠI CƯƠNG

Aminosid (aminoglycosid) là những heterosid thiên nhiên cấu tạo bởi sự liên kết giữa một genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều ose mà ít ra một ose là ose amin.

Kháng sinh đầu tiên thuộc họ nầy là streptomycin (1943) do nhà vi sinh học Hoa Kỳ S.A Waksman (Nobel 1952) Việc tìm

ra streptomycin có ý nghĩa quan trọng lúc bấy giờ vì streptomycin có hoạt tính trên vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với penicillin, mặt khác nó còn tác dụng lên trực khuẩn Koch (kháng sinh đầu tiên chống lại bệnh lao).

Tiếp theo là neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964); tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trong những năm 70.

Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, nhưng chỉ khoảng 10-12 chất được sử dụng trong điều trị.

2 CẤU TRÚC VÀ PHÂN LOẠI

2.1 Cấu trúc

(spectinomycin), fortamin (fortimicin), desoxy –2 streptamin (các aminosid khác).

purpurosamin, sisosamin, L-streptose, D- ribose…

2.2 Nguồn gốc

Tất cả những aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces và Micromonospora:

Các aminosid đi từ streptomyces được đọc tên với tiếp vĩ ngữ MYCINE.

Các aminosid đi từ micromonospora được đọc tên với tiếp vĩ ngữ MICINE.

Ví dụ: Streptomycin từ Streptomyces griseus.

Gentamicin từ Micromonospora purpurea.

Sisomicin từ Micromonospora inyoensis

2.3 Phân loại

Diamino 1,3 cyclitol

Diamin

o 1,4 cyclitol

sisosamin purpurosamin

OH

CH2NH2

O

NH2 OH

o

HC

NH2

H3C

garosamin

OH

O

H2N

OH

HO

H2C

D-streptamin : R = OH Desoxy-2-streptamin : R = H

NH 2

HO

OH

R HO

1 3

5 6

streptidin

6

5

1 HN HO

OH

OH HO

C NH

NH2

Genin Streptamin Streptidin Desoxy 2 streptam

in

Fortami n

Amino

sid

thiên

nhiên

Spectinom ycin

Streptom ycin

(thế ở 4, 5) Nemycin Paramo mycin Lividomy cin Ribostam ycin (*)

(thế ở 4,6) Kanamy cin Gentami cin Tobram ycin Sisomici n

Fortami cin

Amino

sid bán

tổng

hợp

Dihydro streptomy cin

Amikac in Dibekaci n Netilmic in

(*) :rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.

3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA VÀ KIỂM NGHIỆM

3.1 Tính chất

phân tử rất phân cực, do đó khó hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dịch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường.

- Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm cho các phân tử aminosid có tính base (pka  7,5-8) và chúng thường) và chúng thường được sử dụng ở dạng muối.

- Dạng base: độ tan thay đổi trong nước và các dung môi hữu cơ.

- Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước, không tan trong alcol và các dung môi hữu cơ.

- Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môi trường acid.

3.2 Kiểm nghiệm

3.2.1 Định tính

Aminosid cho phản ứng dương tính với ninhydrin (nhóm amin)

Có thể định tính bằng sắc ký lớp mỏng so sánh với chất đối chiếu.

3.2.2 Định lượng

Các kháng sinh họ aminosid được định luợng chủ yếu bằng phương pháp sinh học

4 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Các aminosid tác động bằng cách ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (trường hợp của aminosid là cơ chế diệt khuẩn) Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy nên aminosid không có tác động trên vi khuẩn yếm khí.

5 LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG

- Chức amin cần thiết cho sự tương tác với các receptor ở tiểu đơn

vị 30S ribosom của vi khuẩn.

- Các nhóm OH có vai trò trong phổ kháng khuẩn do điều chỉnh sự hấp thu kháng sinh.

6 PHỔ KHÁNG KHUẨN

- Phổ kháng khuẩn: rộng, tập trung chủ yếu là gram âm, ái khí nhất là Enterobacterie và trực khuẩn gram dương (Corynebacterium, Listeria).

- Tác động không thường xuyên trên cầu khuẩn, nhưng nói chung tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết ra penicillinase, trên Neisseria miningitidis và Gonorrhoea Tác động trung bình trên liên cầu nhóm D

- Không tác dụng trên Haemophilus influenzae, còn những chủng yếm khí thì không nhạy cảm với các aminosid.

- Các aminosid có genin desoxystreptamin có phổ tương tợ, khác nhau chủ yếu là do sự đề kháng.

- Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên mycobacterie (trực khuẩn Koch và Hansen) Kanamycin và amikacin cũng có tác động nầy nhưng mức độ kém.

- Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa, điều nầy cũng

động tẩy giun sán của paramomycin (cestodes), genta A, kanamycin, neomycin.

- Mặt khác các aminosid có sự đồng vận với các kháng sinh khác ( lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin).

7 SỰ ĐỀ KHÁNG

Vi khuẩn thường đề kháng với nhóm kháng sinh nầy bằng cách tiết ra những enzym làm giới hạn sự cố định của kháng sinh trên các receptor của ribosom Các enzym gồm acetyl transferase

(aceyl hóa chức amin), adenylyl tranferase và phosphotransferase (gắn trên nhóm OH) Ngoài ra, sự đề kháng còn do sự giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn.

8) và chúng thường ĐỘC TÍNH

- Độc tính tai: các aminosid tác động trên cặp thứ 8) và chúng thường của thần kinh sọ ( lúc đầu tác động lên tiền đình, gây chóng mặt, ù tai….nếu ngưng thuốc thính giác có thể phục hồi, bằng không thuốc sẽ tác động lên bộ phận ốc tai và sẽ gây điếc vĩnh viễn).

Do đó một số tác giả khuyên nếu không có kháng sinh đồ, chỉ nên điều trị trong 5 ngày.

Aminosid hướng tiền đình: streptomycin; aminosid hướng ốc tai: amikacin; aminosid hướng cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin; netilmicin tương đối ít độc với tai.

- Độc tính thận: các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận Sự tổn thương có thể thuyên giảm khi dừng điều trị, nhưng vẫn tiến triển theo hướng suy thận nhất là khi dùng thời gian dài.

9 CÔNG DỤNG

Chỉ định điều trị thay đổi, nhất là với những nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm.

Aminosid thường được sử dụng phối hợp với beta lactam,

vancomycin, fosfomycin và quinolon Những phối hợp nầy cho hiệu ứng đồng vận với một hoạt phổ rộng.

Chỉ định điều

trị

hệ thống hay

cục bộ

Sisomicin, Dibekacin.Netilmicin,

Amikacin,

“

Nhiễm trùng

tiêu hóa và sử

dụng tại chỗ

Neomycin Framycetin Paramomycin, Dihydrostreptomycin

uống, dùng ngoài dùng ngoài uống Lao, dịch

hạch

Bệnh do lậu

cầu

10 CÁC AMINOSID CHÍNH

10.1 Aminosid có genin streptidin

10.1.1 Streptomycin

- Sản xuất chủ yếu từ Streptomyces griseus thường dùng dưới dạng streptomycin sulfat.

streptidin

L-glucosamin-2

L-streptose

H3C

CH 2 OH

NH

HO

HO

O

O CHO

OH O

OH

OH

NH2

NH C

NH C

HN

5

4

6

3 2

1

5'' 4'' 3'' 2''

1''

H3C

- Tính chất vật lý: streptomycin sulfat là vi tinh thể trắng, không mùi, vị hơi đắng, rất tan trong nước.

- Tính chất hóa học:

Với acid picric cho dẫn chất picrat có điểm chảy xác định Sự hiện diện của hai nhóm guanidin khiến phân tử có tính base mạnh, khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng thích

Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl và  naphtol

Dưới tác dụng của kiềm, streptoza chuyển thành maltol,

tính và định lượng.

Fehling, thuốc thử Tollens (phản ứng phân biệt giữa streptomycin và dihydrostreptomycin).

- Hoạt tính: tác dụng trên trực khuẩn Koch và một số vi khuẩn gram âm (E coli, Klebsiella, Proteus, Shigella).

- Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai.

O CHO

OH OR

OR'

H3C

O

O CH 3

HO

OR'

OR

OH

-O HO

H3C

O

+ ROH + R'OH

O O

H 3 C

Fe

Fe 3+

- Sử dụng: vẫn còn dùng ở một số nước để trị lao, kháng sinh nầy mằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch và bệnh tularemia.

Streptomycin cũng còn được sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để chống lại các bệnh nhiễm trùng.

10.1.2 Dihydrostreptomycin

Dihydrostreptomycin độc hơn streptomycin, chỉ sử dụng trong nhiễm khuẩn đường ruột.

