Bản chiếu 1 BÀI 8 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC TS Phan văn Hồ Nam Tháng 042022 MỤC TIÊU HỌC TẬP ➢Phân tích được sự cần thiết và bắt buộc của thử nghiệm độ ổn định thuốc trong công tác đảm bảo chấ.
BÀI ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC TS Phan văn Hồ Nam Tháng 04/2022 MỤC TIÊU HỌC TẬP ➢ Phân tích cần thiết bắt buộc thử nghiệm độ ổn định thuốc công tác đảm bảo chất lượng thuốc ➢ Trình bày số định nghĩa về thuật ngữ thử nghiệm độ ổn định thuốc ➢ Trình bày phương tiện, dụng cụ cần thiết để khảo sát độ ổn định thuốc ➢ Nêu giai đoạn thử nghiệm độ ổn định thuốc Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138 Jens T Carstensen, C T Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third edition, 2000, Marcek Dekker, Inc MỤC TIÊU HỌC TẬP ➢ Tài liệu tham khảo Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138 Jens T Carstensen, C T Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third edition, 2000, Marcek Dekker, Inc Asean Guideline on stability study of drug product - 22 February (2005) ICH Harmonised Tripartite Guideline, http://www.fda.gov/cber/gdlns/ichstabdta.htm LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN • Trước năm 1950: • ởn định th́c chưa được đề cập đến quá trình sản xuất cũng lưu thông và phân phối thuốc Việc sản xuất thuốc mới chỉ chú trọng vào những vấn đề sau: – Các phương pháp định tính, bán định lượng và định lượng thuốc – Các tương kỵ để tránh sự tương tác giữa các hoạt chất và tá dược (Ví dụ: Aspirin /Mg stearat giải phóng acid acetic) – Sự biến màu của th́c • Do phương pháp nghiên cứu còn hạn chế nên sản xuất thuốc vẫn chưa đưa được ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC mang tính pháp chế (nghĩa là đưa các qui định về độ ổn định thuốc vào các Dược điển) LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN ➢ Cho đến năm 1940 phương pháp quang phổ vẫn chưa phổ cập Các chế phẩm ổn định thường là bản chất của các nguyên liệu tạo thuốc quyết định (Sulfamid) Ngay các phương pháp định lượng qui định theo Dược điển cũng không đặc hiệu để định lượng hoạt chất điều kiện bị phân hủy (Ví dụ: dung dịch Procain, HCl có màu sẫm được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ vẫn luôn đạt hàm lượng) ➢ Sau đó để xác định độ ổn định của thuốc, phương pháp “tăng tốc” (Speed up) đã được sử dụng Cơ sở của phương pháp là gây “stress” cho thuốc để thuốc ở nhiệt độ cao nhiệt độ phòng Qui luật này rút từ việc khảo sát Vitamin A: để thuốc tuần ở 42oC tương đương với để thuốc năm ở nhiệt độ phòng điều này chưa chính xác vì các chất có lượng hoạt hóa khác không thể có thời gian phân hủy được LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN • 1960: Đưa phương pháp thử nhóm (Gang testing) Phương pháp này qui định mỗi năm một lần lấy mẫu thuốc từ nhiều nhà thuốc cả nước tiến hành kiểm nghiệm để xác định độ ổn định của thuốc và từ đó rút tuổi (Ages) của thuốc Những năm này chưa qui định hạn dùng phải ghi nhãn mà chỉ qui định: Thuốc phải đáp ứng các chỉ tiêu của Dược điển śt thời gian lưu hành • 1974: Việc nghiên cứu độ ổn định của thưốć mới được quốc tế hóa tại cuộc hội thảo về GMP tại Hanover CHLB Đức (GMP Symposium on Stability and Stability testing in Hanover) • 1975: Hạn dùng (Expiration dating) được chính thức đưa vào Dược điển của một số nước lại chưa đề cập đến sở và phương pháp tính tóan • 1984: chính thức đưa các chỉ dẫn về độ ổn định thuốc tại một số quốc gia (Guideline on stability testing of drugs) LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN • Tháng 12/ 1985 Hội thảo Quốc tế về Stability testing of pharmaceutical products tại Munich Trong hội thảo này các nước tham dự đã trình bày các Guideline về Stability testing nhằm đồng nhất hóa chuẩn mức về các thử nghiệm độ ổn định (Uniform standard of quality of Stability tests) • 1987: Hướng dẫn việc thực hiện hờ sơ về ổn định thuốc gồm: o Phương pháp khảo sát độ ổn định thuốc o Phương pháp thiết lập gần đúng HẠN DÙNG THUỐC o Yêu cầu về điều kiện bảo quản thuốc ➢ Từ gia nhập khối Asean việc sản xuất thuốc được tiến hành theo GMP của Asean Thái lan đã công bố Guideline on stability testing (xem bài Thử độ ổn định theo Asean) ➢ Việc đăng ký thuốc phải có tài liệu chứng minh về độ ổn định của thuốc và phải có hạn dùng của thuốc MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA, THUẬT NGỮ LIÊN QUAN ➢ Các tài liệu có thể tham khảo để hiểu biết tiến hành nghiên cứu độ ổn định: – Phụ lục I thông tư 32/2018/TT-BYT – Hướng dẫn Asean: Asean Guideline On Stability Study Of Drug Product – ICH: • Guideline On Stability Testing: Stability Testing Of Existing Active Substances And Related Finished Products • ICH Topic Q1A (R2): Stability Testing of new Drug Substances and Products • ICH Topic Q1C: Stability Testing: Requirements for New Dosage Forms • ICH Topic Q1D: Bracketing and Matrixing designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products • ICH Topic Q1E: Evaluation of Stability Data • ICH Topic Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA, THUẬT NGỮ LIÊN QUAN ➢ HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN (ACTD - THE ASEAN COMMON TECHNICAL DOSSIER) ➢ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC (DRUG STABILITY) ➢ TUỔI THỌ HAY HẠN DÙNG CỦA THUỐC (DRUG SHELFLIFE): ➢ NGÀY HẾT HẠN CỦA THUỐC (EXPIRATION DATE): ➢ VÙNG KHÍ HẬU (CLIMATIC ZONE): ➢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC (LONG TERM STABILITY STUDY): ➢ NGHIÊN CỨU “LÃO HÓA CẤP TỐC” (ACCELERATED STABILITY STUDY): ➢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH “GIỚI HẠN” (BRACKETING STABILITY STUDY): MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA, THUẬT NGỮ LIÊN QUAN ➢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH “PHÂN BỐ MẠNG” (MATRIXING STABILITY STUDY) ➢ NGÀY THỬ NGHIỆM LẠI (RETEST DATE): ➢ THỬ NGHỊÊM ĐỘ ỔN ĐỊNH “CƯỠNG BỨC” (STRESS TESTING): ➢ BẢO QUẢN THUỐC: ➢ THUỐC: ➢ NGUYÊN LIỆU: ➢ SỰ PHÂN HUỶ SẢN PHẨM ➢ TẠP CHẤT (Impurities) ➢ LÔ (Batch) ➢ SỐ LÔ (Lot No.) ➢ HỒ SƠ LÔ 10 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH ➢ THUỐC PHẢI CÓ CHẤT LƯỢNG TỐT – Thuốc đặt hệ thống bao bì đóng gói thuốc phải ln ln ổn định Trong suốt q trình sản xuất-tồn trữ-lưu thông thuốc luôn đáp ứng những chỉ tiêu đã qui định tiến hành kiểm tra chất lượng về mặt: tính chất lý học, hóa học (định tính, định lượng), bào chế, vi sinh, tác dụng trị liệu, độ an tồn, khơng chứa độc tố… ➢ Thuốc phải ổn định thời gian bảo hành dự kiến Độ ổn định thuốc đặc trưng bằng HẠN DÙNG ➢ Phải NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC để tránh : – Sự giảm hàm lượng thuốc trình sản xuất, tồn trữ dẫn