TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÀI BÁO CÁO NHÓM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC GVHD PGS TS HÀ DIỆU LY SINH VIÊN THỰC HIỆN NHÓM 7 – ĐH DƯỢC 12B Cần Thơ, 2022 TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÀI BÁO CÁO NHÓM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC GVHD PGS TS HÀ DIỆU LY SINH VIÊN THỰC HIỆN Cần Thơ, 2022 LỜI CẢM ƠN Sau khi tìm hiểu và nhận được sự hướng dẫn tận tình từ TS Hà Diệu Ly, chúng em cảm thấy rất yêu thích môn độ ổn định của thuốc Chúng em đã được tiếp cận với rất nhiều những kiến thức bổ ích mà môn.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÀI BÁO CÁO NHÓM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC GVHD: PGS.TS HÀ DIỆU LY SINH VIÊN THỰC HIỆN NHÓM – ĐH DƯỢC 12B Cần Thơ, 2022 TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÀI BÁO CÁO NHĨM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC GVHD: PGS.TS HÀ DIỆU LY SINH VIÊN THỰC HIỆN: Cần Thơ, 2022 LỜI CẢM ƠN Sau tìm hiểu nhận hướng dẫn tận tình từ TS Hà Diệu Ly, chúng em cảm thấy u thích mơn độ ổn định thuốc Chúng em tiếp cận với nhiều kiến thức bổ ích mà mơn học mang lại Giúp chúng em mở mang thêm hiểu biết mang lại giá trị lớn lao tương lai để làm hành trang cho chúng em cơng tác ngành dược sau Một lần chúng em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Hà Diệu Ly bỏ công sức giảng dạy cho chúng em thời gian vừa qua Dù học tập làm việc với cô quãng thời gian ngắn ngũi chúng em có nhiều kiến thức quan trọng bổ ích mơn độ ổn định thuốc Chúng em xin chân thành cảm ơn cô! MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG MỞ ĐẦU ĐẶT VẤN ĐỀ - Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ, khoảng thời gian bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian chế phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng thiết lập - Độ ổn định yếu tố quan trọng chất lượng, độ an toàn hiệu lực chế phẩm thuốc Một thành phẩm thuốc không ổn định gây biến đổi mặt vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, tách pha, ) biến đổi đặc tính hố học (sự hình thành chất phân huỷ có nguy hại cao) Sự khơng ổn định mặt vi sinh học chế phẩm thuốc vô khuẩn nguy hiểm - Nghiên cứu độ ổn định bao gồm loạt thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho chế phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định MỤC TIÊU - Hướng dẫn đưa đề nghị tổng thể cho nghiên cứu độ ổn định thành phẩm thuốc, có linh động hồn cảnh thực tế khác nhau, có xem xét đến tính khoa học riêng biệt đặc tính chế phẩm đánh giá Hướng dẫn dùng để đưa tuổi thọ dựa số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu - Đem thuốc có chất lượng đến tay người tiêu dùng - Để đảm bảo an toàn thuốc lưu hành thị trường, quan quản lý theo dõi độ ổn định thuốc thông qua việc tra, kiểm tra quy trình sản xuất, lấy mẫu thuốc kiểm nghiệm - Tạo giá trị kinh tế lớn cho nhà sản xuất, kinh doanh - Để đánh giá chất lượng thuốc cần có phương tiện thích hợp thực cá nhân, tổ chức có am hiểu chun mơn THUẬN LỢI - Biết trình đời phát triển công tác nghiên cứu độ ổn định thuốc - Biết khái niệm hạn dùng tuổi thọ thuốc, cách xác định hạn dùng tuổi thọ thuốc trước đưa thị trường - Biết yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc, để thuốc bảo quản lâu đạt chất lượng tốt trước đưa đến tay người tiêu dùng KHĨ KHĂN - Q trình nghiên cứu độ ổn định thuốc địi hỏi chi phí cao thời gian nghiên cứu lâu dài trang thiết bị đại - Cần đội ngũ nhà nghiên cứu có chun mơn cao có kinh nghiệm việc nghiên cứu thử độ ổn định thuốc - Việc nghiên cứu độ ổn định dự đoán tuổi thọ thuốc tùy vào vùng khác trở ngại trình nghiên cứu lâu dài CHƯƠNG NỘI DUNG BÀI BÁO CÁO 1.1 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 1.1.1 Độ ổn định hoá học 1.1.1.1 Phản ứng oxy hóa- khử Phản ứng oxy hố khử phản ứng nguyên tử hay ion nhường electron cho nguyên tử hay ion Hình 1.1 Sơ đồ phản ứng oxy hóa – khử Hình 1.2 Cấu trúc Dopamine, Dimercaprol, Aldehyd Tác nhân gây oxy hóa oxy khơng khí, oxy hịa tan dung mơi chất có tính oxy hóa mạnh có thành phần thuốc Sự oxy hóa điện tử từ nguyên tử thường liên quan đến gốc tự sau phản ứng dây chuyền, cần lượng nhỏ oxy khởi đầu cho phản ứng Nhiều tác nhân xúc tác phản ứng oxy hóa – khử: • pH mơi trường: pH acid thúc đẩy q trình oxy hóa, pH kiềm ảnh hưởng thuận lợi cho q trình khử Ví dụ: - Morphin dung dịch nước bị oxy hóa với tốc độ thấp dung dịch có pH từ – 4,5, pH > tốc độ oxy hóa morphin tăng nhanh - Mức độ oxy hóa acid ascorbic dung dịch nước thấp vùng pH từ 5–7 - Rongalit dùng để chống oxy hóa cho nhiều thuốc tiêm, tác dụng tốt pH cao từ – 11 1.1.1.2 Phản ứng phân huỷ ánh sáng Chất nhạy cảm ánh sáng: hấp thu lượng => trao đổi lượng cho phân tử khác Phenolthiazin, Anthracene,…gặp ánh sáng => có màu => sẫm màu Amphotericin B, Furosemid, Tetracyclin,…gặp ánh sáng => biến đổi tác dụng sinh học Hình 1.3 Hình ảnh, cấu trúc hố học Amphotericin, Furosemid 1.1.1.3 Phản ứng thủy phân Phản ứng thuỷ phân phản ứng muối (trong thành phần có gốc acid yếu hay bazơ yếu ) với nước gốc acid yếu kết hợp với ion H+ tạo thành acid yếu với gốc bazơ yếu kết hợp với ion OH- tạo thành bazơ yếu Hình 1.4 Sơ đồ phản ứng thuỷ phân 10 chất lý học vẩn đục, kết tủa hóa học: Giảm nồng độ dược chất, tăng sản phẩm kết phản ứng thủy phân dược chất Có thể tóm tắt số nhóm chức dễ bị thủy phân sau: Ví dụ: Aspirin, số ancaloid, thuốc gây tê Dexamethason natri phosphat Estron sulfat Nitroglycerin Pilocarpin, spironolacton Thiacinamid, cloramphenicol, thiamphenicol Penicilin, cephalosporin… Các steroid oxim Glutethimid, ethosucximid Các barbiturat Artemisinin, artesunat Thuỷ phân este sử dụng xúc tác acid xúc tác kiềm Điều kiện thuỷ phân este: + Nếu este acid khác với ancol acid có độ acid mạnh este dễ dàng thuỷ phân + Tốc độ thuỷ phân este acid cacboxylic thơm yếu este acid mạch thẳng + Nhiệt độ tăng tốc độ thuỷ phân tăng nhanh + Việt thủy phân este ancol bậc ba nên thực phản ứng thủy phân xúc tác acid + Phản ứng thủy phân môi trường kiềm nhanh gấp 3000 đến 4000 lần, độ an toàn cao Phản ứng thủy phân môi trường acid: giống phản ứng este hóa, phản ứng thuận nghịch (phản ứng chiều, phản ứng khơng hồn tồn) → dung dịch thu sau phản ứng tách thành lớp: lớp lên este, lớp bên gồm chất tan vào acid dư, ancol dư, H₂O, H₂SO₄ xúc tác - Sự khác H₂SO₄: phản ứng este hóa dùng H₂SO₄ đặc, phản ứng thủy phân este mơi trường acid dùng H₂SO₄ lỗng - Phản ứng thủy phân chất béo môi trường kiềm phản ứng hồn tồn (phản ứng chiều), thí nghiệm lấy dd NaOH dư nên este phản ứng hết → dung dịch thu đồng gồm muối RCOONa, ancol, NaOH, H₂O - Chú ý chưa đun nóng dung dịch ln tách lớp phản ứng chưa xảy ra, dù thủy phân este nên môi trường - Với chất béo (dầu thực vật, mỡ động vật) cần tiến hành bát sứ, cốc thủy tinh chịu nhiệt, phải khuấy liên tục, ống nghiệm nhỏ nên không khuấy được, khơng khuấy phản ứng xảy chậm chất béo khơng tan dung dịch Cịn 15 este có phân tử khối nhỏ tiến hành ống nghiệm bình cầu cần lắc thơi - Mục đích việc thêm dung dịch NaCl kết tinh muối acid béo → xà phịng lên Có thể thay NaCl muối khác KCl, không thay HCl dễ bay - Việc thêm nước cất để giữ cho thể tích khơng đổi, đảm bảo trạng thái dung dịch NaOH để phản ứng thủy phân xảy ra, đung nóng mà khơng thêm nước NaOH trạng thái rắn, phản ứng ko xảy - Chất rắn lên muối acid béo (là xà phịng đó), có màu trắng (only trắng) - Nhớ chất béo (mỡ lợn, dầu lạc, dầu vừng, dầu dừa), cịn dầu nhớt (dầu bơi trơn) hidrocacon nên có thành phần khác nha - Khi tách xà phịng dung dịch cịn lại chứa glyxerol C₃H₅(OH)₃, có khả hịa tan Cu(OH)₂ → dung dịch xanh lam (tính chất poliancol có nhóm -OH kề nhau) - Nếu cho chất béo phản ứng với Ca(OH)₂ thu kết tủa muối Ca 2+ với acid béo khó tan - Ống sinh hàn ống làm lạnh ngưng tụ hơi, tránh thất chất - Trong cơng nghiệp, phản ứng xà phịng hóa chất béo dùng để sản xuất xà phịng glixerol 1.1.1.5 Thuỷ phân amid Amid bị thuỷ phân đun nóng với dung dịch acid hay bazơ Hình 1.10 Phương trình thủy phân amid Cơ chế thủy phân với xúc tác acid 16 Hình 1.11 Cơ chế thủy phân với xúc tác acid 1.1.1.6 Phản ứng đồng phân racemic hóa Một số dược chất có carbon bất đối xứng phân tử có tính quang hoạt diện hai dạng đồng