13. KHÁNG SINH HỌ PEPTID

239 Kháng sinh peptid 13 KHÁNG SINH PEPTID Mục tiêu - Nhận diện cấu trúc kháng sinh có cấu trúc polypeptid - Trình bày kiến thức điều chế, kiểm nghiệm kháng sinh thông dụng thuộc họ kháng sinh polypeptid - Vận dụng kiến thức phổ tác dụng, tác dụng phụ độc tính kháng sinh thuộc họ polypeptid thực hành sử dụng thuốc 13.1 ĐẠI CƯƠNG Kháng sinh có cấu trúc peptid gồm nhiều nhóm hợp chất có tác dụng kháng khuẩn tác động theo nhiều chế khác Phổ tác động chúng khác nhau, số tác động tốt vi khuẩn gram dương, số khác tác động chủ yếu vi khuẩn gram âm Mặc dù chất có số điểm chung cấu tạo Phân tử chúng thành lập từ liên kết nhiều acid amin (phổ biến không phổ biến) qua cầu nối peptid Phần lớn acid amin có có cấu hình tuyệt đối dạng đồng phân D Hầu hết peptid có phần phụ acid béo Với cấu tạo bất thường làm cho peptid khó bò chuyển hóa Các thuốc thường tan tốt nước diệt khuẩn mạnh với vi khuẩn nhạy cảm chúng có khả gắn kết lên màng tế bào gây rối tính thấm qua màng, chất chuyển hóa cần thiết thoát Tuy nhiên, peptid có độc tính cao người dùng thật cần thiết Vi khuẩn nói chung khó phát triển thành chủng đề kháng với kháng sinh Các peptid thường bền pha thành dung dòch, chòu tác động nhiệt, ánh sáng pH không thích hợp 13.2 CÁC KHÁNG SINH PEPTID THÔNG DỤNG Căn vào vò trí tác động chia thành nhóm: - Kháng sinh peptid tác động lên thành tế bào - Kháng sinh petid tác động lên màng sinh chất 13.2.1 Nhóm peptid tác động lên thành tế bào Nhóm gồm có kháng sinh bacitracin, vancomycin, teicoplanin Các kháng sinh có cấu trúc khác có phổ tác động giống Chúng có lực tốt vi khuẩn gram dương, tác dụng vi khuẩn gram âm Vancomycin teicoplanin hữu hiệu dòng vi khuẩn gram dương đề kháng methicillin, tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) BACITRACIN Cấu trúc thành phần Bacitracin hỗn hợp số kháng sinh kháng khuẩn, cấu trúc hexapeptid có nhóm thiazolidin, thu từ lên men số dòng Bacillus licheniformis Bacillus subtilis Thành phần bacitracin bacitracin A, B1, B2 and B3 bacitracin A chiếm khoảng 40 % 240 Kháng sinh peptid Tên gọi chất ghép tên vi khuẩn tạo tên người bệnh trò liệu kháng sinh (Tracy) H2 N H S H CH3 R N L-Leu-D-Glu-Y- L-Lys-D-Orm-X- D-Phe O L-Asn-D-Asp-L- His Thành phần bacitracin Tên Bacitracin A Bacitracin B1 Bacitracin B2 Bacitracin B3 Công thức C66H103N17O16S C65H101N17O16S C65H101N17O16S C65H101N17O16S X L-Ile L-Ile LVal L-Ile Y R L-Ile CH3 L-Ile H L-Ile CH3 LCH3 Val Cấu trúc bacitracin A Tính chất Bacitracin bột trắng vàng, tan nước alcol, không tan ether, cloroform, benzen aceton Khối lượng phân tử Bacitracin A khoảng 1450 Ion Zn2+ có tác dụng làm tăng hoạt tính bacitracin Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng (phát ninhydrin) Phản ứng với CuSO4 môi trường kiềm cho màu tím Thử tinh khiết pH, tạp chất liên quan, thành phần % tổng cộng bacitracin (A, B 1, B2 B3) chứa 241 Kháng sinh peptid không 70 %, bacitracin A không 40 % Đònh lượng Phương pháp vi sinh vật, dùng bacitracin kẽm chuẩn làm chất đối chiếu Phổ kháng khuẩn Bacitracin có hoạt tính tốt cầu khuẩn gram dương Phổ kháng khuẩn bao gồm Treponema pallidum Hoạt tính kháng khuẩn tính đơn vò quốc tế (1 IU = 18,2 mg chế phẩm chuẩn) Cơ chế tác động Bacitracin tác động cách ức chế