BÁO CÁO ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC NHỐM 4

Microsoft Word ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC docx TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN LỚP ĐẠI HỌC DƯỢC 12B N4 HÀ DIỆU LY Sinh viên thực hiện Trần Thị Hồng Nhung Trần Đức Huy Nguyễn Thị Kim Trúc Nguyễn Thị Mỹ Nhân Nguyễn Yến Nhi Mai Thủy Tiên Võ Hồng Quân Đặng Dương Hiếu Nghĩa Cần Thơ , năm 2022 MỤC LỤC PHẦN 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Tại sao phải nghiên cứu độ ổn định thuốc? 1 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định thuốc? 1 PHẦN 2 NỘI DUNG TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN HÀ DIỆU LY LỚP ĐẠI HỌC DƯỢC 12B - N4 Sinh viên thực hiện: Trần Thị Hồng Nhung Trần Đức Huy Nguyễn Thị Kim Trúc Nguyễn Thị Mỹ Nhân Nguyễn Yến Nhi Mai Thủy Tiên Võ Hồng Quân Đặng Dương Hiếu Nghĩa Cần Thơ , năm 2022 MỤC LỤC PHẦN ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Tại phải nghiên cứu độ ổn định thuốc? 1.2 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định thuốc? PHẦN NỘI DUNG TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định thuốc 2.1.1 Độ ổn định hoá học .2 2.1.2 Yếu tố vật lý 2.1.3 Tương tác bào chế 2.1.3.1 Tương tác dược chất – tá dược .7 2.1.3.2 Tương kỵ dược chất - tá dược 10 2.3.1.3 Tương tác dược chất với dược chất 12 2.3.1.4 Tương tác tá dược với tá dược .13 PHẦN KẾT LUẬN 15 PHẦN ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Tại phải nghiên cứu độ ổn định thuốc? Độ ổn định yếu tố cốt lõi chất lượng sản phẩm Độ ổn định đánh giá dựa kết nghiên cứu loạt thử nghiệm hóa học, vật lý, vi sinh Nghiên cứu độ ổn định nhằm bảo đảm sản phẩm đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng bảo quản điều kiện xác định theo khuyến cáo Nghiên cứu độ ổn định bao gồm chuỗi thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho thành phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định 1.2 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định thuốc? - Xây dựng công thức, kĩ thuật pha chế bao gói - Xác định tuổi thọ điều kiện bảo quản - Khẳng định thực nghiệm tuổi thọ thuốc - Thẩm định độ ổn định liên quan đến công thức quy trình sản xuất PHẦN NỘI DUNG TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định thuốc - Độ ổn định hóa học Độ ổn định vật lý Độ ổn định vi sinh Độ ổn định điều trị Độ ổn định độc tính 2.1.1 Độ ổn định hố học Độ ổn định hóa học : tính chất hóa học ( thành phần định tính định lượng ) hoạt chất có mặt chế phẩm nằm giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất lượng Thuốc ổn định dẫn tới thay đổi đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hồ tan, tách pha ) hoá học (sự tạo thành chất phân huỷ có hoạt tính mạnh) Sự ổn định mặt vi sinh thành phẩm thuốc vơ khuẩn dẫn tới rủi ro Đặc tính vật lý, hóa học vi sinh thành phẩm thuốc nhạy cảm với thay đổi q trình bảo quản nên kiểm sốt hết hạn dùng sử dụng thuốc Nếu có thể, phép thử nên thực thời điểm cuối hạn dùng sử dụng thuốc (khi lượng thuốc cuối đồ bao gói) Các tiêu đặc biệt, ví dụ chất bảo quản (cả hàm lượng hiệu lực) dạng thuốc lỏng bán rắn, cần nghiên cứu Yếu tố ảnh hưởng đến độ Nhóm chức Ví dụ minh họa ổn định thuốc Hóa học – phản ứng Oxy hóa khử Phenol Dopamine