Kháng sinh họ macrolid

Kháng sinh họ macrolid l là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo Kháng sinh họ macrolid l là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo

MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG

Pristinamyci n

Virginamyci n

Lincomycin

Clindamycin

* 15 nguyên tử

Hoạt phổ của macrolid và các kháng sinh tương đồng hẹp, giới hạn ở những mầm sau:

- Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus

- Trực khuẩn gram dương: Listeria, Corynebacterium (diphteria , acnes), Bacillus anthracis

- Cầu khuẩn gram âm: Neisseria (menigococcus, gonococcus)

- Trực khuẩn gram âm: Legionella (pneumophilla) và Campylobacter nhạy cảm vừa phải với Macrolid, Haemophilus nhạy cảm với Lincosamid và Synergistin.

- Vi khuẩn yếm khí: Clostridium perfringens, Propionobacterium, Bacteriodes fragilis.

1.2 Cơ chế tác động

Macrolid kết hợp với tiểu thể 50S của ribosom vi khuẩn, ngăn cản quá trình giải mã di truyền trong quá trình tổng hợp protein, do vậy sự tổng hợp tự nó bị ức chế

Kết hợp này xảy ra ở mức độ thấp nên quá trình tổng hợp protein vẫn có thể xảy ra, do đó các thuốc thuộc nhóm này chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở các nồng độ trị liệu, diệt khuẩn ở nồng độ cao.

Macrolid kết hợp với ribosom của vi khuẩn gram dương và gram âm ở mức tương đương, tuy nhiên tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua màng tế bào gram dương tốt hơn macrolid không kết hợp với các ribosom của động vật có vú.

2 MACROLID

2.1 Định nghĩa:

Macrolid là những kháng sinh được sản xuất bỡi các nấm

những heterosid thân dầu, aglycon là một vòng lacton lớn được hydroxy hóa Phần đường gồm những đường trung tính đặc biệt và các đường amino, làm cho các phân tử nầy có tính base và một số tính chất tương tợ như các alkaloid

- Phần đường (2 hoặc 3 đường), mà ít nhất một đường là:

+ osamin (mycaminose hoặc 4-desoxy-mycaminose)

N(CH3)2OH HO

HO mycaminose

HO HO

N(CH3)2

CH3O

CH3L-cladinose

O

OH

CH3L-oleandrose

- Aglycon: vòng lacton 14, 16 hoặc 17 nguyên tử

Khoảng 37 phân tử trong nhóm này đã được tìm thấy, tuy nhiên quan trọng nhất là erythromycin và các dẫn chất của erythromycin (roxythromycin, clarithomycin, azithromycin) ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng Các kháng sinh khác như mitasamycin, oleandomycin, troleandomycin ít phổ biến hơn do gây nhiều tương tác thuốc

2.2 Tính chất lý hóa

Dạng base ít tan trong nước (khoảng 1/1000), tan trong dung môi hữu

cơ ngoại trừ CCl 4 và các ankan, ngược lại dạng muối tan nhiều trong nước.

Một vài macrolid thể hiện phổ hấp thu UV, nhóm mang màu carbonyl cho hấp thu yếu ở bước sóng khoảng 280 nm

Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethylamino benzaldehyd, HCl hoặc H 2 SO 4 ; phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc

H 2 SO 4 xảy ra do phần đường 2-desoxy.

2.3 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực

- Nói chung tính chất thân dầu tăng hoạt lực cho chế phẩm còn các tính chất khác không đáng kể.

- Đối với các dẫn chất thế ở vị trí 10 và các este 2’, 4’, 12 và 13, cũng như các đường và đặc biệt nhóm N(CH 3 ) 2 của đường amino thể hiện hiệu quả xác định đối với sự gắn kết trên ribosom

- Chức lacton rất cần thiết, nếu mở vòng chế phẩm mất tác dụng.