10.2 Aminosid có genin streptamin thay thế ở vị trí 4,6

10.2.1 Aminosid thiên nhiên

Kanamycin

- Kanamycin có được từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus

- Chất được sử dụng trong điều trị là kanamycin A dưới dạng monosulfat, monohydrat hoặc dạng bisulfat (có thể chứa khoảng đến 5% kanamycin B)

NH2

1

2 3 4

5 6

O HO

HO

H2C

R2

R1

O

H 2 N HO

O OH

O

CH2OH

1' 2' 3'

4'

6'

5'

1"

2"

3"

4"

6"

Kanamycin A : R1=NH2, R2=OH Kanamycin B : R1=NH2, R2=NH2 Kanamycin C : R1=OH, R2=NH2

- Hoạt tính yếu hơn gentamicin và tobramycin đặc biệt không tác động trên Pseudomonas

- Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng nhiều với kanamycin.

- Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác.

- Ngày nay hầu như kanamycin không được sử dụng nữa, mà được thay bằng dẫn chất bán tổng hợp là amikacin (ít bị đề kháng hơn).

Gentamicin

- Gentamicin được ly trích từ môi trường nuôi cấy Micromonospora purpurea; gồm gentamicin A, B, C, X Sử dụng trong điều trị là gentamicin C dạng sulfat

4"

3"

2"

1"

5'

6'

4'

3'

2' 1'

O

R3

R 2

HC

R1

R 5

O

H3C HN HO

O OH

O

R6

R 4

6 5

4 3 2

1 NH2

5"

Gentamicin

- Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin.

- Khi sử dụng phải chú ý theo dõi hàm lương trong huyết tương để điều chỉnh tỉ lệ trong huyết tương và giảm nguy cơ độc tính.

Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10g/ml.

- Ngoài dạng tiêm, còn dùng ở dạng thuốc nhỏ mắt Gần đây, gentamicin còn hiện diện trong một loại xi măng polymethacrylat methyl dùng ở lĩnh vực phẫu thuật chỉnh hình trong trường hợp biến chứng nhiễm trùng.

Tobramycin

- Tobramycin có được bằng cách ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces tenebrarius hoặc bằng cách bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).

- Chất nầy được sử dụng ở dạng base và dạng sulfat Hoạt tính của nó gần giống gentamicin (cũng công hiệu trên Pseudomonas)

- Như gentamicin, tobramycin còn được dùng dưới dạng thuốc nhỏ mắt.

6"

4"

3"

2"

1"

5'

6' 4'

3'

2'

1'

CH2OH

O HO

H2C

NH2

NH2

O

H2N HO

O OH O

6

5

4

3

2

1 NH2

Tobramycin

- Sisonicin được ly trích từ Micromonospora inyoensis

- Chất nầy được sử dụng ở dạng sulfat, tính chất tương tợ gentamicin.

10.2.2 Aminosid bán tổng hợp

Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực hiện được) cũng như tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô hoạt Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử dụng với lợi điểm làm giảm sự đề kháng của

vi khuẩn.

6"

4"

3"

2"

1"

CH2OH

6 5

4 3 2

1 NH2

-CH2NH2 O

H2N

HO

H3C HN

NH2

HO O

2'

1' 3'

4' 5'

Sisosamin

Garosamin (R6 = CH3)

Garamin

Amikacin

- Amikacin là dẫn chất bán tổng hợp từ kanamycin A, ở đó nhóm amin vị trí 1 trên nhân desoxystreptamin bị acyl hóa bởi acid 2- hydroxy- 4 -amino butyric.

- Sự acyl hóa nầy gây sự cản trở về mặt không gian, kết quả là hoạt tính của chất nầy tốt hơn kanamycin, nhất là trên những chủng ít hoặc không nhạy cảm với kanamycin - Tuy vậy, người

ta cũng đã nhận thấy có những chủng đề kháng do tiết được những enzym tác động lên vị trí 4’ và 6’của amikacin.

- Sự acyl hóa nhóm amin còn làm tăng tính ưa lipid của phân tử, điều nầy có lẽ làm cho kháng sinh nầy thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ.

- Phổ kháng khuẩn của amikacin giống như phổ kháng khuẩn của kanamycin và gentamicin, nhưng có hoạt tính cao trên những chủng đề kháng Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacterie, đặc biệt đối với trực khuẩn lao, cũng như trên Franciscella

6"

4"

3"

2"

1"

5'

6' 4'

3'

2'

1'

CH2OH

O HO

HO

H2C

OH

NH2

O

H2N HO

O OH O

R 6

5

4 3 2

1

NH2

Kanamycin A: R = H Amikacin :

C (CH2)2NH2 CO

OH

H

R =

tularensis và Yersinia pestis Chất nầy có thể thay thế streptomycin trong điều trị lao, tularemia và dịch hạch.