Adrenelin Morphin Thiol Dimercaprol Thiother Clopromazin Amin thơm Sulfamethoxazol Thủy phân Ester RCOR' Aspirin ROPO3Mx ROSO3Mx RONO2 Nitroglycerine Amid RCONR' Chloramphenicol Thiacinamid Lacton Pilocarpine Spironolacton Lactam Penicilin Diphenyldramine Khử nước Khử COOH RCOOH→RH+CO2 2.1.2 Yếu tố vật lý - Các đặt điểm vật lý nguyên liệu làm thuốc như: màu sắc, trạng thái, tinh thể, độ tan, điểm chảy Không thay đổi - Các đặc điểm chế phẩm màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hoà tan dao động khoảng giới hạn cho phép tiêu chuẩn chất lượng Yếu tố ảnh hưởng độ ổn định Ví dụ minh họa Làm thuốc dễ chuyển màu Promethazin, aminazin chuyển thành màu hồng; Natri salicylate thành màu nâu giải phóng thủy ngân nguyên chất hợp chất HgCl2 Ánh sáng Các chất ánh sáng bảo vệ tốt bóng tối Dung dịch cồn Iot 10% Các chất ổn định bền vững với ánh sáng Các chất chứa muối Sắt II Các chất cần đặc biệt tránh ánh sáng: làm thay đổi màu sắc, hình dạng tinh thể Phenol dược chất, odiphenol, amin… Làm giảm nồng độ tác dụng thuốc - Lorazepam: giữ thuốc nhiệt độ 36 độ C nồng độ thuốc giảm 75% Làm biến đổi hình thức cảm quan thành phần thuốc Làm tăng tốc độ chuyển động phân tử, thay đổi trạng thải (nóng chảy thuốc đạn cao xoa, giảm độ nhớt ) Nhiệt độ Nhiệt độ hạ thấp gây biến đổi bất lợi nguyên liệu thành phẩm Dược phẩm chứa enzym, vi khuẩn sống bị hư hỏng < 0oC Một số dung dịch tiêm đóng ống đảm bảo chất lượng hạ thấp nhiệt độ, chí đến -43oC Adrenalin HCl 0,1% CaCl2 10% ; … Độ ẩm Các dược chất ngậm nước dễ bị thủy phân Muối nitral, kali acetat -Gây tình trạng vón cục ẩm mốc - Thuốc bột,… -Tạo số phản ứng hóa học tỏa nhiệt mạnh - anhydrit phosphoric (P2O5), Natri dioxyd (Na2O2) hay kali kim loại,… Các dạng hình thái: - Hình trụ Hình thái - Hình lập phương Định lượng Acyclovir với lactose làm thay đổi hình thái, tăng độ hịa tan sinh khả dụng - Hình tam giác - Tăng tương tác hóa học 2.1.3 Tương tác bào chế 2.1.3.1 Tương tác dược chất – tá dược *Dược chất: - Nhiều dược chất thể tính đa hình Mỗi trạng thái tinh thể có mức lượng tự trạng thái khác có khác hoạt tính hóa học + Sự thủy phân: 5-nitroacetylsalicylic acid dạng tinh thể có nhánh (remified crystals) bền dạng cột (column-sharped crystals) + Thủy phân trạng thái rắn: carbamazepin hình kim thủy phân nhanh chùm (beam) phiến lăng trụ (prismatic) - Dược chất rắn giảm độ ổn định hóa học tác động học nghiền (thay đổi trạng thái tinh thể) Nghiền aspirin, tăng tốc độ phân hủy dạng hỗn dịch) Mối liên quan độ ổn định, độ tan thời gian nghiền aspirin báo cáo Sự tăng độ tan thay đổi trạng thái tinh thể diện tích bề mặt - Ảnh hưởng ẩm độ ẩm lên dược chất rắn bán rắn - Sự phân hủy dược chất hệ dị thể trạng thái rắn bán rắn, bị ảnh hưởng ẩm Sự ảnh hưởng ẩm độ ẩm lên động học phân hủy nhiều dược chất: ascorbic acid, thiamine salts, aspirin, vitamin A, ranitidine hydrochloride báo cáo *Tá dược: - Tá dược tương tác với dược chất theo nhiều phương thức khác nhau, làm ảnh hưởng độ ổn định Đường làm tăng độ ổn định ascorbic acid nước; Talc làm tăng thủy phân bột thiamine.HCl; Mg stearate làm tăng biến màu viên nén chứa amines lactose; tạp chất talc, acid stearic, calcium succinate tác động phân hủy aspirin viên nén - Tá dược: tính