- Trường hợp erythromycin, sự thay đổi ớ vài vị trí hoặc nhóm chức có thể thuận lợi về mặt tác dụng như: vị trí 7,9,11 (khử hóa, hydroxyl hóa), 13 (O-alkyl hóa), 4’ (este hóa, oxy hóa), mạch carbon phân nhánh ở 14, và đường L-cladinose ở vị trí 4

- Nhóm carbonyl vị trí 10, không thể thiếu nhưng có thể có những dẫn chất có lợi như các dẫn chất thế oxim hoặc sự thay thế 1 chức amin tự

do hoặc amin thế ví dụ như nhóm N-arylsulfonyl

- Ngược lại sự thay đổi ở 4 và 6 (cắt phần đường), 11 và 12 (dehydrat hóa) sẽ hạn chế tác dụng, cũng như glucosyl hóa ở 2 cũng có thể tạo sản phẩm không hoạt tính kháng khuẩn.

2.4 Macrolid vòng 14 nguyên tử

2.4.1 Erythromycin

OR2

CH3OH

CH3

O O

8

9 10 11 12 13

Erythromycin là chất đầu tiên chiết từ môi trường nuôi cấy

Streptomyces erytheus, có 4 loại ký hiệu A, B, C, D trong đó loại A được sử dụng chủ yếu cho điều trị.

Erythromycin dùng dưới dạng base, muối, este hoặc muối este:

− este: E propionat laurylsulfat, E ethyl succinat

− muối: E lactobionat, E stearat (không tan, không đắng)

− muối este: E estolat, acistrat (tan trong nước dùng pha tiêm) 2’ ester R Muối

Acistrat COCH 3 CH 3 (CH 2 ) 16 COOH Estolat COCH 2 CH 3 C 12 H 25 OSO 3 H

Erythromycin tiêu chuẩn (C 33 H 67 NO 13 2H 2 0) chứa 1 mg hoạt tính / 1.053 mg chế phẩm

2.4.1.1 Tính chất

Tinh thể không màu hoặc bột trắng đến trắng có ánh vàng sáng Không mùi, vị đắng ít tan trong nước, tan nhiều trong etanol và các

mất hoạt tính nhanh ở 20 o C trong môi trường acid Tính base yếu nên không tạo muối với acid, có tính tả triền.

2.4.1.2 Kiểm nghiệm

Định tính:

− Với acid sulfuric tạo dung dịch màu nâu đỏ

− Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm.

− Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi methanol - cloroform (1-1), thuốc thử phát hiện: p-anisaldehyd

Định lượng:

− Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P

2.4.1.3 Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột non Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi acid dịch vị nên cần bào chế dưới dạng viên bao film tan trong ruột Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid hấp thu khá tốt Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan.

9

9 8 7

_H2O O

3

CH3O

Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

Thuốc phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến tiền liệt, qua được nhau thai và sữa mẹ, nhưng không qua hàng rrào máu não và dịch não tủy.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng demetyl hóa mất tác dụng.

Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu trình gan ruột Chỉ khoảng 2 % (dùng đường uống) và 20 % (dùng đường tiêm) bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính, do vậy không cần giảm liều khi suy thận.

2.4.1.4 Phổ kháng khuẩn và chỉ định

- Erythromycin là thuốc được lựa chọn để trị các nhiễm trùng do Campilobacter jejuni, Clamidia trachomatis (viêm phổi, viêm đường tiểu hoặc viêm vùng chậu), Corynerbacterium diphtheriae hoặc minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophyla, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum

- Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng, acne vulgaris và sycosis vulgaris

- Do khả năng tạo thành chủng đề kháng thuốc nhanh của streptocci, staphylococci cần tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi

2.4.1.5 Tác dụng phụ

Đây là kháng sinh ít độc tính nhất, tuy nhiên có thể gây một số tác dụng ngoại ý như:

- Rối loạn tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và viêm miệng có thêå xảy ra đặc biệt khi dùng lượng lớn

- Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm thấy và không có chống chỉ định tuyệt đối ngoại trừ trường hợp quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil có thể xảy ra

- Sự suy giảm chức năng gan kèm theo chứng vàng da hoặc không vàng da xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài do vậy cần thận trọng cho bệnh nhân bị suy chức năng gan 2.4.1.6 Tương tác thuốc

- Làm tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc: theophylin, caffein, digoxin, corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin và bilirubin do ức chế chuyển hóa các chất trên.

- Phối hợp có hiệu quả với sulfamid trong điều trị Hemophylus influenza

- Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh Không nên phối hợp.