đến giảm tác dụng trị liêu mức qui định so với hàm lượng ghi nhản – Sự xuất độc chất thuốc bị phân hủy trình bảo quản vận chuyển ➢ Do vậy cần nghiên cứu độ ổn định thuốc cách nghiêm túc chặt chẽ để dự đoán cách gần đúng hạn dùng, không đưa hạn dùng sớm hay muộn Cụ thể phải có mục tiêu rõ ràng cho mỡi loại thuốc phải có phương pháp nghiên cứu khoa học (phương pháp thống kê) 13 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH ➢ Do vậy cần nghiên cứu độ ổn định thuốc cách nghiêm túc chặt chẽ để dự đoán cách gần đúng hạn dùng, không đưa hạn dùng sớm hay muộn Cụ thể phải có mục tiêu rõ ràng cho mỗi loại thuốc phải có phương pháp nghiên cứu khoa học (phương pháp thống kê) 14 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH ➢ GMP qui định: (mục 7.8 Nghiên cứu ổn định- Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc nước ASEAN- ASEAN GOOD MANUFACTURING PRACTICES GUIDELINES-Nhà xuất Y học 1997-Trang 191-193) – Cần lập chương trình thử độ ổn định để đánh giá đặc tính ổn định dược phẩm, qui định điều kiện bảo quản thời hạn sử dụng – Văn chương trình tn theo gồm có: • Qui định khoảng cách để thử nghiệm mẫu dựa tiêu chuẩn thống kê cho từng thuộc tính quan sát để đảm bảo đánh giá ổn định • Các điều kiện bảo quản • Phương pháp thử tin cậy có ý nghĩa đặc hiệu • Thử sản phẩm cùng bao bì sản phẩm dùng thị trường; thử sản phẩm hoàn nguyên trước sau hoàn nguyên 15 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH ➢ GMP qui định: (mục 7.8 Nghiên cứu ổn định- Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc nước ASEAN- ASEAN GOOD MANUFACTURING PRACTICES GUIDELINES-Nhà xuất Y học 1997-Trang 191-193) – Phải tiến hành nghiên cứu độ ổn định hồn cảnh sau: • Các sản phẩm (thường tiến hành lô làm thử) • Các bao bì tức bao bì khác với tiêu ch̉n đã mơ tả • Các sản phẩm bị thay đổi công thức, phương pháp chế biến hay nguồn gốc ngun liệu • Các lơ sản xuất đặc biệt tức lơ có tính chất khác với tiêu ch̉n hay lơ tái chế • Các sản phẩm đã lưu hành ➢ Những yêu cầu về độ ổn định phải cập nhật cách định kỳ theo phát triển khoa học kỹ thuật 16 QUÁ TRÌNH TẠO RA DƯỢC PHẨM ➢ Quá trình tạo dược phẩm bao gồm những công đoạn sau: Tổng hợp ở qui mơ nhỏ dược chất coi có hoạt tính sinh học Thử tác dụng dược lý dược chất Lựa chọn hay loạt chất để nghiên cứu Tổng hợp dược chất ở qui mô sản xuất thử Xây dựng công thức ban đầu Nghiên cứu về kiểm nghiệm độc tính thuốc nghiên cứu Tổng hợp dược chất với mẻ lớn ở qui mô sản xuất thử 17 QUÁ TRÌNH TẠO RA DƯỢC PHẨM ➢ Quá trình tạo dược phẩm bao gồm những công đoạn sau: Thử nghiệm lâm sàng bước I: thử nghiệm dược lý lâm sàng Thử nghiệm lâm sàng bước II: liều thử, tính khả dụng sinh học, phản ứng phu.̣ 10 Thử nghiệm lâm sàng bước III: thức với số lương lớn 11 Sản xuất mẻ 12 Áp dụng thuốc NDA 13 Lô thuốc đầu tiê (lot n thử độ ổn định) 14 Sản xuất thường nhật (giữ số lot để thư độ ổn định) 15 Thay đổi công thức 18 CÔNG ĐOẠN PHẢI THỬ ĐỘ ỔN ĐỊNH ➢ (5) Tìm cơng thức cho thuốc có độ ổn định số công thức thuốc đề xuất (Thường dùng phương pháp già hóa cấp tốc) ➢ (7) Thử nghiệm độ ổn định mẻ sản xuất thử ➢ (8) (9) Thuốc phải ổn định suốt trình thư nghiệm lâm sàng ➢ (10) Thuốc đã có công thức chắn, mẻ thử cuối cùng giai đoạn phải bao gồm nhiều lô Độ ổn địnhphải nêu lên cách thứcvà số liệu mang tính thống kê để đề xuất hạn dùng