12. KHÁNG SINH HỌ CYCLIN

227 Kháng sinh họ cyclin 12 KHÁNG SINH HỌ CYCLIN Mục tiêu - Nhận diện cấu trúc bản, liên quan cấu trúc tác động kháng khuẩn kháng sinh họ tetracyclin - Trình bày kiến thức điều chế, kiểm nghiệm kháng sinh thông dụng thuộc họ tetracyclin - Vận dụng kiến thức phổ tác dụng, tác dụng phụ độc tính kháng sinh thuộc họ tetracyclin thực hành sử dụng thuốc 12.1 ĐẠI CƯƠNG Kháng sinh họ cyclin bao gồm dẫn chất octahydronaphtacen, có hoạt phổ rộng Kháng sinh nhóm phát vào năm 1947 clotetracyclin, phân lập từ nấm Streptomyces aureofaciens có đất vùng Missouri, oxytetracyclin phát vào năm 1949 Nhóm chia thành hệ: - Thế hệ I gồm chất có tác động ngắn đến trung bình clotetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin, demeclocyclin, rolitetracyclin - Thế hệ II gồm chất tác động kéo dài, hấp thu gần hoàn toàn qua ruột doxycyclin, minocyclin 12.1.1 Cấu trúc chung H3C R1 R2 R3 R4 N CH3 H H OH 5a 4a 12a 10 11 12 OH O OH OH O R5 O Bảng 12.1 Cấu trúc số dẫn chất tiêu biểu, dùng trò liệu Tên  Thiên nhiên Oxytetracyclin Clorotetracyclin Tetracyclin Demeclocyclin  Bán tổng hợp Metacyclin Doxycyclin Minocyclin Amicyclin Rolitetracyclin R1 R2 R3 R4 R5 R6 H Cl H Cl CH3 CH3 CH3 H OH OH OH OH OH H H H NH2 NH2 NH2 NH2 H H H H = CH2 H CH3 H H H H CH3 OH OH OH H H H NH2 NH2 NH2 NH2 NHX H H H NH2 H H H N(CH3)2 H H X: CH2 N 228 Kháng sinh họ cyclin Một số kháng sinh có cấu trúc cyclin, tác dụng chủ yếu kháng tế bào, dùng làm thuốc điều trò ung thư daunorubicin doxorubicin (xem phần kháng sinh kháng ung thư) 12.1.2 Danh pháp Danh pháp clotetracyclin theo IUPAC: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydronaphtacen-2-carboxamid 12.1.3 Điều chế Phân lập từ vi sinh Từ loài Streptomyces khác Bán tổng hợp Các chất bán tổng hợp thường từ chất thiên nhiên (clotetracyclin tetracyclin), đó: - Vò trí 2: ï thay nhóm carboxamid (rolitetracyclin) - Vò trí 6: loại nhóm hydroxyl methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin) - Vò trí 7: loại nhóm halogen, amin hóa (minocyclin) - Vò trí 9: amin hóa (amicyclin) Tổng hợp toàn phần Một số cyclin tổng hợp toàn phần các tác WOODWARD, CONNOVER, MUXFELDT, BARTON, HASSAL, KAMETANI khó áp dụng sản xuất trình tổng hợp phức tạp hiệu suất không cao N N O COOH TBSO TBSO OCH O O + TBSO TBSO N O O N O OBn OBn O N BnO N O TFA O N LiOTf TBSO OH TBSO O N OBn O OBn OPh OBn O OTBS O BnO N N O OH O OTBS OH HF N OBn O O + OBn H2/Pd OH O OH OH O doxycyclin Sơ đồ 12.1 Qui trình tổng hợp toàn phần doxycyclin NH O 229 Kháng sinh họ cyclin 12.1.4 Tính chất lý hóa - Các tetracyclin có màu vàng nhạt đến vàng sậm, vò đắng - Dạng base tan nước, tan alcol dung môi hữu Dạng muối có tính tan ngược lại - Năng suất quay cực: tả triền giá trò tương đối cao - Phát huỳnh quang môi trường kiềm - Nhóm dimethylamin vò trí làm cho sản phẩm có tính kiềm, nhóm phenol enol có tính acid nhẹ - Các cyclin cho phản ứng alcaloid với acid picric, iodomercuric, iodoiodid - Tan dung dòch kiềm phản ứng tạo tạo màu với Fe3+ - Kết hợp với ion hóa trò 3, thường Fe 3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo phức chelat không tan, hấp thu qua ruột - Kém bền với nóng ẩm ánh sáng chiếu trực tiếp, dẫn đến phân hủy thuốc, tạo thành số dẫn chất anhydrotetracyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4-epitetracyclin có độc tính cao thận 12.1.5 Kiểm nghiệm Đònh tính - Phản ứng màu: để phân biệt nhanh dựa vào phản ứng tạo màu với acid sulfuric đậm đặc sau pha loãng với nước, phản ứng với dung dòch kẽm 50 % Bảng 12.2 Phản ứng màu tetracyclin Sản phẩm Clotetracyclin Demeclotetracyclin Doxycyclin Oxytetracyclin Tetracyclin Acid sulfuric đậm đặc Xanh dương → xanh → nâu Tím → vàng Vàng Đỏ → vàng Tím đỏ → vàng D.d kẽm clorid 50 % Đỏ thẫm Tím Vàng - Phản ứng phát huỳnh quang: hòa tan chế phẩm dung dòch NaOH loãng, thấm lên giấy lọc sấy 60 oC, soi đèn UV 365 nm: vết chấm phát huỳnh quang vàng xanh lơ - Quang phổ IR - Sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu cao Đònh lượng Phương pháp vi sinh - Phương pháp khuếch tán thạch - Phương pháp đo độ đục Phương pháp hóa lý - Phương pháp đo huỳnh quang - Phương pháp so màu - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao - Phương pháp đònh lượng môi trường khan 230 Kháng sinh họ cyclin 12.1.6 Dược động học - Dạng muối (hydroclorid) hấp thu nhanh qua hệ tiêu hóa, tốt môi trường acid dày, ruột non - Hấp thu tốt minocyclin (100%), doxycyclin (95%); hấp thu trung bình tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%); hấp thu thấp clotetracyclin (30%) - Thức ăn ảnh hưởng nhiều đến hấp thu cyclin trừ minocyclin doxycyclin Các yếu tố làm giảm hấp thu thuốc ruột pH kiềm, ion kim loại hóa trò II III Gốc phosphat làm tăng hấp thu - Tích lũy hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua thai, sữa mẹ, mô dòch thể vào dòch não tủy - Đào thải chủ yếu qua nước tiểu (người suy thận thuốc tích lũy lâu thể) phân Ngoại trừ minocyclin chủ yếu thải qua mật 12.1.7 Phổ kháng khuẩn Nhóm tetracyclin có tác động kìm khuẩn (bacteriostatic), độ nhạy cảm đề kháng chất nhóm, nói chung tương tự Tuy nhiên, minocyclin chất có hiệu lực mạnh nhất, doxycyclin, yếu tetracyclin oxytetracyclin Các cyclin có hoạt phổ rộng không vi khuẩn gram dương gram âm, mà số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, có hoạt tính yếu vi nấm Candida, tác động ức chế gián tiếp phát triển amib ruột Kháng sinh nhóm nầy tác động vi khuẩn gram dương liều thấp so với vi khuẩn gram âm, thực tế dùng điều trò nhiễm khuẩn gram dương chủng đềà kháng nhanh với thuốc 12.1.8 Cơ chế tác động Tất cyclin có tác động kìm khuẩn, ngoại trừ minocyclin có tác động diệt khuẩn Các cyclin kết dính với tiểu thể 30S ribosom sau qua màng tế bào vi khuẩn Sự kết dính dẫn đến ngăn cản ARN-t kết hợp với ARN-m, cuối acid amin khôâng phóng thích ribosom, tổng hợp protein bò ức chế 12.1.9 Liên quan cấu trúc tác dụng H3C CH3 N H H OH 4a 12a 5a 10 11 12 OH O OH OH O R O - Tính thân dầu mạnh, tác dụng kháng khuẩn dược động học tăng - Vòng A / B cis, C12a mang nhóm OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn - Nhóm N(CH3)2 vò trí hướng trục (cấu hình S C 4) có tác dụng, epimer hóa tác dụng giảm đến 90% - Nhóm alkyl cồng kềnh gây bất lợi cho tác động thuốc - Nhóm CH3 (α) OH (β) vò trí đa số tetracyclin không cần thiết 231 Kháng sinh họ cyclin - Các nhóm N carboxamid (C2) không làm tăng độ nhạy cảm thuốc tăng dược động tăng độ tan Ngược lại thay nhóm nitril carboxymethyl không thuận lợi mặt tác dụng - Các phức hợp với cation đa hóa trò tác dụng 12.1.10 Chỉ đònh Các cyclin lựa chọn để trò nhiễm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro Chlamydia (viêm cổ tử cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài, mắt hột) Các cyclin dùng để thay penicillin điều trò bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp H influenza Trò nhiễm Brucella, dòch hạch (phối hợp aminosid) Đôi dùng trò Protozoa Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum, Chỉ đònh đặc biệt mụn trứng cá 12.1.11 Tác dụng phụ Phản ứng mẫn như: sốt, ban đỏ (hiếm gặp) Gây rối loạn đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy Gây viêm tónh mạch huyết khối dùng dạng IV, đau nơi chích dùng dạng IM Sử dụng lâu dài kháng sinh cyclin, có nguy gây rối loạn tạp khuẩn ruột Trường hợp nặng nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột màng giả Trên gan: độc cho gan dùng liều cao (> 4g/ngày) Trên xương răng: tạo phức hợp cyclin-calcium-orthophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm phát triển hệ xương Trên thận: rối loạn chức thận, suy thận dùng cyclin phẩm chất Trên da: tăng nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng tiêáp xúc lâu dài Trên tiền đình: chóng mặt, điều hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin) 12.1.12 Tương tác thuốc Các chế phẩm sữa, sắt, thuốc dày loại antacid làm giảm hấp thu cyclin ngoại trừ doxycyclin, minocyclin bò ảnh hưởng bỡi yếu tố Phenyltoin barbiturat giảm tác dụng cyclin tăng cảm ứng men gan 12.2 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH TETRACYCLIN HO CH3 H H3C CH3 N H OH NH2 OH O C22H24N2O8 OH OH O O P.t.l: 444,4 Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-naphthacen-2-carboxamid 232 Kháng sinh họ cyclin Điều chế - Phương pháp vi sinh: phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens, Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens Phương pháp bán tổng hợp: loại nhóm clor từ clorotetracyclin cách hydrogen hóa với có mặt Pd/C Phương pháp không hiệu phương pháp lên men vi sinh Tính chất Bột kết tinh vàng, không mùi, bền vững không khí, bò phân hủy chòu tác động ánh sáng làm cho sản phẩm có màu vàng sậm Hoạt tính bò ảnh hưởng dạng dung dòch có pH bò phân hủy nhanh dung dòch hydroxyd kiềm Kiểm nghiệm Đònh tính - Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu đỏ tím, thêm nước chuyển màu vàng Không cho phản ứng ion clorid Thủ tinh khiết Tạp chất liên quan: 4-epitetracyclin, anhydrotetracyclin, 4-epi anhydrotetracyclin, 2acetyl-2-dicarboxamidotetracyclin Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Hoạt lực: ≥ 870 mcg/mg tính chất base khan nước Chỉ đònh Ngoài công dụng nêu phần đại cương, tetracyclin dùng điều trò viêm loét dày Helicobacter pylori Tetracyclin điều trò tốt trường hợp nhiễm Toxoplasma CLOTETRACYCLIN HYDROCLORID Cl HO CH3 H OH O C22H23ClN2O8,HCl H3C CH3 N H OH OH OH O NH2 O HCl P.t.l: 515,3 Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo naphthacen-2-carboxamid Điều chế Phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens Người ta phân lập bromtetracyclin từ môi trường nuôi cấy Streptomyces 233 Kháng sinh họ cyclin aureofaciens, chất có tác dụng tương tự clotetracyclin Tính chất Bột vàng, tan nhẹ nước alcol, tan dung dòch kiềm carbonat Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu xanh dương đậm, chuyển thành xanh xanh dương, thêm nước chuyển thành màu nâu nhạt Cho phản ứng ion clorid Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Chỉ đònh Tương tự tetracyclin nhiều tai biến hơn, hấp thu kém, thời gian bán thải ngắn (5 giờ) nồng độ thuốc huyết thấp (3 mcg/ml) OXYTETRACYCLIN HO CH3 OH N(CH3)2 H H OH OH NH2 HO OH HO OH O 2H2O OH OH C22H24N2O9 P.t.l: 460,4 Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro3,5,6,10, 12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-naphthacen-2-carboxamid Tên khác: 5-hydroxytetracyclin Điều chế Phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces rimosus Tính chất - Dạng base tan nước, dạng hydroclorid có vò đắng tan nước Kết hợp với K+ tạo phenolat oxy 1, 12a, 12 11 Tạo muối hydroclorid với acid hydrocloric nhóm 4-dimethylamino Cả hai dạng hoạt tính nhanh môi trường kiềm dung dòch pH < Kiểm nghiệm Đònh tính - Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu đỏ sậm, thêm nước chuyển thành vàng Không cho phản ứng ion clorid 234 Kháng sinh họ cyclin Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Chỉ đònh: Tương tự tetracyclin DEMECLOCYCLIN HYDROCLORID Cl HO H H3C CH3 N H H OH OH OH O OH O NH2 HCl O C21H21ClN2O8,HCl; P.t.l: 501,3 Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-clo-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo naphthacen-2-carboxamid Tên khác: 7-clo-6-demethyltetracyclin Điều chế Năm 1957, Mc Cormick phân lập demeclocyclin từ môi trường nuôi cấy chủng Streptomyces aureofaciens đột biến, đến năm 1959 chất nầy đưa vào sử dụng Tính chất Do cấu trúc có vài thay đổi nên demeclocyclin có thêm vài đặc điểm riêng sau: - Bền vững môi trường acid lẫn kiềm dòch thể Thời gian bán thải dài 12 - Làm tăng cảm quang so với chất nhóm - Hoạt lực tăng hơn: 300 mg demeclocyclin tương đương 500 mg tetracyclin Kiểm nghiệm Đònh tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu tím, thêm nước chuyển thành vàng - Phản ứng ion clorid Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao DOXYCYCLIN H CH3 OH N(CH3)2 OH OH O C22H24N2O8,H2O OH OH O NH2 O P.t.l: 462,5 Tên khoa học: (4S,4aR,5s,5aR,6R,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,6,11,12a-octahydro-3, 235 Kháng sinh họ cyclin 5,10,12,12a-pentahydroxy -6α-methyl-1,11-dioxo-2-naphtacen carboxamid Tên khác: 6-deoxy-5-oxytetracyclin Doxycyclin có đồng phân epi 6α 6β, đồng phân epi 6α mạnh gấp lần Điều chế Bán tổng hợp hyrdo hóa xúc tác áp suất metacyclin (6-deoxy-6-demethyl-6methylene-5-oxytetracyclin) CH2 OH H N(CH 3) OH R S OH H R-SH N(CH3 )2 OH NH OH O OH OH O NH O OH O metacyclin OH OH O (I) H CH3 OH (I) H2 O N(CH 3) OH NH Ni Raney OH O OH OH O O Sơ đồ 12.2 Điều chế doxycyclin dược dụng Tính chất Bột tinh thể màu vàng Tan nước, tan nhiều acid loãng hydroxyd kiềm loãng, tan vừa phải acol, không tan cloroform ether Sự thiếu nhóm hydroxyl vò trí làm cho doxycyclin bền vững môi trường acid kiềm Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4 cho màu vàng Không cho phản ứng ion clorid Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng Dược động học Hấp thu nhanh gần trọn vẹn (90 %) bò ảnh hưởng thức ăn chế phẩm sữa, liều dùng thấp so với cyclin khác Thời gian bán thải dài từ 15-20 Chỉ đònh Hoạt tính đònh giống