phân tả tuyền (L) hữu tuyền (D) Xảy thuốc có cacbon bất đối Thay đổi tác dụng dược lý Hỗn hợp đồng phân hai dạng gọi hỗn hợp racemic (tiêu tuyền) khơng cịn tính quang hoạt Thường có dạng đồng phân có hoạt tính hoạt tính mạnh dạng Khi hòa tan thành dung dịch số điều kiện định xảy q trình xếp lại cấu trúc hóa học nội phân tử làm chuyển dạng đối cực, lúc hợp chất chuyển thành hỗn hợp racemic Quá trình gọi q trình racemic hóa 1.1.1.7 Phản ứng tạo phức Trong q trình pha chế bảo quản xảy phản ứng tạo phức dược chất chất có thành phần chế phẩm làm hoạt tính dược chất Hiện tượng xảy ngày nhiều ngày nhiều chất cao phân tử sử dụng pha chế alcol polivinylic, metyl cellulose, natri carboxymethyl cellulose… sử dụng bao bì chất dẻo 1.1.1.8 Phản ứng Decarboxyl hoá Decarboxyl hoá phản ứng loại CO2 khỏi hợp chất acid cacboxylic Khả decarboxyl hoá phụ thuộc vào chất gốc liên kết với nhóm cacboxylic phân tử acid chịu ảnh hưởng lớn nhiệt độ môi trường Sơ đồ tổng quát: R-COOH => RH + CO2 1.1.2 Độ ổn định vật lý 1.1.2.1 Nhiệt độ - Ảnh hưởng nhiệt độ cao: 17 Về phương diện vật lý: nhiệt độ cao làm nước, kết tinh số thuốc làm kết tinh số thuốc dạng thể lỏng cồn hay tinh dầu long não,… Nhiệt độ cao làm hư hỏng số thuốc cồn thuốc, cao thuốc hay số loại kháng sinh, Về phương diện hóa học: Biến đổi hình thức cảm quan thành phần hố học thuốc, nhiệt độ cao làm số phản ứng hóa học xảy nhanh Nhiệt độ cao làm cho phản ứng hóa học nhanh Nhiệt độ tăng theo cấp số cộng với hệ số 2, từ 20 -10000oC tốc độ phản ứng tăng 256 lần so với phản ứng phân hủy tự nhiên Về phương diện sinh vật: nhiệt độ cao, độ ẩm làm cho vi sinh vật phát triển nhanh hơn, làm hư hỏng thuốc dụng cụ y tế - Ảnh hưởng nhiệt độ thấp: Gây biến đổi bất lợi, tái kết tinh hoạt chất tá dược, phá vỡ trạng dạng bào chế, thay đổi nhiệt độ đột ngột gây phá vỡ bao bì Nhiệt độ thấp làm hư hỏng số loại thuốc loại thuốc dạng nhũ tương, hay số thuốc dễ bị kết tủa, … Tiêu chuẩn nhiệt độ cách bảo quản thuốc kho theo kiến nghị Tổ chức Y tế giới: + Bảo quản nhiệt độ thường từ 15 – 25oC, độ ẩm khơng khí cao cho phép 70% điều kiện mơi trường thời tiết khơ thống, tránh ánh nắng trực tiếp, hạn chế mùi lạ tạp bẩn khác + Bảo quản kho đông lạnh: nhiệt độ cho phép từ - 100oC tới 80oC + Bảo quản kho mát: nhiệt độ thích hợp – 150oC Dược phẩm khác chịu tác động nhiệt độ khác nhau: + Thuốc không phân liều (dung dịch, nước,…) bị nhiệt phân hủy mạnh tiếp xúc lớn => khắc phục cách sử dụng dạng thuốc phân liều, sục khí trơ để tạo mơi trường khơng truyền nhiệt + Bao bì khác chịu tác động khác -> khuyến cáo dung bao bì cấp Tốc độ phản ứng hóa học phụ thuộc vào nhiệt độ sở cho phương pháp già hóa cấp tốc nghiên cứu DOD Các biện pháp chống nóng cho thuốc: + Thơng gió: nhiệt độ kho lớn ngồi kho tiến hành thơng gió + Không để nắng chiếu trực tiếp vào dụng cụ y tế + Chống nóng máy móc + Một số biện pháp khác: dùng nước đá,… 1.1.2.2 Ánh sáng - Tác hại ánh sáng: + Làm thay đổi màu sắc thuốc hóa chất + Làm phân hủy nhiều loại thuốc số loại hóa chất + Làm cho dụng cụ cao su chất dẻo bị phai màu, trở nên cứng giòn 18 Tác động ánh sáng xảy bề mặt chất kết tinh => chất kết tinh khan bền vững dung dịch Những chất ngậm nước, tan nước kết tinh làm tăng tính nhạy với ánh sáng Các chất có cấu trúc p = pi liên hợp, đặc biệt cấu trúc phẳng, dễ hấp thu ánh sáng vùng lượng lớn (UV) => giải phóng lượng => phá vỡ cấu trúc => hoạt lực Hợp chất có màu dễ phân hủy ánh sáng khả kiến (vitamin B12) => bao gói bao bì cấp Tia hồng ngoại: kích thích oxy => tăng phản ứng oxy hóa, tác động không mạnh Tia tử ngoại: tách phân tử oxy thành nguyên tử ion oxy => nguyên tử oxy + phân tử oxy/ion oxy tạo ozon => phản ứng oxy hóa nhiệt độ thấp Một số dược phẩm tránh ánh sáng: I2, dẫn chất phenol, quinolon,… Để khắc phục tác hại ánh sáng ta có số biện pháp tránh ánh sáng như: + Đối với kho hàng: kho phải kín, cửa phải che ánh sáng Thuốc phải che chắn vải đen bọc giấy đen + Trong sản xuất: chọn nguyên liệu đạt chuẩn, thêm chất ổn định ánh sáng màu để sản xuất + Trong đóng gói, vận chuyển: chọn bao bì bọc giấy có màu đen, bao bì phải có