cho thuốc ➢ (11) số lô sản xuất đều lấy để kiểm tra chất lượng bắt dầu thử độ ổn định thức ➢ (13) (14) Giữ lại để thử độ ổn định ➢ (15) Phải thử lại độ ổn định ở mẫu mẻ liên tiếp 19 ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG TIỆN ➢ Phải có: địa điểm tồn trữ thích hợp, phương tiện nhân ➢ Một loạt tủ sấy hay buồng có nhiệt độ hằng định bao gồm: – Tủ vi khí hậu (Climatic chamber): • Một để theo dõi thuốc ở điều kiện bình thường, • Một để theo dõi thuốc ở nhiệt độ cao hơn, • Một để ở điều kiện trung gian giữa nhiệt độ thường nhiệt độ cao – Tủ sấy (oven: 42-121oC) – Tủ sấy có khống chế độ ẩm (nhiệt độ 37-400 C độ ẩm tương đối RT: 75-100%) – Tủ ấm (Incubator 35-37 oC) – Tủ lạnh (Refrigerator) – Máy cấp đông (Freezer -5 -15 oC) – Buồng ẩm (Humidity oven) 20 ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG TIỆN – Buồng sáng ( Light cabinet) để thực điều kiện tồn trữ dược phẩm sau: • “Cold” lạnh nhiệt độ khơng q 8oC • “Refrigerator” tủ lạnh (2-8oC) • “Freezer” Tủ cấp đơng (-10-20oC) • “Cool” mát (8oC-15 oC) • “Controlled room temperature” Nhiệt độ phòng có kiểm sốt (1530 oC) • “Warm” ấm (30-40 oC) • “Excessive heat” Nóng già >40 oC ➢ Trên nhãn thuốc (Label) cần phải có ghi: – Hạn dùng (Expiration date) – Điều kiện bảo quản (ví dụ như: để nơi khô mát, tránh ánh sáng) 21 7.CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Tác nhân mồi Chất xúc tác Chất lượng nguyên liệu thô ban đầu Thời gian chờ trước sử dụng Nhiệt độ & độ ẩm • vận chuyển • bảo quản • sử dụng Chiếu sáng Hệ thống bao bì đóng gói Các hoạt chất Sự oxi hóa – khử Thủy phân Đồng phân hóa Nồng độ, pH Tương tác giữa hoạt chất tá dược Quy trình sản xuất Dạng dùng thuốc 22 Q trình thay đổi tính chất tính đồng Tác nhân vật lý • • • • • va chạm dao động mài mòn cắt kéo nhiệt độ: đông lạnh, rã đông độ đồng độ (dung dịch) độ ẩm Tác nhân hóa học • ngậm nước, • oxi hóa khử, • đồng phân hóa… • tạo thành sản phẩm phân hủy, giảm hàm lượng hoạt chất, giảm tính hoạt động tá dược, tính chất chất bảo quản, chất chống oxy hóa kích thước & hình dạng hạt pH tính tồn vẹn bao bì Tác nhân vi sinh học • phát triển vi sinh vật sản phẩm vô khuẩn cũng ảnh hưởng đến độ bền vững thuốc 23 24 25 QUÁ TRÌNH THAY ĐỔI Các thay đổi vật lý Các phản ứng hóa học • Sự kết tinh thuốc dạng vơ định hình • Sự biến đổi trạng thái tinh thể (hiện tượng đa hình) • Sự hình thành phát triển kích thước tinh thể • Sự chuyển pha bao gồm thăng hoa • Sự hút ẩm • Thủy phân • Dehydrat hóa • Đồng phân racemic hóa • Phản ứng loại bỏ nhóm carboxylic • Phản ứng oxi hóa • quang phân • Phản ứng chuyển đổi gốc acetyl Các thay đổi vi sinh học • Tạp nhiễm • Nhầm lẫn • Chất lượng nguyên liệu 26 SƠ ĐỒ QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH 27 ... tính chất lý ho? ?c, hóa ho? ?c (định tính, định lượng), bào chế, vi sinh, tác dụng trị liệu, độ an tồn, khơng chứa độc tố… ➢ Thuốc phải ổn định thời gian bảo hành dự kiến Độ ổn định thuốc đặc trưng... thường nhật (giữ số lot để thư độ ổn định) 15 Thay đổi cơng thức 18 CƠNG ĐOẠN PHẢI THỬ ĐỘ ỔN ĐỊNH ➢ (5) Tìm cơng thức cho thuốc có độ ổn định số công thức thuốc đề xuất (Thường dùng phương...MỤC TIÊU HO? ?C TẬP ➢ Phân tích cần thiết bắt buộc thử nghiệm độ ổn định thuốc công tác đảm bảo chất lượng thuốc ➢ Trình bày số định nghĩa về thuật ngữ thử nghiệm độ ổn định thuốc ➢ Trình