- Với Warfarine tăng nguy cơ xuất huyết do ức chế chuyển hóa warfarin ở gan Điều chỉnh liều thuốc uống chống đông trong thời gian điều trị với macrolid.

- Ngoại trừ dạng estolat, các macrolid nói chung có thể dùng cho phụ nữ có thai nếu thấy cần thiết.

2.4.2Các dẫn chất bán tổng hợp của erythromycin

Sinh khả dụng kém của erythromycin đã dẫn đến việc tìm kiếm các dẫn chất bán tổng hợp bền hơn trong môi trường acid và sự hấp thu tại ruột không làm biến đổi tính chất kháng khuẩn Nhiều sản phẩm đang được nghiên cứu, một số đã được đưa vào sử dụng trong điều trị Các dẫn chất bán tổng hợp được điều chế bằng cách biến đổi vòng macrolacton.

9 10 7

O R

O

H3C

OH HO

CH3

H3C

CH3OH

CH3

Các điểm yếu trên cấu trúc của erythronolid A

O điểm yếu

Các con đường biến đổi có thể được sử dụng để tạo các dẫn chất bán tổng hợp

2.4.2.1 Roxithromycin

N

CH3HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

methoxyiminoerythromycin (đồng phân Z không có tác dụng)

− Với acid sulfuric tạo dung dịch màu nâu đỏ

− Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm.

− Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi toluen - cloroform và diethylamin (50-40-7), thuốc thử phát hiện là acid phosphomolybdic, Rf =

Định lượng:

Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Bacillus subtilis ATCC 6633

Phổ kháng khuẩn

Các vi khuẩn nhạy cảm với Erythromycin cũng nhạy với Roxithromycin như : Streptococcus A, Ngoài ra còn tác động trên Streptococcus mitis, sanguis, agalactiae, Staphylococcus nhạy cảm với meticillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Corynebacterium diphteriae, Clostridium, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylori, Haemophylus influenzae, Vibrio

Dược động học

Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi trường acid dịch

vị Do thời gian bán thải dài (10-12 giờ) nên dùng thuốc mỗi 12 giờ Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến ít qua sữa Chuyển hóa chủ yếu ở gan, đào thải qua phân rất ít qua thận do vậy không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận

Chỉ định: nhiễm trùng tai- mũi- họng, phế quản – phổi, da, sinh dục (trừ gonococci).

Tác dụng phụ:

Sự giảm liều sử dụng làm hạn chế những biểu hiện không dung nạp ở dạ dày, nhưng vẫn chống chỉ định trong trường hợp suy gan.

2.4.2.2 Clarithromycin

O

CH3HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

Kiểm nghiệm

Định tính:

− Với acid sulfuric tạo dung dịch màu nâu đỏ

− Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm.

− Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi cloroform - methanol và amoniac đậm đặc (100-5-1), thuốc thử phát hiện: acid sulfuric đậm đặc,

Có tác dụng trên các vi khuẩn nhạy cảm với Erythromycin, mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococci) và liên cầu khuẩn (streptococci) Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii, loài Cryptosporidium và các vi khuẩn kháng với erythromycin.

Dược động học

Hấp thu: tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính trong môi trường acid, không làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột.

Phân bố: tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch đàm, nước bọt, nước mũi Thời gian bán thải dài.

Đào thải qua gan

Chỉ định:

Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng miệng và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngoài da Đặc biệt được dùng trị loét dạ dày do H pylori.

Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đêå trị các nhiễm trùng

cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium intracellulare)

2.4.2.3 Azithromycin

CH3N

H3C HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

CH3

H3C

Đây là methyl-aza-11desoxo-10 homoerythromycin A, với một nguyên tử N trong vòng macrocyl mở rộng (15 nguyên tử) ở vùng carbonyl Chất nầy có được bằng phương pháp chuyển vị Beckman của oxim erythromycin.

Phổ kháng khuẩn tương tợ erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như các enterobacterie Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn erythromycin.

Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H Influenza và các vi khuẩn gram âm khác.

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, bền trong môi trường acid dịch vị, hấp thu giảm do thức ăn, nên uống xa bữa ăn.

Phân bố trong mô nhiều hơn trong huyết tương, tập trung ở tai, mũi, họng, răng miệng.

Đào thải qua gan, nên thận trọng cho người suy gan T1/2 từ 12 - 14 giờ

Chỉ định, chống chỉ định tương tự clarithromycin, ít tác dụng phụ hơn erythromycin.

2.4.2.4 Dirithromycin

H3C CH3

NH HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

CH3

H3C

CH3OCH2CH2OCH2

Đây là dẫn chất oxazin heterocyl có được từ erythromycinlamin.

Hydrogen hóa oxim của erythromycin thu được erythromycinlamin, sau đó ngưng tụ với 2-methoxy-ethoxy-acetaldehyd se thu được dirithromycin.

Tác dụng tương tợ erythromycin nhưng nửa đời sống sinh học dài nên sử dụng mỗi ngày một lần.

2.4.2.5 Flurithromycin: Fluoro 9 erythromycin A

H3C

O

CH3F HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

CH3

H3C Flurithromycin

Chất nầy bền hơn erythromycin A trong môi trường acid Điều nầy có

Flurithromycin bán cetal

2.5 Macrolid vòng 16 nguyên tử

16

15

14

13 12 11

10 9 8 7 6 5 4 3 2

1

O O

Bột màu trắng đến trắng hơi vàng Vị đắng, rất tan trong methanol, ethanol, aceton và rất ít tantrong nước.

- Hoạt tính kháng khuẩn: phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin, ngoài ra còn tác động trên Toxoplasma gonddii, Staphylococcus nhạy cảm với meticillin,

- Hấp thu: nhanh bằng đường uống, nhưng không hoàn toàn, sự hấp thu không bị ảnh hưởng bỡi thức ăn.

- Phân bố: rất tốt vào nước bọt và các mô: phổi, amidal, xương và các xoang bị nhiễm trùng Không vào dịch não tủy nhưng qua sữa mẹ

- Chuyển hóa: chậm tại gan, các chất chuyển hóa chưa được biết rõ.

- Thải trừ chủ yếu qua mật, khoảng 10 % thải trừ qua đường tiểu

- Chỉ định:

Nhiễm trùng tai, mũi, họng, phế quản - phổi, nhiễm trùng da, sinh dục (đặc biệt tuyến tiền liệt), xương Có thể phối hợp spiramycin với metronidazol để điều trị nhiễm trùng ở khoang miệng do tác động tốt trên chủng yếm khí.

Dùng phòng ngừa viêm màng não do meningococcus ở bệnh nhân đã trị lành bệnh (không dùng điều trị), ngừa tái phát thấp tim dạng cấp ở bệnh nhân dị ứng với penicillin.

Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai

Dạng adipat của spiramycin được dùng dưới dạng dung dịch tiêm và tọa dược.

- Tác dụng phụ:

Buồn nôn ói mửa, tiêu chảy, dị ứng da.

Đây là kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai Do thuốc qua được sữa mẹ nên khuyên ngưng cho con bú khi đang dùng thuốc.

Josamycin được sản xuất bởi streptomyces nabonensis varjosamyceticus cấu trúc josamycin gần giống cấu trúc của spiramycin II, nhưng không chứa đường amino ở vị trí 10; mặt khác mycarose của biosid bị ester hóa ở vị trí 4” bởi acid isovaleric Đôi khi người ta cũng sử dụng dạng ester propionat ở vị trí 2’ trên mycamynose.

Tính chất lý hóa và sinh học rất gần với spiramycin Dùng bằng đường uống, chỉ định của nó cũng giống như chỉ định của erythromycin đặc biệt trong nhiễm trùng do tụ cầu.

2.5.3 Midecamycin

Midecamycin được sản xuất bởi streptomyces mycarofacien, cấu trúc và tính chất rất gần với josamycin Hoạt tính, cách sử dụng và chỉ định giống hệt josamycin.

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA MỘT SỐ MACROLID

Dẫn chất Biệt dược Tỉ lệ

gắn Protei

O

O O

O

H3C

OH H

CH3

13 15 20

22 Nhóm II

= Virginamycin

= Virginamycin

Nhóm I : pristinamycin IA, IB và IC

Nhóm II: “ IIA và IIB

Virginamycin ly trích từ Streptomyces virginiae chủ yếu là một hỗn hợp của Virginamycin S có quan hệ họ hàng với nhóm I của