tổng hợp thành vi khuẩn, c chế sinh tổng hợp peptidoglycan giai đoạn sau (có thể giai đoạn dephosphoryl hóa) thêm làm rối loạn chức thấm qua màng sinh chất tế bào vi khuẩn Dược động học Hấp thu qua da, ruột, màng phổi bao hoạt dòch Không hấp thu qua đường uống Thời gian bán hủy 1,5 Bài xuất qua thận, khoảng 30 % dạng tự hoạt tính Do có độc tính cao thận thần kinh nên dùng chỗ Chỉ đònh Bacitracin đònh trường hợp nhiễm trùng mắt, miệng tai mũi họng Dạng dùng Thuốc mỡ thuốc mỡ tra mắt chứa 400-500 IU/g Dung dòch 100-200 IU/ml pha dd NaCl để bơm vào khớp, vết thương, khoang phổi TYROTHRICIN Tyrothricin hỗn hợp polypeptid cấu trúc mạch thẳng vòng có tác dụng kháng khuẩn, ly trích từ trình lên men Brevibacillus brevis Chất chứa chủ yếu thành phần quan trọng gramicidin tyrocin Các thành phần có tỉ lệ nhỏ Tyrocidin Tyrocidin hỗn hợp decapeptid vòng, sản xuất từ Bacillus brevis tìm thấy đất Chất tạo thành từ xếp theo trình tự khác aminoacid, tyrocidin A-E Tyrocidin có độc tính cao máu tế bào sinh sản D-Phe-L-Pro-X-Y-L-Asn-L-Gln-Z-L-Orn-L-Leu 10 Tyrocidin A B Công thức phân tử C66H88N13O13 Phân tử lượng 1271 C66H89N14O13 1311 X Y Z L-Phe D- L-Tyr L-Trp Phe D- L-Tyr 242 Kháng sinh peptid C D E C70H90N15O13 C72H91N16O12 C66H88N13O12 Phe L-Trp D-Trp L-Tyr L-Trp D-Trp L-Trp L-Phe DL-Phe Phe 1350 1373 1255 Hình 13.1 Trình tự acid amin phân tử tyrocidin Gramicidin Gramicin A ly trích lần từ hỗn hợp chất kháng khuẩn sinh bỡi trực khuẩn Bacillus brevis Gramicidin A polypeptide mạch thẳng có 15 acid amin, dạng D- dạng L-thay đổi chuỗi cấu tạo Gramicidin dùng Tác động chủ yếu vi khuẩn gram dương Thuốc diệt khuẩn có tác dụng chất mang ion làm thay đổi tính thấm cation qua màng tế bào vi khuẩn O X-Gly- L-Ala- D-Leu-L-Ala-D -Val-L-Val- L-Val- L-Trp5 H OH D-Leu-Y-D -Leu- L-Trp-D -Leu- L-Trp-N 10 15 Gramicidin Công thức A1 A2 C1 C2 C99H140H20O17 C100H142H20O17 C97H139H19O18 C98H141H19O18 Phân tử lượng 1882 1896 1859 1873 X Y L- L-Trp Val L-Trp L-Ile L-Tyr L- L-Tyr Val L-Ile 243 Kháng sinh peptid Hình 13.2 Trình tự acid amin phân tử gramicidin Tyrothricin có tác dụng cầu khuẩn trực khuẩn gram dương số cầu khuẩn gram âm Hiện dùng trò nhiễm trùng màng nhầy xoang miệng, họng, viêm họng amygdal, viêm lợi, lưỡi Dạng dùng: viên ngậm VANCOMYCIN HYDROCLORID Vancomycin phức hợp glycopeptid vòng với phân tử lượng khoảng 1448 phân tử mang gốc đường disaccharid, thành phần carbohydrat ảnh hưởng đến tác dụng thuốc Vancomycin kết hợp chặt với phân tử acyl-D-alanyl-D-alanin, trạm cuối đơn vò cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, làm cho tế bào bò ly giải Vancomycin sản xuất từ trình lên men vi khuẩn Nocardia orientalis Chất có thời gian sử dụng gần 40 năm thật trở nên có ý nghóa điều trò nhiễm khuẩn vòng 10 năm gần Hiện thuốc dùng để điều trò trường hợp nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus đề kháng methicillin dòng tụ cầu khác (Staphylococi negative coagulation) đa đề kháng Vancomycin có quan tâm đặc biệt yếu tố sau: - Có gia tăng song song với tiến trò liệu nhiễm trùng mắc phải bệnh viện cầu khuẩn gram dương - Sự xuất cầu khuẩn gram dương đề kháng với kháng sinh đầu bảng số tụ cầu - Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa vancomycin kiến thức dược động học làm cho kháng sinh sử dụng dễ dàng Sự không tinh khiết trình điều chế (những sản phẩm đồng lên men) có ảnh hưởng đến phần lớn dung nạp không tốt độc tính chúng Cấu trúc 244 Kháng sinh peptid C66H75Cl2N9O24,HCl P.t.l: 1486 Tên khoa học (S)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,36R,38aR)-44-[2-O-(3-amino-2,3,6-tri-deoxy-3-C-methyl-α-Llyxo-hexo-pyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy-3-(carbamoylmethyl)-10,19-dichloro-2,3,4, 5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetradecahydro-7,22,28,30,32-pentahydroxy-6-[(2R)-4methyl-2-(methylamino)valeramido]-2,5,24,38,39pentaoxo-22H-8,11:18,21-dietheno-23 , 36-(iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1-H,16H-[1,6,9]-oxadiazacyclohexadecino[4,5-m]-[10,2,16]-benzoxadiazacyclotetracosin-26-carboxylic acid, monohydroclorid Điều chế Vancomycin có từ lên men Streptomyces orientalis Hiện việc tinh chế sắc ký lỏng cho phép có hoạt chất tinh khiết 92 % Nhưng mức độ tinh khiết tùy theo biệt dược thương mại Tính chất lý hóa Vancomycin HCl: Bột trắng, không mùi, tan nước pH acid hay trung tính, không bền dung dòch kiềm Phân tử mang tính base, điểm đẳng điện 8, kích ứng tónh mạch Đường tiêm bắp gây đau, không sử dụng người Tương kò vật lý (kết tủa, bất hoạt) tiêm truyền tónh mạch lúc với barbituric, natri bicarbonat, nồng độ cao heparin hydrocortison succinat, cloramphenicol, methicillin Kiểm nghiệm Đònh tính Phương pháp sắc ký lỏng: so sánh thời gian lưu chất thử với thời gian lưu chất đối chiếu Phản ứng ion Cl- Kháng sinh peptid 245 Thử tinh khiết pH, hàm lượng thành phần vancomycin B, tạp chất liên quan, tro sulfat, kim loại nặng, độc tố vi khuẩn Đònh lượng Phương pháp vi sinh vật Phương pháp miễn dòch Phương pháp HPLC Liên quan cấu trúc – tác động Vancomycin có cấu trúc phức tạp, khối lượng phân tử khoảng 1450 Da, bao gồm heptapeptid thẳng Năm acid amin vò trí 2, 4, 6, chứa vòng thơm; acid amin acid amin béo: N-methyl leucin acid amino aspartic; disaccarid vò trí tạo thành từ phân tử glucose phân tử vancosamin Hoạt tính chủ yếu phần peptid phân tử Sự kết hợp vancomycin với chất cần năm cầu hydrogen Đường vancosamin can thiệp vào kết hợp với chất Cơ chế tác động Vancomycin có chế tác động riêng biệt, mức độ quan trọng khác nhau, điều làm cho thuốc có tác dụng bảo vệ việc phát triển đề kháng Cách tác động ức chế tổng hợp thành vi khuẩn gram dương giai đoạn nhân đôi Hai chế tác động phụ khác gia tăng tính thấm màng tế bào ức chế tổng hợp acid ribonucleic Kết vancomycin có tác động diệt khuẩn Phổ kháng khuẩn Vancomycin có phổ kháng khuẩn hẹp, phần lớn giới hạn vi khuẩn gram dương Các vi khuẩn nhạy cảm với glycopeptid bao gồm: - Tụ cầu: Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulase âm - Liên cầu: Streptococcus pyrogenes, S pneumoniae, S viridans, S bovis - Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E faecium - Các Corynebacterie gây bệnh: C diphtheriae - Các Clostridium: C difficile, C perfringens vi khuẩn kỵ khí gram dương khác Peptococcus, Peptostreptococcus Dược động học Vancomycin thực tế không hấp thu qua đường uống, dùng uống điều trò viêm ruột màng giả Clostridium difficile, viêm ruột tụ cầu Staphylococcus Đường tiêm tónh mạch dùng để điều trò nhiễm trùng vi khuẩn gram dương (đường tiêm bắp gây hoại tử) Vancomycin phân phối tốt vào hoạt dòch, dòch màng phổi, dòch màng tim dòch cổ trướng Thấm qua dòch màng não tùy mức độ viêm màng não tuổi tác bệnh nhân 246 Kháng sinh peptid Phân bố vào mô xương viêm trung bình trường hợp có diện viêm Tác dụng phụ Với bào chế phẩm biến đổi tinh khiết hóa nên tác dụng phụ không đáng kể Tác dụng phụ thường gặp viêm tónh mạch quan sát 13% bệnh nhân Độc tính tai hiếm, thường gặp bệnh nhân bò suy thận điều trò song song với kháng sinh gây độc tai khác, thường aminosid Độc tính thận gây đơn trò với vancomycin hiếm, gia tăng đáng kể vancomycin dùng kết hợp với aminosid Chỉ đònh Vancomycin dùng để điều trò: Nhiễm trùng nặng Streptococcus aureus Streptococcus coagulase negative đề kháng methicillin nhiễm trùng nhạy cảm với methicillin bệnh nhân dò ứng với beta lactamin Trong hai trường hợp trên, vancomycin dùng đơn trò kết hợp, với aminosid, với rifampicin, với hai để có tác dụng đồng vận Nhiễm trùng liên cầu (Streptococcus) nặng bệnh nhân dò ứng với beta lactamin, bao gồm viêm màng tim Nhiễm trùng mầm gram dương đa đề kháng khác vài Corynebacterium đề kháng hay Pneumococcus đề kháng với penicillin Viêm ruột Clostridium difficile Ngoài vancomycin dùng để dự phòng ngăn ngừa viêm màng tim vi khuẩn bệnh nhân dò ứng với beta lactamin ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh nhân bò ung thư Dạng dùng- cách dùng Tiêm tónh mạch 500 mg cách 1g cách 12 TEICOPLANIN Cấu trúc Teicoiplanin phức hợp nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm phân tử Năm phân tử có cấu trúc chung heptapeptid, hai acid amin vò trí có cấu trúc vòng thơm (phenylglycin) tạo cho chúng cấu trúc vòng Khung heptapeptid mang đường: manose acid amin 7, acetyl-glucosamin acid amin acyl-glucosamin acid amin Nhánh bên acyl-glucosamin acid béo cấu tạo từ 9-11 carbon, khác phân tử phân tử teicoplanin 247 Kháng sinh peptid HO NHR HO H 2C O OH Cl CH2OH HO HO O Cl O O H O NHCOCH O O N H H NH H C - O O OH O H H N O HO OH O OH O N H H + N H3 O HO O HO N H O O H H N CH2OH OH OH Điều chế Teicoplanin có từ lên men Actinoplanes teichomyceticus Liên quan cấu trúc-tác động Hai nguyên tử clor aglycol quan trọng tác dụng kháng khuẩn Nhóm diphenyl ether đóng góp vào hoạt tính kháng khuẩn Tính chất lý hóa Teicoplanin dạng bột trắng không mùi Đây acid yếu, điểm đẳng điện 5,1 Dung nạp tốt qua đường tónh mạch tiêm bắp (50-100 lần so vơí vancomycin) Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn teicoplanin tương tợ phổ kháng khuẩn vancomycin, diệt khuẩn đa số vi khuẩn gram dương, Staphylococcus trụ khuẩn Enterococcus, Listeria Kết hợp với aminosides, imipenem fosfomycin, teicoplanin thể tác động đồng vận in vitro Staphylococcus Streptococcus Chỉ đònh Về mặt sử dụng, teicoplanin có nhiều ưu điểm vancomycin: thời gian bán hủy dài hơn; hấp thu tốt mô mềm, đặc biệt xương; dùng đường tiêm bắp; độc tính tai thận vancomycin Dùng trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương mô mềm, nhiễm trùng thẩm phân màng bụng Một phạm vi ứng dụng khác dùng để dự phòng, đặc biệt trước phẫu thuật tim hay chỉnh để phòng ngừa nhiễm trùng viêm màng tim bệnh nhân có nguy Trò liệu công 400 mg tiêm tónh mạch cách 12 248 Kháng sinh peptid 13.2.2 Kháng sinh peptid tác động lên màng tế bào chất Các peptid thuộc nhóm xếp vào nhóm lipopeptid Nhóm lipopeptid gồm kháng sinh cấu tạo chuỗi peptid liên kết với chuổi lipid Có thể phân thành nhóm phụ saụ: - Lipopeptid thẳng: amphomycin (được dùng thú y) - Lipopeptid vòng: nhóm bao gồm nhiều phân tử dùng điều trò (polymyxin), số phân tử khác phát triển lâm sàng (daptomycin) 13.2.2.1 Giới thiệu chung polymyxin Polymixin decapeptid mà chuỗi acid béo gắn nhân peptid, ly trích vào năm 1947 từ lên men Bacillus polymixa Decapeptid mang tính base chứa vòng heptapeptid chuỗi thân dầu vò trí N tận cùng, gồm 8-9 nguyên tử carbon Các decapeptid chứa từ đến acid gamma diamino butyric (Dab) Vòng heptapeptid gắn kết nhóm alpha amino carboxylic acid gamma diaminobutyric chuỗi acid béo Có tất polymixin khác A, B 1, B2, D1, E1, E2, S, T1 nghiên cứu Do độc tính cao nên sử dụng điều trò Polymixin B (B1 B2), polymycin E2 (Colistin) Polymyxin B sulfat 249 Kháng sinh peptid Colistin Các polymixin có phân tử lượng cao (#1150 Dalton) Các sulfat polymyxin B E muối có sau proton hóa nhóm amin L-Dab Các polymyxin có dạng bột trắng, không mùi, vò đắng, háo ẩm bền tình trạng khô Vài ion hóa trò (Co, Mg, Mn, Ca), acid mạnh, base mạnh bất hoạt polymyxin B sulfat Sự proton hóa polymyxin dung dòch nước cho phép phân tử tác động chất tẩy rửa cation, giải thích chủ yếu phần độc tính Methanesulfonat Na Polymyxin E điều chế từ sulfat colistin cách sulfat methyl hóa nhóm amin diện formaldehyd natribisulfit Tương kỵ lý hóa - Colistin bền dung dòch có pH từ 5,5-8 Polymixin B bền pH trung tính - Tương kỵ dung dòch với nhiều kháng sinh beta lactam, cloramphenicol, novobiocin, kanamycin….và với thuốc khác như: cyanocobalamin, heparin, prednison, phenobarbital… 13.2.2.2 Các polymyxin thông dụng POLYMYXIN B SULFAT Cáu trúc thành phần Là hỗn hợp muối sulfat polypeptide, sinh trình nuôi cấy vài dòng Paenibacillus polymyxa, thu từ phương pháp khác, với thành phần polymycin B1 Trong đó: Hàm lượng tổng cộng B1, B2, B3 B1-I nhiều 80 % (tính chất khan) Polymycin B3: không nhiều % (tính chất khô) Polymycin B1-I: không nhiều 15 % (tính chất khan) 250 Kháng sinh peptid Polymycin R R’ X Công thức B1 B2 B3 B1-1 CH3 CH3 H CH3 L-Leu C56H98N16O13 C56H96N16O13 C56H96N16O13 C56H98N16O13 CH3 H CH3 CH3 L-Leu L-Leu L-Leu Phân lượng 1204 1190 1190 1204 tử Tính chất Bột màu trắng đến trắng, háo ẩm Tan nước, tan alcol Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn Sắc ký lỏng hiệu cao (quá trình đònh lượng) so sánh chất đối chiếu Phản ứng màu với thuốc thử dung dòch đồng (II) sulfat: màu tím-đỏ xuất Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết pH, suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Phổ kháng khuẩn - Tất polymixin có phổ kháng khuẩn hoạt tính khác Chúng hoạt tính vi khuẩn gram dương - Tác động Enterobacterie như: E coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp, Shigella spp, không hoạt tính Proteus spp, serratia marcescen - Có hoạt tính tốt P aeruginosae, Acinetobacter, H influenzae, bò bất hoạt Neisseria… bò Bacteroides fragilis đề kháng - Polymyxin B phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt Cơ chế tác động Các polymyxin kết hợp lên phospholipid màng bào tương vi khuẩn làm rối