tương thích (compatibility) khơng tương thích (incompatibility) với dược chất (kinh nghiệm, tài liệu) - Cơ chế phức tạp, đa số trường hợp coi chất phản ứng trực tiếp với dược chất + Tác động chất xúc tác: Đường (sucrose, glucose) amines vai trò chất xúc tác nhân (nucleophilic catalysis) lên phân hủy dược chất có nhóm ester amide + Tác động ẩm diện tá dược:  PVP urea có thành phần ẩm cao tạo HPTR với aspirin làm tăng thủy phân, giảm độ ổn định Tá dược có lượng ẩm cao ảnh hưởng tới độ ổn định viên nén aspirin, viên nén ascorbic acids, phức bao urea-linoleic acid, bột dẫn xuất cysteine, siro khô cephalexin + Silicagel chống ẩm cho ascorbic acid Tỷ lệ thấp: giảm độ ổn định (Silicagel tham gia tạp tham gia làm phân hủy) Tỷ lệ cao: tăng độ ổn định (hấp phụ, giữ chặt ẩm (entraped)) Tương tự với viên nén chứa aspirin colloidal silica + Viên nén thiamine HCl có chứa Mg stearate MCC chứa tối đa 5% nước + Tác động trạng thái vật lý nước tá dược - Thay đổi tiểu vùng pH (đệm, nhóm chức gắn bề mặt) + Lomustine phân hủy nhanh poly(d,l-lactide) microspheres so với trạng thái tinh thể tinh khiết + Oxazolam (rắn) gia tăng phân hủy có diện MCC (-COOH) ẩm - Tá dược tác động lên phân hủy dược chất qua nhiều chế khác thay đổi pH (stearate aspirin thay đổi điểm chảy pH; phân hủy KS βlactam) - Tá dược màu làm tăng oxy hóa phân hủy quang học dược chất (phenylbutazone ascorbic acid) tạo singlet oxygen tham gia vào phản ứng dây chuyền - Ion kim loại tá dược tạp chất, xúc tác phản ứng oxy hóa phân hủy quang học dược chất tạo phức với dược chất làm giảm tác dụng (phản ứng xếp lại fosinopril Mg2+) - Chất diện hoạt làm giảm tăng phân hủy dược chất theo chế phức tạp phụ thuộc nhiều yếu tố (Tác động CTAB) lên động học thủy phân phenyl acetates and ethyl benzoates biến đổi tùy thuộc vào nhóm (amino, nitro, ) vòng phenyl ester Sự thủy phân kiềm acetylcholine giảm dodecyltrimethylammonium chloride (DTAC) – phân tử thuốc chui vào phase Micellar bảo vệ khỏi công OH- Sự kiềm benzocaine bị ức chế cetyltrimethylammonium chloride (CTAC), indomethacin bị ức chế nonionic surfactants (ethoxylated lanolin) anionic surfactants (sodium dodecyl Sulfate) gia tăng a cationic surfactant (CTAB) - Phospholipid liposome ảnh hưởng tới phân hủy thuốc (tốc độ thủy phân procain base giảm với diện liposome – chui vào liposome, thay đổi nồng độ chất phản ứng) - TD tạo phức bao CDs gia tăng độ ổn định dược chất - Một số polymer ảnh hưởng đến độ ổn định DC theo chế khác (HPMC giảm phân hủy Prostaglandin E) - Một số tá dược có tác động tối thiểu lên độ ổn định dược chất fluocinolone acetonide cream bền nước 2.1.3.2 Tương kỵ dược chất - tá dược Tá dược Tương kỵ Lactose đường Phản ứng Maillard, Claissen-Schmidt xúc tác phản ứng phân hủy Cellulose VTT Hấp thụ nước, DC base, phản ứng Maillard, tạo hạt ướt PVP Dễ Ox, hấp thụ nước HPC Chứa peroxid Croscamellose sodium Hấp thụ DC có tính base yếu Sodium starch glycolate Hấp thụ DC có tính base yếu Tinh bột Có nhóm -CHO đầu mạch Silic đioxy dạng keo khan Là acid Lewis, hấp thụ DC Cyclodextrin Giảm tác dụng chất sát khuẩn Polysorbat Có thể bị Oxh, giảm tác dụng chất sát khuẩn Các sulfit Dể SO2, tương kỵ với adrenalin, dexamethason, cloramphenicol, ciplastin, paraben, PMA