cyclin khác 236 Kháng sinh họ cyclin Kháng vi khuẩn gram dương lần mạnh tetracyclin, cá biệt lên đến 10 lần trường hợp Streptococcus viridans Ngoài vài chủng Sterptococcus faecalis đề kháng với tetracyclin khác nhạy cảm với doxycyclin Trên vi khuẩn gram âm, doxycyclin có hoạt tính mạnh lần so với tetracyclin Doxycyclin thuốc lựa chọn cho trường hợp “tiêu chảy người du lòch” nhiều mầm vi khuẩn khác gây Doxycyclin thuốc tốt nhóm cyclin trò vi khuẩn yếm khí dùng phòng bệnh leptospirosis Dùng thay penicillin để trò Treponema palladium Neiseria gonorrhea người bệnh bò chống đònh với penicillin MINOCYCLIN HYDROCLORID (CH3)2N H H N(CH3)2 OH NH2 OH OH O OH O HCl O C23H28ClN3O7 P.t.l: 494,9 Tên khoa học: (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphtacen carboxamid Tên khác: 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyl tetracyclin Điều chế Đi từ nguyên liệu 6-demethyltetracyclin, phản ứng với dibenzylazodicarboxylat thu 7-{1,2-bis (carbobenzoxy)hydrazino}-6-demethyltetracyclin Hydro hóa chất tạo thành với xúc tác palladium formaldehyd tạo minocyclin Sau tạo muối hydroclorid OH H BzOOCHN N(CH3)2 H OH NH2 OH O OH OH O BzOOC-N BzOOC-N O N COOBz OH H H N(CH3)2 OH NH2 OH O OH OH O O 6-demethyltetracyclin (CH3)2N H2/HCHO H H N(CH3)2 OH NH2 HCl OH O OH OH O O HCl Sơ đồ 12.3 Tổng hợp minocyclin Tính chất Bột kết tinh, không mùi, màu vàng, vò đắng nhẹ Hút ẩm nhẹ, bền không khí khô nh sáng trực tiếp ẩm làm cho chế phẩm bò sẫm màu Hoạt tính bò ảnh hưởng epime hóa Bền vững môi trường acid base 237 Kháng sinh họ cyclin Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4 cho màu vàng sáng, thêm nước trở thành vàng nhạt Cho phản ứng ion clorid Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Dược động học - Hấp thu tốt đường uống đạt nồng độ cao huyết tương, bò ảnh hưởng thức ăn chế phẩm có sữa antacid chế phẩm có sắt - Kết hợp với protein huyết tương khoảng 70 % - Thời gian bán thải dài; 11-17 - Bài xuất qua nước tiểu với khoảng 10 % không bò biến đổi, thời gian bán thải kéo dài người suy thận Chỉ đònh So với tetracyclin, tác dụng minocyclin có nhiều thuận lợi số chủng: Gram dương (mạnh 2-4 lần), Streptococcus viridans (mạnh lần), riêng Streptococcus faecalis tác dụng yếu tetracyclin; gram âm (mạnh 2-4 lần), có hiệu đặc biệt Mycobacterium marinum Minocyclin bò vi khuẩn đề kháng mức độ thấp, với Staphylococci Độc tính nhạy cảm với ánh sáng rối loạn đường tiêu hóa thường cyclin khác ROLITETRACYCLIN H3C OH H OH O N(CH3)2 OH H N OH OH O O H C27H33N3O8 Tên khác: N-(1-pyrolidinylmethyl) tetracyclin N P.t.l: 527.57 Cấu trúc Roliteracyclin có cấu trúc tương tự tetracyclin R1 = 1-pyrolidinyl methyl Trong dược phẩm dùng rolitetracyclin base dạng muối nitrat Điều chế Hòa tan tetracyclin, formaldehyd pyrolidin dung môi hữu cơ, phản ứng ngưng tụ xảy dẫn đến tạo thành rolitetracyclin kết tủa Tính chất Bột kết tinh vàng nhạt, mùi đặc biệt giống amin dễ tan nước (1 g / 0,8 ml nước) 238 Kháng sinh họ cyclin Nhóm pyrolidinyl methyl làm tăng độ tan chế phẩm khoảng 2500 lần (1 g tetracyclin base tan 2500 ml nước), dung dòch nước gần trung tính, kích ứng nơi tiêm rolitetracyclin dùng để pha tiêm H C OH H H N(CH 3) OH H3 C OH H HCHO/pyrrolidin NH OH OH OH O O OH O O H N(CH )2 OH H N OH OH O N O Chất nầy chuyển hóa thể thành tetracyclin, nên xem tiền chất tetracyclin HO CH3 H H3 C CH3 N H OH HCHO / HNRR' HO CH H NH OH O OH OH O O OH O H 3C CH N H OH H N OH OH O O R N R' lymecyclin: R = lysin, R1 = H rolitetracyclin: RR' = pyrrolidin Dược động học - Bài xuất qua thận nhiều qua mật ruột nên ảnh hưởng đến hệ vi sinh ruột - Thời gian bán thải: 4-6 - Nồng độ huyết mcg/ml sau tiêm bắp 0,15 g rolitetracyclin Chỉ đònh Xem phần đại cương, dùng tiêm bắp tiêm tónh mạch amicyclin .228 minocyclin 227, 228 clotetracyclin .227 MINOCYCLIN 236 CLOTETRACYCLIN 232 oxytetracyclin 227 demeclocyclin 227 OXYTETRACYCLIN 233 DEMECLOCYCLIN 234 rolitetracyclin .227, 228 doxycyclin 227, 228 ROLITETRACYCLIN 237 DOXYCYCLIN 234 tetracyclin 227 metacyclin 228 TETRACYCLIN 231 [...]... rolitetracyclin Chỉ đònh Xem phần đại cương, dùng tiêm bắp hoặc tiêm tónh mạch amicyclin .228 minocyclin 227, 228 clotetracyclin .227 MINOCYCLIN 236 CLOTETRACYCLIN 232 oxytetracyclin 227 demeclocyclin 227 OXYTETRACYCLIN 233 DEMECLOCYCLIN 234 rolitetracyclin .227, 228 doxycyclin 227, 228 ROLITETRACYCLIN 237 DOXYCYCLIN 234 tetracyclin 227 metacyclin... ra dẫn đến sự tạo thành rolitetracyclin kết tủa Tính chất Bột kết tinh vàng nhạt, mùi đặc biệt giống amin rất dễ tan trong nước (1 g / 0,8 ml nước) 238 Kháng sinh họ cyclin Nhóm pyrolidinyl methyl làm tăng độ tan của chế phẩm khoảng 2500 lần (1 g tetracyclin base tan trong 2500 ml nước), dung dòch trong nước gần như trung tính, ít kích ứng nơi tiêm do vậy rolitetracyclin được dùng để pha tiêm H 3... rối loạn đường tiêu hóa thường ít hơn các cyclin khác ROLITETRACYCLIN H3C OH H OH O N(CH3)2 OH H N OH OH O O H C27H33N3O8 Tên khác: N-(1-pyrolidinylmethyl) tetracyclin N P.t.l: 527.57 Cấu trúc Roliteracyclin có cấu trúc tương tự tetracyclin nhưng R1 = 1-pyrolidinyl methyl Trong dược phẩm dùng rolitetracyclin base hoặc dạng muối nitrat Điều chế Hòa tan tetracyclin, formaldehyd và pyrolidin trong dung... nầy được chuyển hóa trong cơ thể thành tetracyclin, nên được xem như là tiền chất của tetracyclin HO CH3 H H3 C CH3 N H OH HCHO / HNRR' HO CH 3 H NH 2 OH O OH OH O O OH O H 3C CH 3 N H OH H N OH OH O O R N R' lymecyclin: R = lysin, R1 = H rolitetracyclin: RR' = pyrrolidin Dược động học - Bài xuất qua thận nhiều hơn qua mật và ruột nên ít ảnh hưởng đến hệ vi sinh ruột - Thời gian bán thải: 4-6 giờ - Nồng...237 Kháng sinh họ cyclin Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4 cho màu vàng sáng, thêm nước trở thành vàng nhạt Cho phản ứng của ion clorid Đònh lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao Dược động học - Hấp thu tốt bằng đường uống và đạt nồng độ rất cao trong huyết tương, ít bò ảnh hưởng bởi... hơn ở người suy thận Chỉ đònh So với tetracyclin, tác dụng của minocyclin có nhiều thuận lợi hơn trên một số chủng: Gram dương (mạnh hơn 2-4 lần), trên Streptococcus viridans (mạnh hơn 8 lần), riêng trên Streptococcus faecalis tác dụng yếu như tetracyclin; gram âm (mạnh hơn 2-4 lần), có hiệu quả đặc biệt trên Mycobacterium marinum Minocyclin bò vi khuẩn đề kháng ở mức độ thấp, ngay cả với Staphylococci... demeclocyclin 227 OXYTETRACYCLIN 233 DEMECLOCYCLIN 234 rolitetracyclin .227, 228 doxycyclin 227, 228 ROLITETRACYCLIN 237 DOXYCYCLIN 234 tetracyclin 227 metacyclin 228 TETRACYCLIN 231