loạn xếp lớp lipoprotein màng bào tương, dẫn đến thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng, thành phần tế bào thoát vi khuẩn bò tiêu diệt 251 Kháng sinh peptid Các polymyxin chất diệt khuẩn Dược động học - Không hấp thu qua ruột - Thuốc xâm nhập vào số mô thể: thận, tim, não, gan cơ, không vào dòch não tủy - Thời gian bán thải khoảng giờ, thay đổi đáng kể Khi thời gian bán thải kéo dài thuốc tích lũy dẫn đến gây độc - Thải trừ qua thận dạng có hoạt tính Khoảng 60 % liều uống tìm thấy nước tiểu Khi suy thận nên giảm liều dùng Chỉ đònh Nói chung polymycin dùng thuốc khác hiệu Thuốc dùng trường hợp: - Viêm màng não nhiễm Pseudomonas aeruginosa H influenzae, - Nhiễm trùng máu nhiễm Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae - Nhiễm trùng đường tiểu nặng Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas khác - Thuốc dùng phòng trò nhiễm trùng mắt nhiễm P aeruginosa, nhiễm trùng chỗ (thường kết hợp với neomyxin, gramicidin bacitracin) Đường dùng - liều lượng - Polymycin B có độc tính cao colistin nên chủ yếu dùng chỗ: dung dòch 0,1-1 % bôi da, dung dòch nhỏ tai (màng nhó lành lặn), nhỏ mắt %, dung dòch bơm rửa màng phổi, ổ khớp nhiễm trùng Tác dụng phụ - Tác dụng phụ thường gặp viêm thận ống-mô kẽ (biểu tiểu albumin, hồng cầu, bạch cầu), tình trạng viêm thận ngừng thuốc kòp thời - Các tai biến thần kinh xuất dùng thuốc liều người suy thận tích tụ thuốc Các triệu chứng thường găp tê đầu chi, tê vùng quanh miệng, chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tri giác, nhược toàn thân kèm theo phản xạ gân xương, nặng ngưng hô hấp COLISTIN SULFAT Cáu trúc thành phần Là hỗn hợp muối sulfat polypeptid, sinh trình nuôi cấy vài dòng Bacillus polymyxa var colustinus, thu từ phương pháp khác Trong đó: Hàm lượng tổng cộng E 1, E2, E3 E1-I VÀ E1-7MOA: nhiều 77 % (tính chất khan) Colistin E1-l: không nhiều 10 % (tính chất khô) Colistin E1-7MOA: không nhiều 10 % (tính chất khan) 252 Kháng sinh peptid Colistin E3: không nhiều 10 % (tính chất khan) Tính chất Bột màu trắng đến trắng, hút ẩm mạnh Tan nước, tan alcol, thực tế không tan aceton Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn Sắc ký lỏng hiệu cao (quá trình đònh lượng) so sánh chất đối chiếu Phản ứng màu với thuốc thử dung dòch đồng (II) sulfat: màu tím- đỏ xuất Phản ứng với dung dòch iod: không màu iod Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết pH, suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác động dược lý Phổ kháng khuẩn, chế tác động, dược động học, đònh: xem polymycin B Liều lượng-cách dùng - Colistin dùng qua đường tiêm bắp tónh mạch (pha loãng truyền tónh mạch vòng giờ) với liều 50 000 IU/kg/ngày chia 2-3 lần - Colistin dùng đường uống với liều 100 000-150 000 IU/kg/ngày người lớn (250 000 IU/kg/ngày trẻ em) chia 3-4 lần điều trò nhiễm trùng đường ruột aminosid beta lactam amphomycin cloramphenicol bacitracin Colistin Kháng sinh peptid 253 COLISTIN polymyxin daptomycin polypeptid Gramicidin teicoplanin kanamycin Teicoplanin KHÁNG SINH PEPTID Tyrocidin lipopeptid Tyrothricin ovobiocin TYROTHRICIN Polymixin B vancomycin polymycin E2 Vancomycin [...]... cloramphenicol bacitracin Colistin Kháng sinh peptid 253 COLISTIN polymyxin daptomycin polypeptid Gramicidin teicoplanin kanamycin Teicoplanin KHÁNG SINH PEPTID Tyrocidin lipopeptid Tyrothricin ovobiocin TYROTHRICIN... bò Bacteroides fragilis đề kháng - Polymyxin B là phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất Cơ chế tác động Các polymyxin kết hợp lên các phospholipid của màng bào tương của vi khuẩn làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương, dẫn đến thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng, khi đó các thành phần tế bào thoát ra ngoài và vi khuẩn bò tiêu diệt 251 Kháng sinh peptid Các polymyxin là những... muối sulfat của các polypeptid, được sinh ra trong quá trình nuôi cấy vài dòng Bacillus polymyxa var colustinus, hoặc thu được từ phương pháp khác Trong đó: Hàm lượng tổng cộng của E 1, E2, E3 và E1-I VÀ E1-7MOA: nhiều hơn 77 % (tính trên chất khan) Colistin E1-l: không nhiều hơn 10 % (tính trên chất khô) Colistin E1-7MOA: không nhiều hơn 10 % (tính trên chất khan) 252 Kháng sinh peptid Colistin E3: không... Polymixin B bền ở pH trung tính - Tương kỵ trong dung dòch với nhiều kháng sinh như beta lactam, cloramphenicol, novobiocin, kanamycin….và với những thuốc khác như: cyanocobalamin, heparin, prednison, phenobarbital… 13.2 .2.2 Các polymyxin thông dụng POLYMYXIN B SULFAT Cáu trúc và thành phần chính Là hỗn hợp muối sulfat của các polypeptide, được sinh ra trong quá trình nuôi cấy vài dòng Paenibacillus polymyxa,... Hàm lượng tổng cộng của B1, B2, B3 và B1-I nhiều hơn 80 % (tính trên chất khan) Polymycin B3: không nhiều hơn 6 % (tính trên chất khô) Polymycin B1-I: không nhiều hơn 15 % (tính trên chất khan) 250 Kháng sinh peptid Polymycin R R’ X Công thức B1 B2 B3 B1-1 CH3 CH3 H CH3 L-Leu C56H98N16O13 C56H96N16O13 C56H96N16O13 C56H98N16O13 CH3 H CH3 CH3 L-Leu L-Leu L-Leu Phân lượng 1204 1190 1190 1204 tử Tính chất...249 Kháng sinh peptid Colistin Các polymixin có phân tử lượng cao (#1150 Dalton) Các sulfat polymyxin B và E là những muối có được sau khi proton hóa 5 nhóm amin L-Dab Các polymyxin có dạng bột trắng, không mùi,... iod Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết pH, năng suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Tác động dược lý Phổ kháng khuẩn, cơ chế tác động, dược động học, chỉ đònh: xem polymycin B Liều lượng-cách dùng - Colistin được dùng qua đường tiêm bắp hoặc tónh mạch (pha loãng truyền tónh mạch trong vòng 1 giờ) với liều 50 000 IU/kg/ngày chia... tím-đỏ xuất hiện Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết pH, năng suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Phổ kháng khuẩn - Tất cả các polymixin có cùng phổ kháng khuẩn nhưng hoạt tính khác nhau Chúng không có hoạt tính trên những vi khuẩn gram dương - Tác động trên những Enterobacterie như: E coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter,... màng bào tương, dẫn đến thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng, khi đó các thành phần tế bào thoát ra ngoài và vi khuẩn bò tiêu diệt 251 Kháng sinh peptid Các polymyxin là những chất diệt khuẩn Dược động học - Không hấp thu qua ruột - Thuốc có thể xâm nhập vào một số mô của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng không vào được dòch não tủy - Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, nhưng có thể thay đổi đáng