ký hiệu chống ánh nắng ánh sáng 1.1.2.3 Độ ẩm - Sự ảnh hưởng độ ẩm cao: Độ ẩm cao gây hư hỏng loại thuốc hóa chất dễ hút ẩm loại muối kiềm, viên bọc đường hay viên nang Gây tình trạng vón cục ẩm mốc thuốc bột Làm giảm hay làm lỗng nồng độ số chất có thuốc bao gồm: siro, glycerin, hay acid sulfuric…Phá hủy số loại thuốc tạng liệu cao gan hay men,… Tạo số phản ứng hóa học tỏa nhiệt mạnh anhydrite phosphoric (P 2O5), Natri dioxyd (Na2O2) hay kali kim loại,… Gây phản ứng thủy phân thuốc, hóa chất alkaloid, Làm tác dụng số loại kháng sinh nội tiết tố,… Làm hoen gỉ dụng cụ kim loại tạo điều kiện cho nấm mốc phát triển mạnh Làm hư hỏng gói bao thuốc, hay làm hư hỏng dược liệu thảo mộc số loại băng gạc,… - Sự ảnh hưởng độ ẩm thấp: Nếu môi trường bảo quản có nhiệt độ thấp dễ gây tình trạng hư hỏng số thuốc hay số dụng cụ y tế Làm cho số muối tinh khiết bị nước Na2SO3.10H2O, hay MgSO4.7H2O 19 Giảm đáng kể DOD thuốc: + Độ ẩm giảm + nhiệt độ tăng => giảm hàm lượng nước kết tinh => thuốc bị “bê tong hóa” => rã, hòa tan => sinh khả dụng + Độ ẩm tăng + nhiệt độ tăng => tăng phản ứng phân hủy => sở cho phản ứng già hóa cấp tốc + Độ ẩm tăng + nhiệt độ tăng + ánh sáng => phân hủy nhanh Dược phẩm cần tránh ẩm: + Dược phẩm ngậm nước, dễ thủy phân: muối nitrat, kali acetat, số enzyme, kháng sinh + Dược phẩm dễ hút ẩm: CaCl2, KCl => Cần có chất bảo quản Silicagel - Các biện pháp phòng chống ẩm: Thơng gió tự nhiên: Đây cách bảo quản dễ thực tiết kiệm tất biện pháp phịng chống ẩm Để thơng gió có hiệu quả, phải có đầy đủ điều kiện sau: + Thời tiết phải tốt: ngày nắng ráo, gió nhẹ (dưới cấp 4) + Độ ẩm tuyệt đối kho phải lớn độ ẩm tuyệt đối kho + Nhiệt độ kho không chênh lệch lớn so với nhiệt độ yêu cầu bảo quản hàng hóa + Phải ngăn ngừa tuyệt đối tượng đọng sương Thơng gió nhân tạo: Hiện với phát triển khoa học công nghệ, người ta phát minh nhiều thiết bị chống ẩm đại Việc áp dụng cách đem lại nhiều ưu điểm khả quan kinh phí đầu tư tương đối lớn, nên phương pháp khó áp dụng rộng rãi Xây dựng hệ thống thơng gió để phịng chống ẩm cho nhà kho, dùng chất hút ẩm Phương pháp áp dụng trường hợp không gian lưu trữ hẹp tủ hay hộp, Khi sử dụng chất hút ẩm phải tìm hiểu khả hút ẩm loại áp dụng chất thích hợp cho đối tượng bảo quản Một số chất hút ẩm thường dùng như: Calcioxyd (CaO) hay vôi sống Silicagen (keo thuỷ tinh) Calciclorid khan Tăng nhiệt độ khơng khí: Khi nhiệt độ tăng khả chứa ẩm khơng khí tăng lên làm cho ẩm thuốc chuyển hết vào khơng khí Để tăng nhiệt độ khơng khí bạn áp dụng số cách sử dụng lò sưởi, bếp điện hay bong điện,… 20 1.1.3 Tương tác, bào chế 1.1.3.1 Trương tác tương kỵ Trong dạng thuốc, phối hợp hai nhiều dược chất với nhiều tá dược, điều kiện định, có thay đổi nhiều hồn tồn tính chất vật lý, hóa học dược lý làm cho chế phẩm không đạt chất lượng mặt: Tính đồng nhất, tính vững bền, giảm khơng có hiệu lực điều trị coi tương kỵ Tương kỵ thường xảy thời gian ngắn, có tức Tương tác thường xảy chậm hơn, kết tương tác trở thành tương kỵ 1.1.3.2 Nguyên nhân Người có ý tưởng công thức cho dạng thuốc ý tới việc phối hợp nhiều dược chất, nhằm mục tiêu điều trị mà khơng ý tới tính chất lý học, hóa học dược chất, tá dược cách đầy đủ dẫn tới tương tác dược chất với tá dược, dược chất tá dược với Người pha chế không theo quy trình sản xuất gốc quy trình thao tác chuẩn Sử dụng thuốc khơng theo hướng dẫn 1.1.3.3 Kết tương tác tương kỵ Sản phẩm không đảm bảo chất lượng, cụ thể không đạt tiêu: Tinh khiết, an toàn hiệu 1.1.3.4 Các loại tương tác tương kỵ Vật lý: Do phối hợp dược chất với dung môi, tá dược khơng phù hợp: + Phối hợp dược chất tan thực tế không tan với dung môi nước, ví dụ: Tinh dầu, menthol, long não, bromoform, sulfamid dạng acid, chất kháng khuẩn trimethoprim, chất chống viêm không steroid phenylbutazol, ketoprofen, ibuprofen, diclofenac, piroxicam… + Phối hợp dược chất tan dung mơi phân cực với dung mơi khơng phân cực, ví dụ muối alcaloid với dung môi dầu… + Dược chất tan dung môi nồng độ dươc chất cao vượt độ tan, chẳng hạn thuốc tiêm natri diclofenac, elix paracetamol… + Trong thành phần có nhiều dược chất tan dung mơi tổng lượng chất tan vượt nồng độ bão hịa, thường gặp đơn potio Hóa học: Loại tương kỵ thường gặp dạng thuốc lỏng, kết loại phản ứng sau: 21 Phản ứng trao đổi Phản ứng kết hợp Phản ứng oxy hóa khử Phản ứng thủy phân Dược lý 1.1.4 Bao bì khơng thấm (Impermeable Containers) Bao bì có khả tạo rào chắn bền vững khơng cho khí dung mơi qua, ví dụ: nhơm hàn kín chứa chất bán rắn, ống thủy tinh hàn kín chứa dung dịch) 1.1.5 Bao bì bán thấm (semi-impermeable containers) Bao bì cho phép dung mơi, thường nước qua, ngăn khơng làm chất hồ tan (Cơ chế việc vận chuyển dung môi hấp thu lên bề mặt bao bì, khuếch tán vào chất liệu làm bao bì bề mặt Sự vận chuyển gradient áp suất riêng Các ví dụ bao bì bán thấm bao gồm túi nhựa túi bán cứng polyethylen tỷ trọng thấp (LDPE) dùng cho thuốc tiêm truyền thể tích lớn (LVPs) ống tiêm, chai lọ thuốc tiêm LDPE 1.1.6 Lựa chọn lô thử Vào thời điểm nộp hồ sơ đăng ký, phải cung cấp liệu thử độ ổn định lơ thuốc có công thức bào chế dạng bào chế hệ thống bao bì đóng gói dự kiến lưu hành thị trường - Đối với NCE, liệu độ ổn định phải cung cấp ba lô - Đối với thuốc Generics thay đổi, lựa chọn sau áp dụng: • Đối với dạng bào chế qui ước (ví dụ: dạng thuốc rắn phóng thích nhanh, dung dịch) dược chất chất bền vững, chấp nhận số liệu độ ổn định thực tối thiểu hai lơ quy mơ thử nghiệm (pilot) • Đối với dạng bào chế đặc biệt (ví dụ dạng thuốc giải phóng kéo dài) dược chất khơng bền vững, liệu độ ổn định phải xác định ba lô Hai số ba lơ phải quy mơ thử nghiệm, lơ thứ ba quy mơ nhỏ - Quy trình sản xuất áp dụng cho lô phải quy trình áp dụng cho lơ sản xuất quy mô công nghiệp phải cho sản phẩm có chất lượng đạt tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm dự định lưu hành - Khi có thể, lơ thành phẩm thuốc phải sản xuất từ lô nguyên liệu dược chất khác 22 - Các nghiên cứu độ ổn định phải thực hàm lượng cỡ đóng gói thành phẩm thuốc, trừ áp dụng thiết kế phân cực (ơ trống) ma trận Có thể cung cấp liệu hỗ trợ khác 1.1.7 Tiêu chuẩn chất lượng Tiêu chuẩn chất lượng danh sách thử nghiệm, với phương pháp kiểm nghiệm kèm theo giới hạn chấp nhận bao gồm khái niệm giới hạn chấp nhận khác tiêu chuẩn chất lượng xuất xưởng tiêu chuẩn chất lượng tuổi thọ Nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm việc thử nghiệm đặc tính thành phẩm thuốc dễ thay đổi trình bảo quản ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn và/hoặc hiệu lực Các thử nghiệm, phù hợp, phải bao gồm đặc tính vật lý, hố học, sinh học, vi sinh học, hàm lượng chất bảo quản (ví dụ chất chống oxy hố, chất kháng khuẩn) thử nghiệm chức (ví dụ với hệ cung cấp thuốc) Quy trình phân tích phải thẩm định đầy đủ biểu thị độ ổn định theo hướng dẫn ASEAN thẩm định phương pháp phân tích Việc có phải lặp lại hay khơng lặp lại mức độ phụ thuộc vào kết từ nghiên cứu thẩm định Danh mục tiêu thử nghiệm cho dạng bào chế liệt kê sau xem hướng dẫn loại thử nghiệm phải thực nghiên cứu độ ổn định Nhìn chung, tất dạng bào chế, cần phải đánh giá: hình thức, hàm lượng sản phẩm phân huỷ Với thuốc Generic, sản phẩm phân huỷ phải giới hạn theo quy định dược điển Danh mục thử nghiệm đưa dạng bào chế khơng tồn diện khơng có nghĩa thử nghiệm liệt kê phải đưa vào quy trình theo dõi độ ổn định thuốc cụ thể (ví dụ: thử nghiệm mùi nên tiến hành cần thiết suy xét đến tính an tồn cho người phân tích) Hơn nữa, khơng có nghĩa thử nghiệm liệt kê phải thực thời điểm theo dõi Hướng đặt chế phẩm bảo quản, để thẳng đứng hay lật ngược, cần ghi rõ đề cương thử có thay đổi hệ thống bao bì đóng gói Viên nén Viên nén cần đánh giá về: hình thức viên, mùi, màu sắc, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan, độ ẩm độ cứng/ độ bở Viên nang Nang gelatin cứng cần đánh giá hình thức (kể rạn nứt), màu sắc, mùi phần chứa nang, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan, độ ẩm độ nhiễm khuẩn 23 Thử nghiệm nang mềm gelatin cần đánh giá hình thức nang, màu sắc, mùi phần chứa nang, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hồ tan, độ nhiễm khuẩn, pH, độ rị rỉ, hình thành màng Thêm vào đó, cần kiểm tra kết tủa hay vẩn đục thuốc đóng nang Nhũ tương Việc đánh giá cần bao gồm hình thức (kể tách pha), màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn nhiễm khuẩn, hàm lượng chất bảo quản, kích thước trung bình phân bố giọt nhũ tương Dung dịch hỗn dịch uống Việc đánh giá cần bao gồm hình thức (kể hình thành kết tủa, độ dung dịch), màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn nhiễm khuẩn hàm lượng chất bảo quản Thêm vào đó, hỗn dịch cần đánh giá khả tái phân tán, tính chất lưu biến, kích thước trung bình phân bố tiểu phân Sau bảo quản, mẫu hỗn dịch cần chuẩn bị theo dẫn ghi nhãn (chẳng hạn lắc kỹ trước tiến hành định lượng) Bột pha thành dạng lỏng uống Bột pha thành dạng lỏng uống cần đánh giá hình thức, màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ ẩm, thời gian pha thành dạng lỏng Các sản phẩm pha thành dạng lỏng (dung dịch hỗn dịch) cần đánh nêu mục Dung Dịch Hỗn Dịch Uống sau chuẩn bị ghi nhãn suốt thời gian sử dụng tối đa ấn định Thuốc hít có van định liều thuốc phun mù qua mũi Thuốc hít có van định liều thuốc phun mù qua mũi cần đánh giá hình thức (bao gồm chất chứa bên trong, bình/ống chứa thuốc, van thành phần nó), màu sắc, vị, định lượng, sản phẩm phân huỷ, định lượng đồng dung mơi (nếu có dùng), độ đồng hàm lượng phân liều, số lần ấn van bình thuốc theo ghi nhãn đạt độ đồng hàm lượng phân liều, phân bố kích thước tiểu phân khí lực học, đánh giá kính hiển vi, hàm lượng nước, tốc độ rò rỉ, giới hạn nhiễm khuẩn, phân phối thuốc van (khối lượng thuốc phun ra), chất chiết/chất từ thành phần làm chất dẻo cao su Các mẫu thử nghiệm cần bảo quản theo hướng thẳng đứng hướng lật ngược/nằm ngang Đối với thuốc phun mù dạng hỗn dịch, hình thức phận van chất chứa bình cần đánh giá kính hiển vi tiểu phân lớn thay đổi hình thái bề mặt tiểu phân dược chất, mức độ kết tụ, hình thành tinh thể, tiểu phân lạ 24 Hình 1.12 Sơ đồ phản ứng thuỷ phân Hình 1.13 Sơ đồ phản ứng thuỷ phân Những tiểu phân gây tắc van làm cho phân liều khơng lặp lại Sự ăn mịn mặt bình chứa thối hố vịng đệm ảnh hưởng không tốt đến chế phẩm thuốc Thuốc xịt mũi: Dung dịch hỗn dịch Đánh giá độ ổn định dung dịch hay hỗn dịch thuốc xịt mũi có gắn bơm định liều cần bao gồm: hình thức, màu sắc, độ dung dịch, định lượng, sản phẩm phân huỷ, hàm lượng chất bảo quản chất chống oxy hoá, giới hạn nhiễm khuẩn, pH, tiểu phân lạ, độ đồng hàm lượng dược chất lần xịt, số lần xịt đạt đồng lượng xịt đơn vị đóng gói, phân bố kích thước giọt và/hoặc tiểu phân, giảm khối lượng, phân phối bơm, soi kính hiển vi (đối với hỗn dịch), kích thước tiểu phân lạ, chất chiết /chất từ thành phần bao bì, nắp, bơm chất dẻo cao su Các chế phẩm dùng chỗ, thuốc nhãn khoa tai Nhóm bao gồm thuốc mỡ, kem, lotion, bột nhão, gel, dung dịch thuốc phun mù không phân liều dùng da Các chế phẩm dùng chỗ cần đánh giá hình thức, độ trong, màu sắc, độ đồng nhất, mùi, pH, khả phân tán lại (đối với lotion), độ đặc, độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân (đối với hỗn dịch, có thể), định lượng, sản phẩm phân huỷ, nồng độ chất bảo quản chất chống oxy hố (nếu có), giới hạn nhiễm khuẩn/độ vơ khuẩn giảm khối lượng (khi thích hợp) Việc đánh giá chế phẩm thuốc nhãn khoa tai (như kem, thuốc mỡ, dung dịch hỗn dịch) cần tiến hành thêm tiêu sau: độ vô khuẩn, tiểu phân lạ chất chiết Việc đánh giá thuốc phun mù không phân liều dùng chỗ cần bao gồm: hình thức, định lượng, sản phẩm phân huỷ, áp suất, giảm khối lượng, khối lượng thực phun ra, tốc độ phun, giới hạn nhiễm khuẩn, kiểu xịt, hàm lượng nước, phân bố kích thước tiểu phân (đối với hỗn dịch) Thuốc đạn Thuốc đạn cần đánh giá hình thức, màu sắc, định lượng, sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu phân, khoảng nhiệt độ biến dạng, độ hoà tan (ở 37 oC) giới hạn nhiễm khuẩn 10 Thuốc tiêm thể tích nhỏ (SVPs) Thuốc tiêm thể tích nhỏ bao gồm loạt chế phẩm tiêm thuốc tiêm, thuốc để pha tiêm, hỗn dịch thuốc tiêm, thuốc để pha hỗn dịch tiêm nhũ tương tiêm 25 Đánh giá chế phẩm thuốc tiêm cần bao gồm: hình thức, độ trong, màu sắc, định lượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ, tiểu phân lạ, pH, độ vơ khuẩn chí nhiệt tố/nội độc tố Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm thuốc để pha tiêm cần tiến hành: hình thức, màu sắc, thời gian pha lại, hàm ẩm Cũng cần đánh giá độ ổn định chế phẩm thuốc sau pha theo hướng dẫn nhãn Những thông số đặc trưng cần kiểm tra vào khoảng thời gian thích hợp thời hạn sử dụng tối đa ấn định chế phẩm pha, bảo quản điều kiện ghi nhãn, nên bao gồm: hình thức, độ trong, mùi, màu sắc, pH, định lượng (hiệu lực), chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ/khối kết tủa, độ vơ khuẩn, chí nhiệt tố/ nội độc tố tiểu phân lạ Ngoài thống số nêu mục thuốc tiêm thuốc để pha tiêm, việc nghiên cứu độ ổn định hỗn dịch thuốc tiêm thuốc để pha hỗn dịch tiêm cần theo dõi thêm: phân bố kích thước tiểu phân, khả phân tán lại tính chất lưu biến Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm nhũ tương thuốc tiêm, ngồi thơng số nêu thuốc tiêm, cần tiến hành theo dõi thêm: tách pha, độ nhớt, kích thước giọt trung bình phân bố pha phân tán 11 Thuốc tiêm thể tích lớn (LVPs) Đánh giá chế phẩm thuốc tiêm thể tích lớn cần bao gồm: hình thức, màu sắc, định lượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu phân, pH, độ vơ khuẩn, chí nhiệt tố/ nội độc tố, độ thể tích 12 Hợp dịch thuốc Đối với chế phẩm thuốc chất pha loãng định dùng để thêm vào chế phẩm thuốc khác xảy tương kỵ Trong trường hợp vậy, chế phẩm thuốc ghi nhãn dùng cách thêm vào chế phẩm thuốc khác (như thuốc tiêm, dung dịch xơng hít) cần phải đánh giá độ ổn định mức độ tương hợp hợp dịch với chế phẩm thuốc khác với chất pha loãng để theo chiều thẳng đứng chiều lật ngược/nằm ngang, cảnh báo Quy trình thử độ ổn định với thử nghiệm thích hợp cần tiến hành vào thời điểm 0, đến 24 phù hợp với khoảng thời gian sử dụng dự kiến nhiệt độ bảo quản/ sử dụng nêu Các thử nghiệm cần thực hình thức, màu sắc, độ trong, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, kích thước tiểu phân, tương tác với bao bì/nắp đậy/dụng cụ độ vơ khuẩn Cũng đưa số liệu hỗ trợ thích hợp thay cho việc đánh giá phân huỷ ánh sáng 13 Miếng dán dùng qua da 26 Đối với sản phẩm dán trực tiếp vào da với mục đích khuếch tán liên tục dược chất vào da qua lớp biểu bì, nghiên cứu độ ổn định cần tiến hành: hình thức, định lượng, sản phẩm phân huỷ, tốc độ giải phóng in vitro, độ rị rỉ, giới hạn nhiễm khuẩn/độ vơ khuẩn, lực tháo dính, tốc độ giải phóng thuốc 14 Các sản phẩm đơng khơ Hình thức chế phẩm đông khô sản phẩm thuốc pha lại, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, hàm lượng nước tốc độ tạo thành dung dịch 1.1.8 Quy trình sản xuất Tá dược sử dụng kỹ thuật bào chế, sản xuất dạng thuốc ngày nhiều, phong phú, đa dạng chủng loại, nguồn gốc Tá dược ảnh hưởng tới trình giải phóng, hấp thu dược chất từ dạng thuốc, phải có thơng tin cần thiết, tương tác, tương kỵ xảy tá dược với tá dược với dược chất có thành phần dạng thuốc 1.1.9 Điều kiện bảo quản Trường hợp chung Nói chung, thành phẩm thuốc phải đánh giá điều kiện bảo quản (với dao động thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt có thể, độ nhạy cảm với ẩm khả dung môi chế phẩm Các điều kiện bảo quản thời gian nghiên cứu chọn phải phù hợp việc bảo quản, chuyên chở sử dụng sau (ví dụ sau pha sau pha lỗng ghi nhãn) • Thử nghiệm độ ổn định thành phẩm sau pha lại sau pha loãng, áp dụng phải thực để cung cấp thông tin cho việc ghi nhãn chế phẩm cách pha, điều kiện bảo quản, khoảng thời gian sử dụng sản phẩm sau pha lại sau pha loãng Thử nghiệm phải thực sản phẩm pha lại pha loãng với khoảng thời gian sử dụng dự kiến dựa lô phần nghiên cứu độ ổn định thời điểm đầu thời điểm kết thúc, thời điểm nghiên cứu cuối số liệu nghiên cứu độ ổn định điều kiện dài hạn chưa có nộp hồ sơ đăng ký Nói chung, thử nghiệm khơng cần làm lại lô cam kết Bảng 1.2 Nghiên cứu độ ổn định thực điều kiện bảo quản Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản Các chế phẩm chứa bao bì sơ Nhiệt độ 30oC + 2oC, cấp thấm nước Độ ẩm tương đối 75% + 5% Các chế phẩm chứa bao bì Nhiệt độ 30oC + 2oC khơng thấm nước không cần rõ độ ẩm tương đối Nghiên cứu cấp tốc Nhiệt độ 40oC + 2oC 27 Nghiên cứu khắc nghiệt * Độ ẩm tương đối 75% + 5% Nhiệt độ 40oC + 2oC Độ ẩm tương đối 75% + 5% * Nghiên cứu khắc nghiệt cần thiết để thẩm định phương pháp phân tích, xây dựng cơng thức bào chế, xác định kiểm soát chất phân huỷ có thử nghiệm độ ổn định Thử nghiệm điều kiện dài hạn phải tiếp tục theo dõi với chu kỳ thử nghiệm thích hợp khoảng thời gian dài 12 tháng đủ bao phủ tuổi thọ Có thể sử dụng số liệu thu từ điều kiện bảo quản lão hoá cấp tốc để đánh giá ảnh hưởng việc vận chuyển thời gian ngắn điều kiện vượt điều kiện bảo quản ghi nhãn (chẳng hạn điều kiện xảy chuyên chở tàu biển) • Nếu số liệu hồ sơ đăng ký thuốc dựa điều kiện khắc nghiệt điều kiện yêu cầu (ví dụ nhiệt độ 30 oC/ độ ẩm tương đối 65%) cần phải bổ sung thêm số liệu thích hợp để tiến hành đánh giá khoa học phù hợp Các yếu tố cần cân nhắc bao gồm: - Có quan sát thấy khơng ổn định khơng; - Có cung cấp liệu điều kiện lão hoá cấp tốc khơng; - Có cần thiết dùng bao bì có tính bảo vệ tốt khơng Trong giai đoạn chuyển tiếp, quan có thẩm quyền quốc gia định không đưa tuổi thọ yêu cầu đưa thêm liệu trước phê duyệt chế phẩm đưa tuổi thọ dựa chứng minh mặt kỹ thuật yêu cầu sở đăng ký cam kết đưa thêm số liệu điều kiện hướng dẫn (nhiệt độ 300oC/ độ ẩm tương đối 75% nhiệt độ 400 oC/ độ ẩm tương đối 75%, hai) sau thời gian định Có thể thêm hướng dẫn thích hợp nhãn "Bảo quản 300 oC tránh ẩm" • Các số liệu thu thập thêm thời gian xem xét cấp đăng ký phải trình lên quan có thẩm quyền yêu cầu • Các điều kiện bảo quản khác cho phép có lý đáng, ví dụ trường hợp đây: - Các dược phẩm nhạy cảm với nhiệt phải bảo quản điều kiện nhiệt độ thấp nhiệt độ nhiệt độ bảo quản dài hạn chọn lựa * Đối với dược phẩm có thành phần hoạt chất bền công thức khơng thích hợp cho việc nghiên cứu thực nghiệm bảo quản nhiệt độ nâng cao (ví dụ 28 thuốc đạn) cần nghiên cứu độ ổn định điều kiện dài hạn thời gian dài - Cần xem xét đặc biệt chế phẩm có biến đổi vật lý chí hoá học điều kiện nhiệt độ bảo quản thấp hơn, ví dụ hỗn dịch nhũ tương lắng cặn tách kem, dầu chế phẩm bán rắn có độ nhớt tăng cao * Khi áp dụng điều kiện nhiệt độ thấp hơn, thử nghiệm lão hố cấp tốc tháng phải tiến hành nhiệt độ cao nhiệt độ bảo quản thực chọn tối thiểu 15oC (và điều kiện độ ẩm tương đối phù hợp với nhiệt độ đó) Ví dụ, Một chế phẩm bảo quản dài hạn điều kiện lạnh, thử nghiệm lão hố cấp tốc phải thực nhiệt độ 25oC + 2oC, độ ẩm tương đối 60% + 5% Các điều kiện thực thử nghiệm lựa chọn phải phản ánh nhãn tuổi thọ (ngày hết hạn) 1.1.10 Vận chuyển Cần vận chuyển theo điều kiện bảo quản, phương tiện vận chuyển phân phối thuốc quy định Nguyên tắc “Thực hành tốt phân phối thuốc” ban hành kèm theo Thông tư 48/2011/TT-BYT CHƯƠNG KẾT LUẬN Độ ổn định đánh giá dựa kết nghiên cứu thử nghiệm hóa học, vật lý Nghiên cứu độ ổn định nhằm đảm bảo sản phẩm đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng bảo quản điều kiện theo quy định Đặc tính sản phẩm, cách tiếp cận khoa học tình linh hoạt điều chỉnh việc nghiên cứu cho phù hợp với thực tế Cung cấp thông tinh hướng dẫn việc nghiên cứu độ ổn định để xác định tuổi thọ thiết lập thời hạn sử dụng sản phẩm Đặc điểm quan trọng chất lượng thuốc, phản ánh thông qua văn kỹ thuật Có quan hệ với học thuật hoạt động Đánh giá phân hủy thuốc không cảm quan mà phải xác định giới hạn tạp chất bên - Nâng cao tính ổn định thuốc cách: quản lý trình phân hủy thuốc, tìm biện pháp ngăn chặn - Nâng cao chất lượng thuốc có ý nghĩa mặt kinh tế 29 ... độ ổn định dự đoán tuổi thọ thuốc tùy vào vùng khác trở ngại trình nghiên cứu lâu dài CHƯƠNG NỘI DUNG BÀI BÁO CÁO 1. 1 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 1. 1 .1 Độ ổn định hố học 1. 1 .1. 1... nhiệt độ môi trường Sơ đồ tổng quát: R-COOH => RH + CO2 1. 1.2 Độ ổn định vật lý 1. 1.2 .1 Nhiệt độ - Ảnh hưởng nhiệt độ cao: 17 Về phương diện vật lý: nhiệt độ cao làm nước, kết tinh số thuốc làm... tác nghiên cứu độ ổn định thuốc - Biết khái niệm hạn dùng tuổi thọ thuốc, cách xác định hạn dùng tuổi thọ thuốc trước đưa thị trường - Biết yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc, để thuốc bảo quản