Netilmicin

- Netilmicin chính là ethyl-sisomicin, vai trò của nhóm ethyl ở vị trí 1 tương đồng với vai trò của nhóm aminohydroxybutyric ở amikacin; được sử dụng ở dạng muối sulfat.

- Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ của amikacin (chỉ có vài khác biệt về mức độ đề kháng với vài chủng vi khuẩn), nhưng độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc tính tai.

Dibekacin

5' 4'

3'

1'

2' O

H2N

HO

H3C HN

NH C 2 H 5 HO

O

CH2NH2

-NH2

1

2 3 4

5 6

CH2OH

1"

2"

3"

4"

6"

- Netilmicin

NH2

1

2 3 4

5 6

O

H2C

NH2

NH2

O

H2N HO

O OH

O

CH2OH

1' 2' 3' 4'

6'

5'

1"

2"

3"

4"

6"

Purpurosamin

Kanosamin Debekacin

- Dibekacin chính là desoxy 4’ tobramycin hoặc didesoxy 3’4’ kanamycin B, được sử dụng dưới dạng sulfat.

- Phổ kháng khuẩn của dibekacin gần giống gentamicin, nhưng

ít đề kháng và ít độc tính ở tai hơn.

Arbekacin

- Acyl hóa dibekacin bằng hydroxy amino butyric ở vị trí 1 tương tợ như trương hợp bán tổng hợp amikacin từ kanamycin B.

- Là một aminosid đang thử nghiệm lâm sàng, hy vọng đây sẽ là một thuốc đặc hiệu trên pyocyanic.

10.3 Aminosid có genin streptamin thế ở vị trí 4,5

Neomycin

- Neomycin được trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces fradiae Sử dụng trong điều trị là hỗn hợp neomycin A, B, C dưới dạng sulfat.

- Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy cảm hơn với salmonella.

- Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài nhưng có thể uống vì hấp thu kém (dùng neomycin uống để chuẩn bị cho phẫu thuật đường ruột) hoặc dùng dưới dạng nhỏ mắt.

HO

HO

OH O

OH

H 2 N

NH 2 O

O

NH2

NH2

H2C

HO HO

O

HO

OH O

CH 2

O

R1

R 2

1' 2' 3'

4' 6'

1

2 3 6 4

5

1"

2"

3"

4"

Neosamin

Neamin

I

II Neobiosamin

Neomycin B

R1 = H, R2 = CH2NH2 Neomycin C

R1 = CH2NH2, R2 = H

- Paramomycin được ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces rimosus.

- Chất nầy có hoạt tính trên các đơn bào (protozoanes: amib, giardia) và trên giun sán - Độc tính cao trên thận, không dùng tiêm, dùng uống để trị amib, ký sinh trùng đường ruột.

Lividomycin và Ribostamycin: hai chất nầy rất ít được sử dụng 10.4 Aminosid có genin streptamin

Spectinomycin

- Spectinomycin được ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces spectabilis

- Đây là một aminosid có cấu trúc đơn giản (kết hợp một đơn vị

NN dimethyl streptamin với một đơn vị dẫn chất của ose khác bởi một liên kết hemicetal và một cầu ete).

- Chất nầy có hoạt tính tốt trên gonococi, dùng để trị bệnh lậu 10.5 Aminosid có genin fortamin

O

O

O

HO

NH CH3 H

H

OH

H3C NH

H

CH3 OH

O

Fortamin là một diamino 1,4 cyclitol, có được từ Micromonospora olivoasterospora - - Trong các fortimicin, genin nầy liên kết với một ose diamino không chứa nhóm OH.

- Trong số nầy phải kể đến fortimicin A (Astromicin), chất nầy có phổ tương đồng với phổ của amikacin và có hoạt tính trên pyocyanic.

- Nhiều dẫn chất được điều chế vẫn còn đang nghiên cứu, trong đó có dactimicin, chất nầy ít độc tính và công hiệu trên những mầm đề kháng Dactimicin có cấu trúc khác với fortimicin A do sự hiện diện của nhóm thế CH=NH ở đầu mút của chuỗi

11 KẾT LUẬN

O HC

NH2 O

H3C NH2

OH HO

NH2

OCH3 N

H3C COOCH

2 NH2 Fortimycin A

-Aminosid là những kháng sinh quí bởi hoạt tính mạnh, phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm, nhưng chúng còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng Hơn nữa, sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của aminosid Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế transferase có thể là một hướng phát triển của kháng sinh nầy.