Polymethacrylates Magnesi stearat CAP Muối sắt, acid mạnh, kiềm mạnh, tác nhân Ox mạnh HPMCP Tác nhân Ox mạnh Magnesi stearat Có tính kiềm, lẫn ion kim loại, tạo phức với số DC Yếu tố ảnh hưởng độ ổnđịnh Ox DC Phản ứng với HC amin Ví dụ Bao bì - Phải chọn bao bì kín, - Các loại tinh dầu dung môi hữu phải chọn bao bì thích hợp chocơ benzen, aceton, ether, hay loại cloroform - Sử dụng loại bao bì có - Styrofo, chất dẻo xốp, hay cao su khả cách nhiệt Với chất lỏng tích - Chỉ đóng khoảng 97% thể thay đổi theo nhiệt độ: thuốc tiêm, Tích chất lỏng để tránh hiệndung dịch truyền, tượng thuốc giãn nở gây tượng bật nút Thấm ẩm - Ảnh hưởng độ ẩm cao lên Polyvinyl chiorid (PVC), chai dạng bào chế rắn đóng gói trongpolyethylen tỷ trọng thấp (LDPE), bao bì có khả hút ẩm chai polyethylene tỷ trọng cao (HDPE) thuỷ tinh với nút polypropylen Không ẩm - Cần ý đến khả thẩm- Ống tiêm thuỷ tinh, vỉ khác loại nguyênnhôm/nhôm, chai polyethylene tỷ liệu bao bì khác nhau, từ cầntrọng cao (HDPE) chai thuỷ phải cụ thể hố thơng sốtinh với nút kim loại HDPE độ dày nguyên liệu hệ số thấm Ảnh hưởng -Nguyên liệu thành phần - Nhôm (bột nhôm, màng nhơm bao bì đến dược bao bì tiếp xúc trực tạo vỉ bấm, vỉ xé, tuýp kem, mỡ), tiếp với thuốc, định chấtpolyme (màng PVC, chai, lọ chất lượng bao bì thành phẩm donhựa), thủy tinh (lọ, ống), cao su có tác động, ảnh hưởng đến(nút), keo dính, mực in, chất chất lượng thuốc màu 2.3.1.3 Tương tác dược chất với dược chất a Phản ứng trao đổi: Xuất vẩn đục , kết tửa dung dịch + Phản ứng trao đổi ion Khi phối hợp muối tan có kim loại kiềm thổ: Ca, Mg… với muối tan khác carbonat, sulphat, phosphat Cách khắc phục: - Tăng thêm lượng dung mơi cách thích hợp để hồ tan hợp chất tạo thành ơhản ứng trao đổi - Thay số dược chất tham gia vào phản ứng trao đổibằng dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự khơng gây tương kỵ - Nếu không áp dụng biện pháp nên chế thành dung dịch rtiêng để đảm bảo hiệu điều trị + Phản ứng trao đổi phân tử Gặp thiết lập công thức phối hợp muối kiềm acid hữu yếu: acid barbituric, benzoic, salicylic, kháng sing có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid …vơia acid mạnh: boric, hydrocloric, sulfuric… Có thể khắc phục: điều chỉnh pH hay thay dược chất có tính acid dược chất khác trung tính có tác dụng dược lý tương tự b Phản ứng kết hợp: Thuốc bị vẩn đục hay kết tủa Gặp phối hợp tanin hay chế phẩm bào chế có nhiều tanin (cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc chế từ dược liệu giầu tanin kola, búp ổi, vỏ măng cụt….) với nhóm dược chất: muối ancaloid, glycozid, muối chứa ion kim loại kiềm thổ Biện pháp khắc phục: acid hố mơi trường với acid thích hợp Các tanat ancaloid, tanat glycozid tan môi trường alcol ethylic, hay glycerin c Do q trình oxy hố khử Do phối hợp mọt chế phẩm chất có khả oxy hố với chất khử hay dược chất dế bị oxy hố tá dược mơi trường Qúa trình xẩy nhanh chóng hay từ từ nên làm thay đổi tính chất chế phẩm Biện pháp khắc phục: Tránh tiếp súc trực tiếp dược chất, hay dược chất với tá dược có tính khử với dược chất hay tá dược dễ bị oxy hoá ngược lại Thay hợp phần đơn hay cơng thức có khả gây tương kỵ Đưa thêm vào thành phần chất có khả chống oxy hố khơng có tác dụng dược lý riêng Áp dụng biện pháp kỹ thuật nhằm hạn chế tới mức tối đa q trình oxy hố khử d Phản ứng thuỷ phân Phản ứng thuỷ phân dược chất kéo theo chế ion hay phân tử điều kiện định, gặp nước, nước, môi trường kiềm, mem làm chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, hay bị vẩn đục, kết tủa hoá học, giảm nồng độ thuốc, tăng sản phẩm phản ứng thuỷ phân 2.3.1.4 Tương tác tá dược với tá dược Ngày nay, tá dược dùng sản điều chế sản xuất phong phú, đặc biệt người ta quan tâm nhiều tới tá dược dập thẳng Tuy nhiên, việc sử dụng hay hỗn hợp tá dược cho một hỗn hợp chất cần phải nghiên cứu cách cụ thể Bởi xảy tương tác tương kỵ tá dược với làm cho sinh khả dụng thuốc giảm, thay đổi tác dụng theo thiết kế ban đầu Có thể tham khảo thơng tin tương tác, -Tác dụng đối kháng, tác dụng Theophyllin - Propranolol tăng nồng độ Theophyllin => Tăng tác dụng phụ nguy hiểm Theophyllin khả phản ứng xảy tá dược dùng viên nén, viên nang bảng sau: Tá dược Khả tương tác tương kỵ Tinh bột Có thể tạo phức với benzocaine, acid o-hydroxvbenzoin acid salicylic, phẩm màu, iod borax, natri laurylsulphat… Lactose Biến dần sang màu nâu với amin bậc 1,2 D* mannitol Tạo phức với số kim loại (Fe,Al,Cu) Carrageenan (polymer Với ion Ca++ tạo muối tan, phản ứng với action galactose có 20 – 30 đa điện tích, kết tủa protein lưỡng tính % suliat) Acid alginic Với dược chất tá dược khác có tính kiềm Natri alginat Với dẫn chất acridin, tím tinh thể, thuỷ phân phenyl nitrat acetat; muối calci, alcol với nồng độ 5% kim loại nặng, chất điện ly nồng độ cao, ví dụ: dung dịch NaCl 5% Avicel (cellulose vi tinh thể) Chất điện ly, polymer cation Na CMC (natri carboxy methyl cellulose) Dung dịch acid mạnh, muối tan sắc kim loại khác, gơm xanthin, cation hố trị, caction hố trị (Mg, Zn, Hg) Tạo phức với số alkaloid, kháng sinh, tương kỵ với protein sữa EC (ethylcellulose) Sáp, paraiin PHẦN KẾT LUẬN Qua môn học Độ ổn định thuốc cô Hà Diệu Ly giúp chúng em hiểu rõ trình sản xuất đăng kí thuốc, thực hành cách tính Excel thời hạn sử dụng thuốc theo C% lô, thời gian tháng điều kiện nghiên cứu độ ổn định cấp tốc cần thiết Biết cấp nhìn vào bao bì cấp cấp mà phân biệt hạn sử dụng thuốc, cách bảo quản Chúng em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Hà Diệu Ly ln nhiệt tình giảng dạy chúng em suốt khoảng thời gian quý báu vừa qua Cám ơn cô hướng dẫn, giải đáp thắc mắc truyền đạt kinh nghiệm thực tế nhận xét, góp ý để chúng em hồn thành tốt phần tập, học hành hồn thiện báo cáo mình, giúp thân cải thiện ngày, nâng cao kiến thức hiểu biết trở nên rộng rãi Chúng em xin chân thành cảm ơn! ... 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định thuốc - Độ ổn định hóa học Độ ổn định vật lý Độ ổn định vi sinh Độ ổn định điều trị Độ ổn định độc tính 2.1.1 Độ ổn định hố học Độ ổn định hóa học : tính chất... độ ổn định thuốc? 1.2 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định thuốc? PHẦN NỘI DUNG TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định thuốc 2.1.1 Độ ổn định. .. cứu độ ổn định nhằm bảo đảm sản phẩm đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng bảo quản điều kiện xác định theo khuyến cáo Nghiên cứu độ ổn định bao gồm chuỗi thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc,