7. KHÁNG SINH HỌ BETA -LACTAM

140 Kháng sinh họ beta-lactam KHÁNG SINH HỌ β-LACTAM Mục tiêu - Trình bày cấu trúc bản, mối quan hệ cấu trúc – tác động kháng sinh họ βlactam - Trình bày tính chất lý hóa ứng dụng kiểm nghiệm số kháng sinh họ βlactam, - Hướng dẫn sử dụng kháng sinh họ β-lactam 7.1 ĐẠI CƯƠNG 7.1.1 Cấu trúc Kháng sinh thuộc họ β-lactam kháng sinh có cấu trúc azetidin-2- on (còn gọi vòng β-lactam) - amid vòng bốn cạnh C C O C N azetidin-2-on (beta-lactam) Dò vòng azetidin 2-on thường liên kết với dò vòng khác: - Azetidin-2- on + thiazolidin → cấu trúc penam (nhóm penicillin) Trong nhóm có chất tương đồng với penicillin mang cấu trúc penem, carbapenam oxapenam (nhân clavam) R C HN H H S CH O CH N O COOH H penicillin S O O S N O penam N penem N O carbapenem N O oxapenam - Azetidin- 2- on + dihydrothiazin → cấu trúc cephem (nhóm cephalosporin) Trong nhóm có chất tương đồng với cephalosporin mang cấu trúc oxacephem carbacephem H H H H OCH3 R1 C N S R1 C N S 5 7 O O 3 N N R R2 O O COOH COOH cephalosporin cephamycin O S O N cephem - Azetidin-2-on đứng riêng rẽ → cấu trúc monobactam O N oxacephem O N carbacephem 141 Kháng sinh họ beta-lactam R OCHN H R2 O N R3 SO3 H O NH monobactam 7.1.2 Quan hệ cấu trúc – hoạt tính Hoạt tính kháng khuẩn kháng sinh họ β-lactam phụ thuộc vào: - Sự nguyên vẹn vòng β-lactam - Sự diện chức có tính acid N C2 - Sự diện nhánh bên acylamin - Sự kết hợp dò vòng β-lactam với dò vòng khác cấu dạng nhiều carbon bất đối đóng vai trò quan trọng hoạt tính kháng khuẩn 7.1.3 Cơ chế tác dụng Các kháng sinh họ β-lactam thể tác động diệt khuẩn do: - Ức chế hoạt động transpeptidase, gọi PBP (Penicillin Binding Proteins), enzym tham gia vào trình tổng hợp peptidoglycan (thành phần vách tế bào vi khuẩn) - Hoạt hóa hệ thống thủy giải tế bào vi khuẩn, gây tổn thương giết chết vi khuẩn 7.1.4 Cơ chế đề kháng Vi khuẩn đề kháng với β-lactam theo chế sau: - Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết beta lactamase, thủy phân vòng beta lactam tạo dẫn chất hoạt tính - Đề kháng không enzym cách thay đổi tính thẩm thấu màng tế bào vi khuẩn; biến biến đổi transpeptidase 7.1.5 Phân loại - Nhóm penicillin Nhóm cephalosporin Nhóm carbapenem Nhóm monobactam Nhóm chất ức chế β-lactamase 7.2 NHÓM PENICILLIN Năm 1929, Flemming ly trích benzyl penicillin từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum; đến năm 1949 chất đưa vào sử dụng lâm sàng Năm 1957 người ta tách 6APA, mở đầu cho việc đời loạt penicillin bán tổng hợp 7.2.1 Đặc điểm chung 142 Kháng sinh họ beta-lactam 7.2.1.1 Cấu trúc R= CH2 Benzylpenicillin O C HN H S R O CH2 Phenoxymethylpenicillin nhánh bên acyl N O 6APA H CH3 CH3 H COOH Theo danh pháp quốc tế: penicillin amid acid 6-amino (2S, 5R, 6R)-3,3-dimethyl-7oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2- carboxylic Để đơn giản hóa, người ta xem penicillin amid acid 6-amino penicillanic (6-APA) 7.2.1.2 Điều chế - Phương pháp sinh học Các penicillin thiên nhiên có từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum Có nhiều penicillin thiên nhiên, khác nhóm R, có chất nhóm sử dụng để điều trò penicillin G (benzyl penicillin) penicillin V (phenoxy methyl penicillin) Để có penicillin mong muốn, người ta thêm vào môi trường nuôi cấy tiền chất tương ứng Ví dụ thêm acid phenyl acetic amid tương ứng điều chế penicillin G acid phenoxy acetic điều chế penicillinV Ngày phương pháp đột biến (dùng tia X tia cực tím), người ta tạo chủng Penicillium cho suất cao so với chủng cổ điển - Phương pháp bán tổng hợp Từ 1950, nhiều nghiên cứu thực để có penicillin bán tổng hợp uống được, kháng β lactamase, phổ rộng so với penicillin thiên nhiên Quá trình bán tổng hợp thường bao gồm giai đoạn: * Giai đoạn tạo 6APA Thủy phân benzyl penicillin (thu từ phương pháp sinh học) cách dùng acylase (tiết từ Escherichia hay Alcaligenne) để cắt nhóm acyl, tạo 6APA Hoặc thủy phân benzyl penicillin phương pháp hóa học tác động dimethyldicloro silan (CH3)2SiCl2 -40 °C thu 6APA 143 Kháng sinh họ beta-lactam H2 O H R C C N S N O Me 2SiCl2 H COOH RH 2C C Cl N S N O R = phenyl: penicillin G C 4H 9OH ο - 40 C Acylase H 2N H COO SiMe2 S N O H COOH ο C H 2O acid-6-aminopenicillanic (6APA) N RH 2C C O C 4H O S N H COOH * Giai đoạn acyl hóa 6APA H2 N O S N H COOH RCOCl Et N ROC NH O S N H COOH acid-6-aminopenicillanic (6APA) 7.2.1.3 Tính chất - Tính chất vật lý Penicillin dạng muối dạng acid có dạng bột trắng, không mùi tinh khiết Phổ UV: đa số nhóm R acyl hóa 6APA vòng thơm nên cho phổ hấp thu vùng UV ứng dụng Phổ IR: vùng 1600-1800 cm-1 có đỉnh đặc trưng với nhóm sau đây: nhóm lactam 1760 1730 cm-1; chức amid ngoại vòng 1700 1650 cm -1; chức carboxyl khoảng 1600 cm-1 - Tính chất hóa học * Tính acid Các penicillin có khả tạo muối natri kali tan nước, muối kim loại nặng (ví dụ muối Cu++) không tan kích thích phân hủy Các penicillin có khả tạo muối với amin, ứng