KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN 2022

9/11/2020 MỤC TIÊU VIÊN NÉN Trình bày định nghĩa, phân loại đặc điểm thành phần loại thuốc viên nén theo đặc điểm cấu tạo theo mục đích sử dụng Trình bày vai trị ngun tắc lựa chọn sử dụng nhóm tá dược (độn, dính) bào chế viên nén Liệt kê số tá dược điển hình cho nhóm Trình bày vai trò nguyên tắc lựa chọn sử dụng nhóm tá dược (rã, trơn) bào chế viên nén Liệt kê số tá dược điển hình cho nhóm Vẽ sơ đồ quy trình bào chế thuốc viên nén theo phương pháp xát hạt ướt, trình bày ngun tắc thực giai đoạn Vẽ sơ đồ quy trình bào chế thuốc viên nén theo phương pháp xát hạt khô theo phương pháp dập thẳng, trình bày nguyên tắc thực giai đoạn Trình bày giai đoạn kỹ thuật bao đường quy trình bao viên nén, ngun tắc thực giai đoạn Trình bày giai đoạn kỹ thuật màng mỏng quy trình bao viên nén, nguyên tắc thực giai đoạn ThS Phạm Thị Phương Dung BM Bào chế - Công nghệ Dược Khoa Dược, Trường Đại học Đại Nam MỤC TIÊU NỘI DUNG So sánh đặc điểm, thành phần, phương pháp bào chế, mục đích sử dụng viên nén đặc biệt: viên nhai, viên đặt lưỡi, viên sủi bọt Trình bày đặc điểm cấu trúc thành phần, chế giải phóng dược chất viên nén giải phóng kéo dài với hệ cốt, hệ màng bao, hệ thẩm thấu 10.Trình bày tiêu chất lượng thuốc viên nén nguyên tắc đánh giá tiêu 11.Trình bày yếu tố sinh học ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc viên nén 12.Trình bày yếu tố dược học ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc viên nén ĐẠI CƯƠNG TÁ DƯỢC PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT DẬP VIÊN TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SKD MỘT SỐ VIÊN NÉN ĐẶC BIỆT 9/11/2020 VIÊN NÉN Viên nén dạng thuốc rắn, viên đơn vị phân liều, dùng để uống, nhai, ngậm, đặt hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa Viên nén chứa • nhiều dược chất, • thêm tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược bao, tá dược màu nén thành khối hình trụ dẹt; thn (caplet) hình dạng khác Viên bao Em biết thuốc này? ƯU ĐIỂM Chia liều tương đối xác Adalat 20 mg Keflor 125 mg Pepcidine 40 mg Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người Renitec 10 mg Dễ che dấu mùi vị khó chịu DC DC ổn định, tuổi thọ dài dạng thuốc lỏng Hivid 0,375 mg Duxil Tilcotil 20 mg Dễ đầu tư sản xuất lớn, giá thành giảm Diện sử dụng rộng: uống, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha dung dịch, hỗn dịch… Captohexal Donormyl 15 mg Dễ sử dụng: viên khắc rãnh, dễ chia liều, viên in chữ hàm lượng Amaryl mg NHƯỢC ĐIỂM DC tan có SKD giảm SKD thất thường Tác dụng chậm dạng thuốc lỏng, bột, cốm, nang mềm… Không áp dụng với dược chất Khó dùng cho trẻ em người cao tuổi HÌNH ẢNH MỘT SỐ LOẠI VIÊN NÉN 9/11/2020 Theo phương pháp bào chế: • Viên dập sau làm hạt • Viên dập thẳng Theo đặc điểm cấu tạo PHÂN LOẠI VIÊN NÉN • Viên trần • Viên bao Theo cách dùng: • Viên dùng đường uống: viên sủi bọt, viên ngậm, viên nhai, viên bao tan ruột… • Viên dùng ngồi: Viên nén đặt âm đạo; viên cấy kháng khuẩn, tẩy uế Panadol Extra Paracetamol ……………………… 500 mg Caffeine 65 mg Tá dược: tinh bột biến tính, tinh bột ngơ, Povidone, Kali sorbate, Talc, Acid Stearic, Natri Croscarmellose 10 TÁ DƯỢC VIÊN NÉN THẢO LUẬN • Nhiệm vụ: Đọc giáo trình liệt kê nhóm tá dược thường dùng viên nén Nêu vai trị nhóm liệt kê tá dược thường dùng • Thời gian: 10 phút • u cầu: Trình bày giấy A0 (có thể vẽ sơ đồ, bảng biểu…) 11 12 9/11/2020 TÁ DƯỢC (viên nén) ĐỘN Tan/ nước - Lactose Saccarose Glucose Manitol Sorbitol - TÁ DƯỢC ĐỘN (PHA LỖNG) DÍNH Khơng tan/nước Tinh bột TB biến tính Cellulose vi tinh thể (Avicel) CaHPO4 CaCO3 MgCO3 Lỏng - Rắn Ethanol Hồ tinh bột Dịch thể gelatin Dịch gôm Arabic D2 PVP Siro Dẫn chất cellulose - Bột đường TB biến tính Dẫn chất cellulose Avicel ĐỘN Tan/ nước - RÃ TRƠN Tinh bột TB biến tính Avicel Bột cellulose Acid alginic - A.stearic & muối - Talc - Aerosil - Tinh bột BAO - Dẫn chất cellulose (HPMC, HPC, EC, CAP, HPMCP) - Shellac - Nhựa methacrylate (Eudragit E, L, S) Erythrosin Ponceau 4R Carmin Allura red AC Tartrazin Sunset Yellow Riboflavin Brilliant blue Indigotin Fast Green 13 Lactose Saccarose Glucose Manitol Sorbitol Không tan/nước - Tinh bột - Tinh bột biến tính - Cellulose vi tinh thể (Avicel) - CaHPO4 - CaCO3 - MgCO3 14 TÁ DƯỢC ĐỘN TAN TRONG NƯỚC Tá dược độn Tính chất Sử dụng Lactose ngậm nước Bột mịn, KTTP 60-600mcm Trơn chảy chịu nén trung bình Ít hút ẩm, khơng ảnh hưởng độ rã viên Viên xát hạt ướt Lactose khan Trơn chảy chịu nén tốt Viên dập thẳng Lactose phun sấy Trơn chảy chịu nén tốt Viên dập thẳng Bột đường (Di-Pac, Nutab) Dễ đảm bảo độ bền học cho viên Làm viên khó rã Dễ gây dính chày Độn + dính khơ cho viên hòa tan, viên ngậm, viên nhai Glucose Trơn chảy kém, dễ hút ẩm Đảm bảo độ bền học cho viên làm viên cứng dần trình bảo quản Tương kỵ với DC kiềm, amin hữu Viên hịa tan Manitol Ít hút ẩm, dễ tan nước Vị mát Viên ngậm, viên nhai Hạt tạo không bột đường glucose Viên dập thẳng Sorbitol Đồng phân quang học manitol Háo ẩm manitol 15 - MÀU • Giúp đảm bảo khối lượng cần thiết viên • Pha lỗng nồng độ dược chất • Cải thiện tính chất lý dược chất (độ trơn chảy, độ chịu nén…) làm cho trình dập viên dễ dàng Viên ngậm, viên nhai Dập thẳng TÁ DƯỢC ĐỘN KHÔNG TAN TRONG NƯỚC Tá dược độn Tính chất Sử dụng Tinh bột Rẻ tiền, dễ kiếm Trơn chảy, chịu nén Dễ hút ẩm làm viên bở dễ bị nấm mốc qt bảo quản Phối hợp với 30% bột đường để làm viên Tinh bột biến tính Chịu nén trơn chảy tốt tinh bột Có nhiều loại thị trường: Starch 1500; Lycatab, Primojel, Eragel… (Tinh bột qua xử lý pp hóa lý) Cellulose vi tinh thể Trơn chảy chịu nén tốt Làm viên dễ rã Dễ hút ẩm, không nên dùng cho DC nhạy cảm với ẩm aspirin, penicillin… Có nhiều loại: Avicel, Emcocell, Paronen… Dập thẳng Calci phosphate dibasic (Emcompress, Ditab) Bền mặt lý hóa Khơng hút ẩm, trơn chảy tốt → Làm viên rã chậm (nếu dùng lượng lớn) Dập thẳng Calci carbonat, magnesi carbonat Có khả hút Trung hòa acid dịch vị, cung cấp ion vơ Tương kỵ với dc có tính acid, muối acid Viên nén chứa cao mềm dược liệu, chứa hoạt chất háo ẩm, dầu tinh dầu 16 9/11/2020 TÁ DƯỢC DÍNH TÁ DƯỢC DÍNH Tá dược Đặc điểm Nồng độ/viên (%) Hồ tinh bột Dễ trộn với bột dược chất Ít có xu hướng kéo dài thời gian rã viên – 10 1–5 PVP Dính tốt, ảnh hưởng đến t/gian rã viên Dùng với DC sơ nước, thấm nước Háo ẩm nên viên dễ bị thay đổi thể chất qt bảo quản – 15 2–5 Vai trò Nguyên tắc lựa chọn Liên kết tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độ viên Tương hợp với thành phần viên Dẫn chất cellulose – 10 1–5 Đủ khả liên kết tiểu phân để thực giai đoạn: tạo hạt, trộn tá dược trơn, dập viên đóng gói Methyl cellulose: dính tốt, tạo hạt có độ bền cao Na CMC: kéo dài thời gian rã viên EC: dính mạnh, dùng cho viên chịu nén Gelatin Trương nở tan nước, dính tốt Kéo dài thời gian rã viên → dùng cho viên ngậm 10 – 20 1–5 Dính mạnh, kéo dài thời gian rã viên → dùng cho viên ngậm 10 – 25 2–5 Đảm bảo độ rã viên độ hòa tan dược chất viên Gôm arabic 17 18 TÁ DƯỢC DÍNH Tá dược Nồng độ (%) Nồng độ/viên (%) Gelatin-gôm arabic 10 – 20 2–5 Glucose 25 – 50 Polymethacrylat – 15 TÁ DƯỢC DÍNH DÙNG CHO PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT Tá dược dính Nồng độ thường dùng Tinh bột ngô, USP Hồ – 10% – 25 PVP DD – 20% nước, ethanol, alcol khác – 20 Gelatin Dd – 10% nước Gôm arabic Dd – 20% nước Pregelatinized cornstarch Dd – 10% nước Starch 1500 Hồ – 10% Saccarose Dd 10 – 85% nước MC Dd – 10% nước Saccarose 50 – 75 – 25 Sorbitol 10 – 25 – 10 Tinh bột biến tính 2–5 – 10 Tragacanth – 10 1–4 NaCMC (Độ nhớt thấp) Dd – 10% nước –5 EC Dd – 15% ethanol PVA Dd – 20% nước, ethanol, alcol khác PEG 6000 Dd 10 – 30% nước, ethanol, alcol khác Natri alginat 19 Nồng độ (%) 3–5 20 9/11/2020 QUÁ TRÌNH RÃ 21 22 Tá dược rã CƠ CHẾ RÃ Cơ chế vi mao quản • Các tá dược rã có cấu trúc xốp, sau dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng viên • Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào long viên nhờ lực mao dẫn • Nước hịa tan làm trương nở thành phần viên phá vỡ cấu trúc viên Cơ chế sinh khí: viên sủi • Trong viên có tá dược sủi bọt: acid hữu cơ: acid citric, acid tartric… muối kiềm: natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat… • Khi gặp nước hai thành phần tác dụng với giải phóng CO2 làm cho viên rã nhanh MỘT SỐ TÁ DƯỢC RÃ Tinh bột, USP – 20 Avicel PH 101, PH 102 – 15 Explotab (sodium starch glycolate) 2–8 Polyclar AT (PVP, crosslinked PVP) 0,5 – MC, Na CMC, HPMC – 10 Starch 1500 – 15 Acid alginic – 10 Gôm guar 2–8 Amberlite IPR 88 (nhựa trao ion) 23 Lượng sử dụng hạt (%) 0,5 – 24 9/11/2020 TÁ DƯỢC SIÊU RÃ Kiểu cấu trúc (tên) Sự trương nở Natri starch glycolate Tên thương mại (nhà sản xuất) Explotab® (Edward Mendell C o.) Primojel® (Generichem Corp.) Tablo® (Blanver, Brazil) Mơ tả Tinh bột biến tính (sodium starch glycolate) Sodium carboxymethyl starch; nhóm carboxymethyl làm tăng tính thân nước liên kết kết chéo làm giảm độ tan Cellulose biến tính Sodium carboxymethyl AcDiSol® (FMC Corp.) cellulose; liên kết chéo Nymcel ZSX® (Nyma, Netherla (croscarmellose) làm giảm độ tan nds) Primellose® (Avebe, Netherla nds) Solutab® (Blanver, Brazil) Cross-linked polyCross-linked Crospovidone M® (BASF vinylpyrrolidone polyvinylpyrrolidone; khối Corp.) (Crospovidone) lượng phân tử lớn Kollidone CL® (BASF Corp.) liên kết chéo làm giảm độ Polyplasdone XL (ISP Corp.) tan 25 26 120 % gi¶i phãng 100 80 60 40 20 0 10 15 20 25 30 VAI TRỊ: thêi gian (phót) Cellulose vi tinh thĨ Crospovidone Sodium starch glycolate Croscarmellose sodium TÁ DƯỢC TRƠN Chống ma sát viên thành cối Chống dính viên chày Điều hòa chảy bột, hạt Làm cho mặt viên bóng đẹp Sự giải phóng nifedipin từ viên nén với tá dược rã khác 27 28 9/11/2020 CÁC CHẤT GIẢM MA SÁT TÁ DƯỢC KHÔNG TAN TRONG NƯỚC Lượng sử dụng (%) CÁC CHẤT CHỐNG DÍNH TÁ DƯỢC TAN Lượng sử TRONG NƯỚC dụng (%) Các stearat (Mg, Ca, Na) 0,25 – Acid stearic 0,25 – Na lauryl sulfat 1–3 1–5 Mg lauryl sulfat 1–3 Talc 1–5 Na benzoat 2–5 Tinh bột – 10 Na clorid – 20 Carbowax 4000, bột mịn 2–5 Carbowax 6000, bột mịn 2–5 Stearowet C (Ca stearat + Na lauryl sulfat) Dầu thực vật hydrogen hóa (Stearotex, Duratex) 0,25 – Sáp 1–5 Dầu khoáng nhẹ 1–3 29 Lượng sử dụng (%) 1–5 – 10 0,1 – 0,5 0,1 – 0,5 – 10 1–3 1–3 250 mg Tất loại 10 Không áp dụng 86 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU HÀM LƯỢNG THỬ NGHIỆM HÒA TAN Áp dụng cho viên có hàm lượng DC < 2mg 2% khối lượng viên – Thử với 10 viên, khơng có viên nằm ngồi giới hạn 85 – 115% hàm lượng trung bình • Thiết bị thử hòa tan kiểu giỏ quay, kiểu cánh khuấy kiểu dịng chảy • Thử nghiệm hịa tan áp dụng cho viên nén chứa dược chất tan • Viên thử độ hịa tan khơng cần thử độ rã – Nếu có viên nằm ngồi giới hạn nằm giới hạn 75 – 125% HLTB thử lại với 20 viên khác – Thuốc đạt u cầu 30v khơng có q viên nằm ngồi 85-115% khơng có viên nằm 75 – 125% HLTB 87 88 22 9/11/2020 ĐỘ MÀI MỊN – Thiết bị thử độ mài mịn – Cho viên cân xác tới mg vào trống quay (10 – 20v) quay khoảng thời gian định (100 vòng) Lấy viên ra, sàng bột cân lại khối lượng Tính độ mài mịn (% khối lượng viên bị mất) – Xác định thiết bị đo độ cứng – Yêu cầu: Không 3% (nếu khơng có quy định riêng) ĐỘ CỨNG – Ngun tắc: Tác động lực qua đường kính viên lúc viên bị vỡ Xác định lực gây vỡ viên – Lực phụ thuộc vào tốc độ tác động, vào đường kính viên 89 90 Q TRÌNH SINH DƯỢC HỌC CỦA THUỐC VIÊN NÉN CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SKD VIÊN NÉN THUỐC VIÊN NÉN Nguồn: Kỹ thuật bào chế & SDH (tập 2, NXB Y học) 91 92 23 9/11/2020 Ảnh hưởng đường dùng – cách dùng Khoang miệng ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ • Mơi trường hấp thu có pH acid nhẹ (pH nước bọt = 6,7-7,0) • Niêm mạc lưỡi mỏng, DC dễ qua • Hấp thu qua tĩnh mạch cổ tim, khơng chuyển hóa qua gan lần đầu • Tránh ảnh hưởng enzyme, pH đường tiêu hóa Viên nén thơng thường thời gian lưu ngắn (2-10s) → Khơng xảy giải phóng, hịa tan hấp thu Viên nhai Viên ngậm Viên đặt lưỡi Che vị + điều hương Hạn chế sử dụng TD khơng tan Cải tiến thành viên kết dính niêm mạc thành miệng Khó khăn dùng thuốc khoang miệng • Phần lớn DC có mùi vị riêng (chua, đắng…) • Việc tiết nước bọt gây phản xạ nuốt, khó giữ viên • Cản trở sinh hoạt bình thường người dùng (nói chuyện, ăn uống…) Nguồn: Kỹ thuật bào chế & SDH (tập 2, NXB Y học) 93 94 Ảnh hưởng đường dùng – cách dùng Ảnh hưởng đường dùng – cách dùng Thực quản Dạ dày ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ • Dịch vị: pH = 1-2, có nhiều loại men tiêu hóa • Thời gian lưu lại viên: thất thường từ 10 phút – do: Người già/ người gặp khó khăn việc tiết nước bọt nuốt: Có thể gặp tình trạng viên nén dính thực quản → sặc, nghẹn, viêm loét thực quản • Chế độ ăn, thời điểm uống thuốc • Lượng nước sử dụng uống thuốc • Trạng thái vận động Biện pháp: Viên nén qua thực quản thời gian ngắn (5-10s) → Không xảy giải phóng, hịa tan hấp thu 95 • Đưa hệ đệm vào viên chứa DC kích ứng dày • Tạo vùng micro pH để tăng hấp thu • Bao kháng dịch vị • Hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý 96 24 9/11/2020 Ảnh hưởng đường dùng – cách dùng Ảnh hưởng đường dùng – cách dùng Ruột non Ruột non ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ • Niêm mạc hấp thu có bề mặt tiếp xúc lớn • Niêm mạc hấp thu có bề mặt tiếp xúc lớn • Ln nhu động • Ln nhu động • Lưu lượng tuần hồn phong phú • Lưu lượng tuần hồn phong phú • Nhiều enzyme tiêu hóa • Nhiều enzyme tiêu hóa • Bị chuyển hóa qua gan lần đầu • Bị chuyển hóa qua gan lần đầu - Tá tràng: - Phần đầu ruột non Khơng có nhu động pH 4-6 Có dịch mật, dịch tụy Thời gian thuốc qua ngắn (5-15 phút) - Hấp thu tốt DC acid yếu chất béo (riboflavin, acid amin, penicillin, muối sắt, chất điện giải…) Dạng bào chế: viên nổi, ko nên dùng viên bao tan ruột Không nên uống đói Khơng nên uống nhiều nước Nên uống bữa ăn 97 - Hỗng tràng – Hồi tràng - Phần có nhu động pH 6-8 Có dịch mật, dịch tụy Thời gian thuốc qua dài (5-9 giờ) - Hấp thu hầu hết dược chất Dạng bào chế: viên nén quy ước, viên sủi, viên bao tan ruột, viên tác dụng kéo dài… Nên uống xa bữa ăn Nên uống với nhiều nước 98 Ảnh hưởng đường dùng – cách dùng Đại tràng Các yếu tố dược học ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ • pH 7-8 Công thức thuốc viên nén a Dược chất ➢ Độ tan ➢ KTTP ➢ Độ trơn chảy, khả chịu nén b Tá dược ➢ Tá dược độn ➢ Tá dược dính ➢ Tá dược rã ➢ Tá dược trơn Phương pháp – quy trình dập viên a Phương pháp tạo hạt b Kích thước hạt, độ trơn chảy độ ẩm hạt c Lực nén d Các loại thiết bị nghiền, trộn, máy dập viên • Tái hấp thu nước • Hệ vi khuẩn phong phú, nhiều lồi có khả phân hủy thuốc • Khó đưa thuốc đến đại tràng Đưa thuốc đến đại tràng (Thuốc giải phóng theo nhịp) 99 100 25 9/11/2020 Viên ngậm Viên nhai Viên đặt lưỡi Viên sủi bọt THUỐC VIÊN NÉN VIÊN NÉN ĐẶC BIỆT MỘT SỐ VIÊN NÉN ĐẶC BIỆT 101 102 VIÊN NGẬM THÀNH PHẦN CT VIÊN NGẬM Như viên nén thơng thường có số điểm khác biệt ❑Tá dược độn: • Chiếm 60 – 90% khối lượng viên • Thường có mùi vị tốt để che vị dược chất • Thường dùng loại bột đường: Dipac, Emdex, mannitol, sorbitol… ❑Tá dược dính: • Có khả dính mạnh để kéo dài thời gian rã viên • Thường dùng: gơm Arabic, gelatin, siro… • Viên ngậm dạng viên dùng khoang miệng, thường giữ lâu má lợi lúc viên tan hoàn toàn, nhằm gây tác dụng chỗ hay tồn thân • Đặc điểm: • Giải phóng dược chất từ từ, kéo dài theo chế mài mòn dần Một số dược điển y/c thời gian rã viên ngậm: • Có mùi vị dễ chịu • Thường có khối lượng lớn, đường kính lớn 103 ❑Chất thơm: • có vai trị quan trọng tạo nên mùi vị hấp dẫn chế phẩm che dấu mùi dược chất • Có dạng: dạng lỏng dạng bột phun sấy Dạng bột phun sấy dễ sử dụng dễ trộn viên 104 26 9/11/2020 PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NGẬM o Dập viên: dập thẳng qua tạo hạt viên nén thông thường - Phải khống chế tỷ lệ bột mịn (