dụng để tạo penicillin thủy giải chậm procain penicillin (tác động kéo dài 24-48 giờ), benethamin penicillin (tác động kéo dài từ 3-7 ngày), benzathin penicillin (tác động kéo dài 2-4 tuần) Nhóm acid penicillin phản ứng tạo thành este, tiền chất có khả phóng thích trở lại kháng sinh in vivo 144 Kháng sinh họ beta-lactam * Tính không bền vòng β-lactam + Sự phân hủy môi trường kiềm: pH ≥ có công ion OH - carbonyl lactam gây mở vòng theo qui luật chung, cuối có tạo thành acid penicilloic; decarboxyl xảy để tạo acid penilloic Sự phân hủy vòng β-lactam môi trường kiềm ứng dụng để đònh lượng penicillin (penicillin G, penicillin V, amoxicillin, ampicillin, cloxacillin, dicloxacillin, methicillin, oxacillin, nafcillin…) phương pháp oxy hóa khử (phương pháp iod) phương pháp chuẩn độ điện [dung dịch chuẩn độ: Hg (II) nitrat] R penicillin OH O H H S R HO C HN O COOH H H H N S O N O CO2H acid penicilloic S S ROCHN ROCHN S N H CO 2H N H acid penilloic - CO2 COOH ROCHN O H ROCHN HS H2N + O penilloaldehyd N COOH OH COOH D-penicillamin Sự không bền vòng β-lactam tác nhân nhân Về mặt sử dụng, trộn chung kháng sinh β lactam với họat chất khác mang tính kiềm thí dụ kháng sinh aminosid ống tiêm làm bất họat kháng sinh nầy ROCHN Gentamicin C-2a + O CO2 H NH ROCHN N O HN ose O HO CO2H betalactam NH2 O ose khơng họat tính Các alcol amin đưa đến phản ứng mở vòng sản phẩm tương ứng este amid Nếu tác nhân nhân hydroxylamin (NH 2OH), sản phẩm tạo thành dẫn chất acid hydroxamic, chất tạo phức với Fe 3+ (màu đỏ) với Cu2+ (xanh ngọc) R C H NH S O N O D CH3 CH3 COOH R C O H NH S CO N D CH3 CH3 COOH 145 Kháng sinh họ beta-lactam + Sự phân hủy môi trường acid: dung dòch acid, thủy giải penicillin phức tạp nhiều Sự thủy phân vòng β-lactam phân tích động học bao gồm tham gia oxygen amid nhánh bên (do tốc độ phản ứng nầy khác nhiều tùy thuộc vào chất nhóm R) Đưa vào R nhóm hút điện tử làm giảm mật độ electron carbonyl nhánh bên bảo vệ penicillin khỏi phân hủy acid H NH H R O R S O N O H NH H CH 2O 2H H S HN O CO2 H R H H H N R O HO O S HN O R CO2 H N N O CO 2H N H acid penilloic CO2 H HS HN O CO2 H H S HS O acid penicilloic ROCHN NH ROCHN O + penilloaldehyd HS H2 N COOH D-penicillamin Sự không bền β-lactam môi trường acid Penicillin G bền pH = 6-7; pH ≤ 5,5 pH ≥ hoạt tính kháng sinh giảm nhanh Những ion kim loại Hg, Zn, Cu xúc tác phân hủy penicillin Ngoài vòng β-lactam bò mở β-lactamase tiết từ vi khuẩn 7.2.1.4 Độc tính tai biến Các kháng sinh nhóm penicillin độc, tai biến chủ yếu dò ứng, dò ứng nhẹ gây ngứa, mề đay; dò ứng nặng gây shock phản vệ, xảy cho người dùng thuốc lần đầu, thường xảy người dùng thuốc nhiều lần, xảy trẻ em Triệu chứng shock phản vệ nặng phù phổi trụy tim mạch (rất nguy hiểm), phù quản gây nghẹt thở 146 Kháng sinh họ beta-lactam Người bò dò ứng với penicillin G có khả bò dò ứng với dẫn chất penicillin khác (dò ứng chéo) 7.2.2 Các nhóm penicillin 7.2.2.1 Penicillin nhóm I - Penicillin nhóm I nguồn gốc thiên nhiên: sử dụng đường tiêm, gồm loại tác động nhanh (benzyl penicillin Na K) loại tác động chậm (procain penicillin, benethamin penicillin, benzathin penicillin) - Penicillin nhóm I nguồn gốc bán tổng hợp: so với penicillin G penicillin V, penicillin bán tổng hợp bền môi trường acid, hấp thu tốt cho tỷ lệ hoạt chất máu cao thời gian bán hủy dài Penicillin bán tổng hợp từ penicillin G gồm azidocillin, clometocillin; penicillin bán tổng hợp từ penicillin V gồm pheneticillin, propicillin, phenbenicillin H2 C C NH H H S O N H O COOH Benzylpenicillin (Peni G) X X H CH CO N Z H H O N H S CH3 CH2 COO Z = N3 - ; X = H : azidocillin Z = OCH3 - ; X = Cl : clometocillin Phenoxymethylpenicillin (Peni V) H O CH CO N Z H H O N H Z = CH3 - : pheneticillin Z = C 2H 5- : propicillin Z = C 6H 5- : phenbennicillin S CH3 CH2 COO - Phổ kháng khuẩn Penicillin nhóm I có phổ kháng khuẩn hẹp, hoạt tính chủ yếu trên: * Cầu khuẩn gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu (khuynh hướng tăng MIC xuất chủng đề kháng) * Cầu khuẩn gram âm: lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC xuất chủng đề kháng) * Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, Leptospira Borelia burgdorferi * Trực khuẩn gram dương: trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix Penicillin nhóm I không tác dụng trực khuẩn gram âm 7.2.2.2 Penicillin nhóm II 147 Kháng sinh họ beta-lactam Gồm penicillin phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, có khả kháng lại penicillinase tụ cầu vàng Staphylococcus aureus tiết Sự kháng lại penicillinase có chủ yếu cản trở mặt không gian gây nhóm vò trí amino-6 Trừ meticillin, tất bò thủy phân môi trường acid Các isoxazolyl penicillin sử dụng uống tiêm meticillin dùng đường tiêm IM IV Penicillin nhóm II dùng trường hợp nhiễm tụ cầu vàng tiết penicillinase không đề kháng, lónh vực tai- mũi- họng, phế quản-phổi, da, mô xương, nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc X OCH O C HN N H C N O OCH H H O S N H Y CH CH3 COOH H H CH3 O O S N H CH3 CH2 Na COO Isoxazolyl penicillin X X X X Meticillin = Y = H : Oxacillin = Cl; Y = H : Cloxacillin = Cl; Y = Cl : Dicloxacillin = Cl; Y = F : Fluocloxacillin 7.2.2.3 Penicillin nhóm III Gồm penicillin bán tổng hợp có thay Cα chức carboxamid penicillin G nhóm amin Sự thay đổi mặt cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ vi khuẩn gram âm vi khuẩn mà hai nhóm tác dụng yếu Tùy theo diện hay không nhóm amin, penicillin nhóm III phân thành phân nhóm IIIA IIIB Phổ kháng khuẩn nhóm phổ penicillin G cộng thêm số vi khuẩn gram âm Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải bệnh viện không nhạy cảm với nhóm kháng sinh này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus pyocyanic - Nhóm IIIA: ampicillin, amoxicillin tiền chất ampicillin Amoxicillin Ampicillin R'' R' H C R" H H S H3C H K Hetacillin C N O CO NH N COOR' CH3 H C NH2 CO NH CH2 O CO C(CH3)3 Pivampicillin 148 Kháng sinh họ beta-lactam Các tiền chất ampicillin hấp thu vào thể dạng không biến đổi, sau thủy giải cho trở lại ampicillin - Nhóm III B: N-acyl penicillin Nhóm nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn gram âm vi khuẩn mắc phải bệnh viện Gồm kháng sinh azlocillin , mezlocillin, piperacillin O H C C NH O N Y: O N H azlocillin C H H NH O Y N H S CH3 CH2 COO Na N N O N SO2 CH O N O C H5 mezlocillin piperacillin Về mặt phổ kháng khuẩn, kháng sinh thể tác động mầm đề kháng với ampicillin như: Klebsiella, Enterobacter, Proteus indol dương, Serratia, Pseudomonas, vi khuẩn kỵ khí gram dương (Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus), vi khuẩn kỵ khí gram âm (Bacteroides, Fusobacterium) 7.2.2.4 Penicillin nhóm IV (α-carboxypenicillin) Nhóm nầy gồm penicillin cấu trúc chứa nhóm carboxyl carbon benzylic với mục đích mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với aminopenicillin Các kháng sinh carbenicillin, ticarcillin (dùng tiêm), carindacillin (dùng uống) có hoạt tính trực khuẩn mủ xanh Đây thành công đáng kể nhóm Ar Ar H O C C NHH H S COO Z N O COO Na H Z Na Carbenicillin Carindacillin Na Ticarcillin Về mặt phổ kháng khuẩn, carbenicillin thể tác động giống amino benzylpenicillin cầu khuẩn gram dương, cầu khuẩn gram âm trực khuẩn gram dương Đối với trực 149 Kháng sinh họ beta-lactam khuẩn gram âm, tác động loài nhạy cảm với ampicillin thêm loài như: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol dương, Enterobacter, Serratia, Providencia, Citrobacter, Acinetobacter, Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamicin, tobramycin) trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng Ticarcillin có hoạt tính tốt carbenicillin trực khuẩn mủ xanh 7.2.2.5 Penicillin nhóm V (6-α-methoxy penicillin) Temocillin (6α-methoxy ticarcillin) Temocillin hoạt tính cầu khuẩn gram dương có hoạt tính trung bình vi khuẩn Enterobacterie; hoạt tính cefotaxim ceftazidim Peudomonas aeruginosae, Campilobacter Acinetobacter vi khuẩn gram âm kỵ khí Bacteroides fragilis đề kháng với temocillin 7.2.2.6 Penicillin nhóm VI (Amidinopenicillin) N CH N H H S N O R' CH3 CH3 H COO R' Na+ CH2 O CO C(CH3)3 (HCl) Tê n hó a họ c Mecillinam Pivmecillinam (Selexid) Nhóm penicillin xuất năm 1972, chức amidin liên kết với N acid 6APA, bao gồm mecillinam (tiêm) tiền chất pivmecillinam (uống) Phổ kháng khuẩn hẹp, tập trung chủ yếu vi khuẩn gram âm Hoạt tính vi khuẩn gram âm, phân chia sau: - Rất nhạy cảm: Escherichia coli - Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất sản xuất yếu penicillinase) - Nhạy cảm không thường xuyên: Proteus, Providencia, Serratia… Đề kháng với Haemophilus Pseudomonas Amidinopenicillin có hoạt tính yếu dùng Chúng có hiệu ứng đồng vận với β-lactam khác (đồng vận với cephalosporin enterobacterie; với penicillin G staphylococcus) Thường sử dụng điều trò nhiễm trùng tiểu cấp mạn tính với chủng nhạy cảm 169 Kháng sinh họ beta-lactam CEFUROXIM NATRI C16H15N4NaO8S P.t.l: 446,4 Tên khoa học: Natri (Z)-(6R,7R)-3- (carbamoyloxymethyl)-7-[2-(2-furyl)-2(methoxyimino)acetamido]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat Tính chất Bột trắng, háo ẩm, dễ tan nước, tan alcol, không tan ether Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR - Sắc ký lớp mỏng Kiểm tinh khiết - pH = 5,5-8,5 (dung dòch 1% nước) - Năng suất quay cực: +59 đến +66 (dung dòch 2% / đệm pH 4,6) Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác dụng - cách dùng Cefuroxim natri có hoạt tính chống lại H influenzae thấm vào dòch não tủy, nên dùng đặc biệt để điều trò viêm màng não vi khuẩn này; dùng viêm màng não gây Strep pneumoniae, N menigitidis S aureus Có thể dùng để điều trò viêm đường hô hấp H influenzae; điều trò nhiễm trùng đường tiểu E coli Klebsiella Hấp thu qua đường tiêu hoá, nhiên dạng este cefuroxim acetyl dùng đường uống Liều thông thường người lớn: cefuroxim natri tiêm 0,75-1,5 g cách khoảng giờ; cefuroxim acetyl uống 200 mg, hai lần ngày CEFOXITIN NATRI C16H16N3NaO7S2 P.t.l: 449,4 Tên khoa học: Natri (6R,7S)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-8-oxo-7-[2(2thienyl)acetamido]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat Tính chất Bột trắng, háo ẩm, dễ tan nước, tan tương đối alcol, không tan ether Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với thuốc thử acid sulfuric-formaldehyd cho màu đỏ nâu sậm - Phản ứng ion natri Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng 170 Kháng sinh họ beta-lactam Tác dụng - cách dùng Cefoxitin tác dụng Streptococcus, Staphylococcus aureus sản sinh hay không sản sinh penicillinase, E coli, Klebsiella, Bacteroides Thuốc vào dòch màng phổi, khớp đạt nồng độ kháng khuẩn mật Liều thông thường người lớn: 1-2 g cách 6-8 giờ, tiêm bắp tiêm tónh mạch CEFOPERAZON NATRI C25H26N9NaO8S2 P.t.l: 668,0 Tên khoa học Natri (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)carbonyl]amino]2-(4hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[[(1-methyl-1 H-tetrazol-5- yl)sulphanyl]methyl]-8-oxo-5thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxylat Tính chất Bột trắng hay vàng nhạt, háo ẩm, dễ tan nước, tan methanol, tan nhẹ alcol Nhiệt độ chảy khoảng 170 °C Không bền dung dòch kiềm Khi kết tinh, cho nhiều dạng đa hình Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng ion natri Kiểm tinh khiết - pH = 4,5-6,5 (dung dòch 25% nước) - Giới hạn aceton (phương pháp sắc ký khí) Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác dụng-cách dùng Cefoperazon natri cephalosporin hệ thứ tác động trung bình có hoạt tính tốt Pseudomonas Tiêm tónh mạch tiêm bắp; liều thường dùng người lớn 2-4 g/ngày chia cách 12 CEFOTAXIM NATRI C16H16N5NaO7 P.t.l: 477,4 Tên khoa học Natri (6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxy imino) acetyl] amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct- 2-en-2-carboxylat Tính chất Bột trắng hay vàng nhạt, háo ẩm, dễ tan nước, tan tương đối methanol, không tan ether Kiểm nghiệm Đònh tính 171 Kháng sinh họ beta-lactam Phổ IR Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với thuốc thử acid sulfuric-formaldehyd có màu vàng sáng, chuyển thành màu nâu sau đun cách thủy - Phản ứng ion natri Kiểm tinh khiết - pH = 4,5-6,5 (dung dòch 10% nước) - Năng suất quay cực: +58 đến +64 (dung dòch 1% nước) Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác dụng - cách dùng Tác động nhiều loại trực khuẩn gram âm, đề kháng cao β-lactamase Tác dụng cephalosporin hệ I II S aureus Thường dùng để điều trò viêm màng não nhiễm trùng khác trực khuẩn gram âm; dùng dự phòng phẫu thuật Tiêm bắp tiêm tónh mạch nhiễm trùng từ trung bình đến trầm trọng người lớn 3-6 g/ngày - CEFTRIAXON NATRI C18H16N8Na2 O7S3,3½H2O P.t.l: 662,0 Tên khoa học Dinatri (Z)-(6R,7R)- 7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxy-imino)acetamido]-8oxo3-[(2,5-dihydro-2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3yl)thiomethyl]-5-thia1azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat Tính chất Bột kết tinh trắng vàng, háo ẩm, dễ tan nước, tan tương đối methanol, tan ethanol Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với thuốc thử acid sulfuric-formaldehyd cho màu vàng xanh, chuyển thành màu vàng sau đun cách thủy - Phản ứng ion natri Kiểm tinh khiết - pH = 6-8 (dung dòch 12% nước) - Năng suất quay cực: -155 đến -170 (dung dòch 1% nước) Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác dụng - cách dùng Thường dùng nhiễm trùng lậu cầu; viêm màng não trẻ em gây H influenzae, N meningitidis, Streptococcus pneumoniae; hiệu viêm màng não trực khuẩn gram âm nhiễm trùng gram âm khác 172 Kháng sinh họ beta-lactam CEFTAZIDIM C22H22N6O7 S2,5H2O P.t.l: 636,6 Tên khoa học (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1methylethoxy)imino]acetyl] amino]-8-oxo- 3-[(1-pyridinio) methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylat pentahydrat Tính chất Bột kết tinh trắng, tan nhẹ nước methanol, không tan aceton alcol Hòa tan dung dòch acid kiềm Kiểm nghiệm Đònh tính: phổ IR Đònh lượng: phương pháp sắc ký lỏng Tác dụng-cách dùng Ceftazidim có hoạt tính cao Pseudomonas Enterobacteriaceae, tác dụng Enterococci Tiêm bắp tiêm tónh mạch, trung bình người lớn g/ngày (1 g cách giờ) CEFIXIM C16H15N5O7 S2,3H2O P.t.l: 507,5 Tên khoa học Acid (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 [(carboxymethoxy) imino]acetyl] amino]3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2carboxylic Tính chất Bột trắng, háo ẩm; tan nhẹ nước, dễ tan methanol, tan tương đối ethanol, không tan ethyl acetat Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với thuốc thử acid sulfuric-formaldehyd cho màu vàng, chuyển thành cam đun cách thủy Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác dụng - cách dùng Đây cephalosporin hệ thứ dùng đường uống, hoạt tính tốt E coli, Klebsiella, H influenzae, Branhamella catarrhalis, N gonorhoea N meningitidis bao gồm chủng sản xuất β-lactamase Liều thường dùng người lớn 400 mg/ngày 7.4 NHÓM CARBAPENEM 173 Kháng sinh họ beta-lactam 7.4.1 Đặc điểm Các kháng sinh β-lactamin thuộc nhóm carbapenem so với cấu trúc penicillin có thay đổi sau: - Sự thay S CH2 - Sự xuất nối đôi vòng pentagonal vò trí tương đương với vò trí cephalosporin HO NH2 H3 C O N N O S COOH Thienamycin (1977) Carbapenem Chất nhóm thienamycin trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces cattleya Hoạt tính kháng khuẩn rộng thienamycin, hoạt tính Pseudomonas kháng lại β-lactamase ý đến Tuy vậy, thienamycin không bền mặt hóa học, chuyển chức amin cysteamin cấu trúc thienamycin thành dẫn chất N-formimidoyl, thu imipenem có tinh bền hóa học cần thiết chất thể hoạt tính kháng khuẩn tốt hoạt tính kháng khuẩn thienamycin S S NH2 NH CH NH 7.4.2 Carbapenem thông dụng IMIPENEM C12H17N3O4 S,H2O P.t.l: 317,4 Tên khoa học Acid [hydroxy-1 ethyl (R) ] –6[[(iminomethylamino-2) ethyl]thio]-3oxo-7-aza-1bicyclo [3.2.0]hepten-2 carboxylic-2 (5R,6S) Điều chế Thienamycin điều chế phương pháp sinh học Thienamycin + benzyl formimidat → imipenem Tính chất Imipenem dạng tinh thể hay bột trắng vô đònh hình, tan tương đối nước, tan nhẹ methanol, không tan ethanol Imipenem bền pH =2,5 Kiểm nghiệm Đònh tính: phổ IR Kiểm tinh khiết - pH = 4,5-7 (dung dòch 5%) 174 Kháng sinh họ beta-lactam - Năng suất quay cực: +84 đến +89 (0,5% dung dòch đệm pH 7) Đònh lượng: phương pháp sắc ký lỏng Liên quan cấu trúc - tác động - Nhân penem nhóm COOH C2 cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn - C*6 (S) thay C*6 (R) penicillin cephalosporin Điều có lẽ chòu trách nhiệm kháng enzym vi khuẩn - Amino-2-thioethyl (cysteamin) vò trí có lẽ gắn liền với hoạt tính Pseudomonas - N-formimidoyl cho phép phân tử bền mặt hóa học Phổ kháng khuẩn Imipenem bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (Staphylococcus kháng meticillin đề kháng với imipenem), Strepococcus (kể nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus - Cầu khuẩn gram âm: Neisseria - Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes… - Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae Tác dụng – cách dùng Sử dụng cách tiêm truyền tónh mạch chậm Do dễ bò phân hủy dehydropeptidase ống thận nên sử dụng thường kết hợp imipenem với cilastin (chất ức chế enzym dehydropeptidase) để giới hạn chuyển hóa cilastin Khả xâm nhập vào dòch não tủy trung bình, đường thải thận Dùng trường hợp nhiễm trùng nặng người lớn Hiện người ta nghiên cứu để tìm carbapenem có tác dụng tốt imipenem bền dehydropeptidase ống thận Liều thông thường người lớn trẻ em cân nặng 40 kg 1-2 g/ngày, chia thành nhiều lần cách 7.5 NHÓM MONOBACTAM 7.5.1 Đặc điểm Năm 1976, nhóm nghiên cứu người Nhật ly trích nocardicin A (lactam đơn vòng) từ Nocardia uniformis, chất có hoạt tính kháng khuẩn in vitro yếu, đánh dấu giai đoạn phát triển kháng sinh họ β-lactam 175 Kháng sinh họ beta-lactam Nhiều thay đổi mặt cấu trúc đưa đến việc sản xuất aztreonam (1981) hoạt tính mạnh vi khuẩn gram âm tiết hay không tiết β-lactamase kể Pseudomonas aeruginosae R _ H N R O O HOOC OH N O NH N Nocardicin A OH HOOC 7.5.2 Monobactam thông dụng AZTREONAM C13H17N5O8S2 P.t.l: 453,43 Tên khoa học: Acid (Z)-2[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1sulfo-3azetidinyl] carbamoyl]methylen]amino]oxy]-2-methyl propionic Điều chế Việc tổng hợp aztreonam từ L-threonin gồm giai đoạn: - Đóng vòng dẫn chất hoạt hóa L-threonin tạo 3-amino-4-methylazetidin2-on Việc sử dụng L-threonin cho phép có sản phẩm có tính quang hoạt - Sulfonat hóa nitơ vò trí thu acid azetidin-1-sulfonic - Sự acyl hóa nhóm amin vi trí dẫn chất cuả acid 2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl) acetic thu aztreonam H2N H (S) O OH CH (R) H OH H2 N H2 N (S) O O OH CH (R) H N OR H H2 N CH (S) N SO3 H H 2N H H (S) O H 3C H 3C N H H (S) H N N O H H H N O H COOH (S) S CH (S) O CH (S) N SO3 H Aztreonam Tính chất - Bột tinh thể trắng, không mùi, phân hủy 227 °C - Dễ tan nước, tan ethanol, tan nhẹ methanol, không tan toluen, cloroform 176 Kháng sinh họ beta-lactam Kiểm nghiệm Đònh tính: phổ IR Đònh lượng: sắc ký lỏng hiệu cao Phổ kháng khuẩn Aztreonam hoạt tính vi khuẩn gram dương Hoạt tính vi khuẩn gram âm tương đương với cephalosporin III: Enterobacterie, H influenzae (tiết không tiết penicillinase), Pseudomonas, Neisseria menigitidis… Tác dụng- công dụng Aztreonam dùng đường tiêm IV IM Xâm nhập tốt vào tuyến tiền liệt, vào dòch não tủy trung bình Đường thải chủ yếu thận Được đònh trường hợp nhiễm khuẩn gram âm nặng, đặc biệt với vi khuẩn mắc phải bệnh viện Liều thường dùng người lớn 1-8 g/ngày, chia làm nhiều lần cách 6-12 7.6 NHÓM CÁC CHẤT ỨC CHẾ BETA LACTAMASE 7.6.1 Đại cương Nhiều loại vi khuẩn có khả tiết enzym β-lactamase phân hủy kháng sinh họ β-lactamin Sự sản sinh enzym tự nhiên hay tiếp nhận Enzym βlactamase bao gồm penicilinase cephalosporinase Bản thân chất ức chế β-lactamase có hoạt tính kháng sinh yếu, ức chế βlactamase (chủ yếu penicillinase) nên dùng phối hợp với kháng sinh penicillin mở rộng phổ kháng khuẩn chất lên vi khuẩn tiết enzym penicillinase 7.6.2 Cơ chế tác dụng Do cấu trúc tương tự kháng sinh nhóm penicillin, chất ức chế β-lactamase gắn với penicillinase vi khuẩn tạo Sau trình nầy, chất ức chế β-lactamase bò phân hủy enzym penicillinase bò bất hoạt Đây chế ức chế tương tranh không thuận nghòch Acid clavuclanic sulbactam hai chất ức chế β-lactamse sử dụng phổ biến nhất, sử dụng dạng muối natri kali; thường phối hợp để mở rộng hoạt phổ ampicillin amoxicillin Sultamicillin este kép, tiền chất phóng thích ampicillin sulbactam in vivo Hoạt tính cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm Dùng đường uống nhiễm trùng tai-mũi-họng, hô hấp, sinh dục, da… Tazobactam dẫn chất sulbactam mà nhóm methyl mang thêm nhóm triazolyl Đây chất ức chế betalactamase không thuận nghòch phổ rộng; sử dụng dạng phối hợp tazobactam – piperacillin 177 Kháng sinh họ beta-lactam H H H O N H CH OH O C H COOH H H O S OCH H N CH O H COOH H H O N N S OCH H N N CH O H COOH Sulbactam Tazobactam Acid clavuclanic NH H N O O S N CH3 CH O O Sultamicillin H3 C H 3C O O O S O N O 7.6.3 Một số chất ức chế β-lactamase thông dụng CLAVULANAT KALI C8H8KNO5 P.t.l: 237,25 Tên khoa học Kali (Z)-[(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2carboxylat Điều chế Acid clavulanic sản xuất Streptomyces clavuligerus Đây dẫn chất nhân clavam (oxapenam), khác với penam penicillin cách S O; nhóm C6 Tính chất Bột trắng hay vàng nhạt, tan nước, tan methanol, tan nhẹ ethanol tan aceton Kiểm nghiệm Đònh tính - Sắc ký lỏng (thời gian lưu) - Phản ứng ion kali Kiểm tinh khiết - Giới hạn clavam-2-carboxylat kali - Giới hạn methanol tert-butylamin Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Phối hợp clavulanat kali – amoxicillin (augmentin) Phổ kháng khuẩn Kết hợp clavuclanat kali với aminopenicillin cho phép cải thiện đáng kể tác động kháng sinh vi khuẩn nhạy cảm sản xuất beta lactamase Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides… 178 Kháng sinh họ beta-lactam Dạng sử dụng – cách dùng Dạng bào chế Viên Bột uống Bột pha hỗn dòch uống Lọ bột pha tiêm người lớn Lọ bột pha tiêm truyền người lớn Amoxicillin trihydrat 500 mg 500 mg 250 mg 1g 2g Clavulanat kali 125 mg 125 mg 62,5 mg 200 mg 200 mg Liều thông thường người lớn tính theo amoxicillin: 1,5g/ngày, chia lần; tăng 2g/ngày cách dùng tiếp thuốc tiêm Phối hợp clavulanat – ticarcillin (claventin) Phổ kháng khuẩn - Phối hợp gia tăng tác động Staphylococcus (MIC giảm) - 95% Streptococcus nhạy cảm với phối hợp acid clavuclanic - ticarcillin so với 49% sử dụng ticarcillin - Claventin cải thiện đáng kể tác động kháng khuẩn ticarcillin Klebsiella, E coli, Pseudomonas aeruginosa, S aureus, H influenzae, Citrobacter, Enterobacter Cách dùng Lọ bột pha tiêm tónh mạch Ticarcillin dinatri Clavulanat kali 1,5 g 100 mg 3g 200 mg 5g 200 mg 30 g 1g Ở người lớn không nên dùng 200 mg acid clavulanic lần tiêm 1200 mg acid clavulanic ngày SULBACTAM NATRI C8H10NNaO5S P.t.l: 255,22 Tên khoa học Kali (Z)-[(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2carboxylat Điều chế 179 Kháng sinh họ beta-lactam H NH2 O H Br H S N 6APA H Br O NaNO2 , H CH3 Br2 Br N CH3 CH3 H COOH H2 H O CH3 CH3 H H SO2 S N O COOH Br H KMnO4 H3PO CH3 COOH H SO2 N CH3 CH3 COOH H sulbactam Sulbactam dẫn chất penam có cách bán tổng hợp từ 6-APA; cấu trúc tương tự penicillin nhóm C6 (mất tính chất carbon bất đối C*), S vò trí oxy hóa thành SO2, cấu hình C* C2 C5 giống penicillin Tính chất - Sulbactam chất rắn màu trắng, dạng muối natri dễ tan nước - Điểm chảy 170 °C (kèm phân hủy) Kiểm nghiệm Đònh tính - Sắc ký lỏng (thời gian lưu) - Phản ứng ion natri Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Phối hợp sulbactam - ampicillin (unasyn) Phổ kháng khuẩn Phối hợp nhạy cảm nhiều Staphylococcus đề kháng, Haemophilus Bacteroides Ngược lại, nhạy cảm cải thiện Enterobacter cloacae, Proteus P.aeruginosae Cách dùng Lọ bột pha tiêm Ampicillin Sulbactam 1g 0,5 g 2g 1g Tiêm tónh mạch hay tiêm bắp Liều tổng cộng sulbactam người lớn không g/ngày CÂU HỎI LƯNG GIÁ Ampicillin kháng sinh có nguồn gốc: A tổng hợp B bán tổng hợp C thiên nhiên D nấm E xạ khuẩn Kháng sinh sau có tác dụng vách tế bào vi khuẩn: A Streptomycin B cephalexin C cloramphenicol D Erythromycin E lincomycin Kháng sinh thuộc họ β-lactam kháng sinh có cấu trúc: A azetidin-2-ol B penam C azetidin-2-on D penem E amid ngoại vòng Các penicillin là: A este APA B amid APA C este 7ACA 180 Kháng sinh họ beta-lactam D amid 7ACA E amin APA Để đònh lượng penicillin phương pháp hóa học, có thể: A đinh lïng môi trườg khan B dựa phản ứng SE nhân thơm C dựa phản ứng khử sản phẩm phân hủy mang tính oxy hóa D dựa phản ứng oxy hóa sản phẩm phân hủy mang tính khử E tất sai Cho cấu trúc sau: H H H H2N N H O COOH O (1) H H H N COOH O O COOH (3) (4) Cấu trúc cấu trúc 6APA: A (2) B (1) C (4) Cấu trúc dẫn xuất carbapenam A (2) B (1) C (4) Cấu trúc dẫn xuất oxapenam A (2) B (1) C (4) Aztreonam kháng sinh: S N H O H H2N S N H COOH (2) H H RCONH H2N N H O H H2N S H H (5) D (3) E (5) D (3) E (5) D (3) E (5) A có cấu trúc carbapenam B.có cấu trúc monobactam C kháng sinh thuộc họ β-lactam D có cấu trúc trinems E B C 10 Tazobactam A kháng sinh monobactam B kháng sinh có cấu trúc carbapenam B hoạt tính kháng sinh D kháng sinh họ β-lactam F Chất ức chế penicillinase thuận nghịch Cho cấu trúc sau: CH3CONH O H H H2N S N1 (6) COOH O OCH3 O H (7) COOH H H2N N1 CH2COOCH3 H2N S CH3 S 11 Cấu trúc cấu trúc 7ACA COOH A (8) B (10) C (7) 12 Cấu trúc dẫn xuất oxacephem A (8) B (10) C (7) N1 (8) COOH H2N N1 (9) O H H CH2COOCH3 O OCH3 CH2COOCH3 O N1 (10) D (6) E (9) D (6) E (9) COOH CH3 Kháng sinh họ beta-lactam 181 13 Cấu trúc dẫn xuất cephamycin A (8) B (10) C (7) D (6) E B C 14 Bactrim phối hợp của: A sulfamid + trimetoprim B sulfamid + pyrimethamin C amoxicillin + acid clavuclanic D ampicillin + sulbactam E ampicillin + acid clavuclanic 15 Augmentin phối hợp của: A sulfamid + trimetoprim B sulfamid + pyrimethamin C amoxicillin + acid clavuclanic D ampicillin + sulbactam 16 Hoạt tính kháng khuẩn kháng sinh họ beta lactam phụ thuộc vào: A Sự diện chức có tính base N C2 B Cấu dạng nhiều carbon bất đối C Sự nguyên vẹn vòng β lactamin D Cả B C 17 Trên phổ IR penicillin, đỉnh đặc trưng nhóm lactam nằm vùng: A 1760 1730 cm-1 B 1600 cm-1 C 1600-1670 cm-1 D 1500 1430 cm-1 18 Phản ứng đònh tính chung cho vòng betalactam phản ứng: A tạo màu với acid H2SO4 B tạo màu với dd formaldehyd H2SO4 C với hydroxylamin, sau với CuSO4 D Phản ứng với thuốc thử Fehling 19 Trong kiểm tinh khiết ampicillin amoxicillin, việc kiểm tạp chất thông thường, người ta kiểm giới hạn A triethylamin B diethylamin C N,N-dimethylanilin D acid penicilloic 20 Cephalosporin C A kháng sinh thiên nhiên B có chứa acid amino adipic cấu trúc C kháng sinh bán tổng hợp D A B 21 So với penicillin, nhìn chung cephalosporin: A bền môi trường acid B bền tác động β-lactamase C bền tác động β- lactamase D bền môi trường acid 22 Các cephalosporin có chứa nhóm tetrazol cấu trúc, gây: A độc tính thận B tác dụng antabuse C dễ chảy máu D B C 23 Tất cephalosporin hệ thứ tư chứa cấu trúc: A amoni bậc B nhóm tetrazol C nhóm 7α-methoxy D nitơ bậc 24 Cephalosporin bán tổng hợp đưa vào sử dụng là: A cephacetrin B cephpirin C cephalothin D cephalexin 25 Cephalosporin hệ thứ ba sử dụng đường uống: A cefaclor B cephalexin C cefotiam hexetil D ceftazidim 6-(-methoxy penicillin 149 AMPICILLIN 153 6APA 141, 142 azetidin-2- on .140 7ACA 157 azidocillin 146 acid 7-aminocephalosporinic .157 azlocillin 148 Amidinopenicillin 149 aztreonam .175 amino benzylpenicillin 148 benethamin penicillin 143 Aminothiazolyl cephalosporin .163 benzathin penicillin 143 amoxicillin 144, 147 benzyl penicillin 142 AMOXICILLIN 154 Benzylpenicillin 150 ampicillin .144, 147, 160 carbacephem 140, 156 182 carbapenam 140 CARBAPENEM 172 carbenicillin 148 carindacillin 148 cefaclor 161 CEFACLOR 168 cefadroxil .160 CEFADROXIL 167 cefalexin .157, 160 cefamandol 159, 161 CEFAMANDOL 167 cefatrizin 160 cefdinir 163 Cefepim .165 cefetamet pivoxyl 163 cefixim 163 CEFIXIM .172 cefmenoxim 163 Cefmenoxim 164 cefoperazon 159, 162, 164 Cefoperazon 165 CEFOPERAZON 170 cefotaxim .163 Cefotaxim 164 CEFOTAXIM 170 cefotetan .159 Cefotetan 164 cefotiam .159 Cefotiam 163, 165 cefoxitin .161 CEFOXITIN 169 Cefpirom 165 cefpodoxim procetyl 158 cefpodoxim proxetil .163 cefradin 157, 160 cefsulodin .162 Cefsulodin 164 ceftazidim 163, 164 CEFTAZIDIM .172 Ceftibuten 163 ceftizoxim 163 ceftriaxon .163, 164 CEFTRIAXON 171 cefuroxim .161 CEFUROXIM 169 cefuroxim acetyl 158, 161 cephacetril 159 CEPHALEXIN 166 cephaloridin 160 cephalosporin .140 Kháng sinh họ beta-lactam CEPHALOSPORIN .155 cephalosporin C 155 Cephalosporin hệ I .159 Cephalosporin hệ thứ IV 165 Cephalosporin hệ thứ III 162 cephalosporinase 176 Cephalosprin hệ thứ II 161 cephalotin .159 CEPHALOTIN 165 cephamycin 156, 164 cephapirin 159 cephazolin 160 CEPHAZOLIN 166 cephem 140 CHẤT ỨC CHẾ BETA LACTAMASE 176 cilastin 174 clavam 140 CLAVULANAT KALI .177 clometocillin 146 cloxacillin 144 CLOXACILLIN 152 dicloxacillin 144 imipenem .173 isoxazolyl penicillin .147 mecillinam 149 methicillin 144 Methoxyimino cephalosporin 163 meticillin 147 METICILLIN 151 mezlocillin 148 monobactam 140 MONOBACTAM 174 moxalactam 159, 164 Moxalactam 164 N-acyl penicillin 148 nafcillin 144 nocardicin A 174 oxacephamyci 164 oxacephem 140, 156 oxacillin .144 OXACILLIN .152 oxapenam .140 penem 140 penicilinase 176 penicillin 140 penicillin bán tổng hợp 142 penicillin G 142, 144, 146 penicillin V 142, 144, 146 PENICILLIN V 150 Kháng sinh họ beta-lactam phenbenicillin 146 pheneticillin 146 phenoxy methyl penicillin 142 piperacillin 148, 162 PIPERACILLIN 154 pivmecillinam 149 procain penicillin 143 propicillin .146 sulbactam .176 SULBACTAM .178 183 Sultamicillin 176 Tazobactam 176 Temocillin 149 thienamycin 173 ticarcillin 148 TICARCILLIN 155 Ureido cephalosorin .162 (-carboxypenicillin .148 (-LACTAM 140 (-Sulfo cephalosporin 162 [...]... có hoạt tính sinh học - Nhóm R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ, MIC) và tính bền của phân tử - Sự kháng lại β-lactamase có thể có được bằng cách lựa chọn hợp lý R, R7 và X - Sự thay đổi trên R3 làm thay đổi đặc tính dược động học của phân tử (điều này có thể làm gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với Staphylococcus và Pseudomonas) 7.3 .1.2 Điều chế 157 Kháng sinh họ beta- lactam Tất cả... g/ngày, chia thành nhiều lần cách nhau mỗi 4 hoặc 6 giờ 7.5 NHÓM MONOBACTAM 7.5 .1 Đặc điểm Năm 1976, một nhóm nghiên cứu người Nhật ly trích được nocardicin A (lactam đơn vòng) từ Nocardia uniformis, chất này có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu, đánh dấu một giai đoạn mới trong sự phát triển các kháng sinh họ -lactam 175 Kháng sinh họ beta- lactam Nhiều thay đổi về mặt cấu trúc đã đưa đến việc... rất tốt trên E coli, Klebsiella, H influenzae, Branhamella catarrhalis, N gonorhoea và N meningitidis bao gồm cả những chủng sản xuất β-lactamase Liều thường dùng ở người lớn 400 mg/ngày 7.4 NHÓM CARBAPENEM 173 Kháng sinh họ beta- lactam 7.4 .1 Đặc điểm Các kháng sinh β-lactamin thuộc nhóm carbapenem so với cấu trúc căn bản của penicillin có những thay đổi như sau: - Sự thay thế S bằng CH2 - Sự xuất hiện... alexin CH3 OH Cef adroxil COO Cef radin 161 Kháng sinh họ beta- lactam O H H H N S HO NH3 O N S COO Cef atrizin N N N H 7.3 .2.2 Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn của cephalosporin thế hệ I bao gồm cầu khuẩn gram dương, gram âm và vài trực khuẩn gram âm Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm (trừ tụ cầu kháng methicillin): cephalotin tốt hơn trong nhóm đối với tụ cầu; nhưng đề kháng với liên cầu nhóm D Như vậy trên... trường hợp penicillin vùng 1600-1800 cm-1 là vùng đặc trưng nhất Tính chất hóa học - Tính không bền của vòng beta lactam Sự tấn công của các tác nhân ái nhân (A N): các base mở vòng azetidin -2-on, tạo ra dẫn chất của acid cephalosporic không có hoạt tính sinh học Những tác nhân ái nhân có thể là: 158 Kháng sinh họ beta- lactam * Các base (NaOH, KOH) tạo muối của acid cephalosporic O R H H N H S N O... 170 Kháng sinh họ beta- lactam Tác dụng - cách dùng Cefoxitin tác dụng trên Streptococcus, Staphylococcus aureus sản sinh hay không sản sinh penicillinase, E coli, Klebsiella, Bacteroides Thuốc có thể đi vào dòch màng phổi, khớp và đạt nồng độ kháng khuẩn trong mật Liều thông thường ở người lớn: 1-2 g cách 6-8 giờ, tiêm bắp hoặc tiêm tónh mạch CEFOPERAZON NATRI C25H26N9NaO8S2 P.t.l: 668,0 Tên khoa học... Phương pháp HPLC 154 Kháng sinh họ beta- lactam Cách dùng Do hiệu quả hút electron của nhóm − NH2 nên ampicillin bền trong môi trường acid, có thể dùng uống được Tuy vậy chỉ khoảng 30-50% được hấp thu qua đường uống và sự hấp thu bò ảnh hưởng bởi thức ăn Dạng sử dụng: tiêm, uống Có thể kết hợp với sulbactam (chất ức chế betalactamase) để mở rộng phổ kháng khuẩn trên những mầm đề kháng Liều thông thường:... Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR 155 Kháng sinh họ beta- lactam - Phản ứng của ion natri Đònh lượng Phương pháp HPLC Cách dùng Sinh khả dụng đường uống rất thấp nên chỉ sử dụng bằng đường tiêm Liều trung bình ở người lớn 200 mg/kg/ngày Sự đề kháng có thể xảy ra nhanh chóng trong quá trình sử dụng piperacillin, vì vậy nên dùng phối hợp với một aminosid hoặc chất ức chế β-lactamase (tazobactam), đặc biệt... bằng đường uống; hiện nay ít sử dụng vì phổ kháng khuẩn hẹp và bò đề kháng nhiều Liều thông thường cho người lớn: 3-6 triệu UI/ngày, tiêm bắp hay tónh mạch PHENOXYMETHYLPENICILLIN (PENICILLIN V) C16H18N2O5S P.t.l: 350,4 Tên khoa học: acid (2S, 5R, 6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(2-phenoxyacetamido)-4-thia-1azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylic 151 Kháng sinh họ beta- lactam Tính chất Bột kết tinh trắng, rất... - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng của ion natri Đònh lượng - Phương pháp oxy hóa khử - Phương pháp HPLC 152 Kháng sinh họ beta- lactam Cách dùng Penicillin kháng penicillinase (kháng tụ cầu); dùng bằng đường tiêm Liều thông thường 100-200/kg/24 giờ OXACILLIN NATRI C19H18N3NaO5S.H2O P.t.l: 441,43 Tên khoa học (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolecarboxamido)-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat