Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ trong kỹ thuật bào chế viên nén sắt ( II) sulfat acid folic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BỘ Y TẾ Dược HÀ NỘĨ NGUYỄN TRUNG HIẾU NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ TRONG KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN SẮT (II) SULFAT - ACID FOLIC LUẬN VĂN THẠC s ĩ DUỢC HỌC Chuyên ngành Ma sô : Công nghỆ dược phẩm Bào chẾ thuốc : 03.02.01 NGƯỜI HUỐNG DẪN KHOA HỌC PGS - TS Phạm Ngọc Bùng PGS - TS Võ Xuân Minh HÀ NỘI - 2002 LỊI CẢM ON T ixịn bày tỏ Còng 6iêt ơn sâu sắc tối ‘THẩy giáo (PQS- ĩ s (Pliạm íNgọc (Rùng ấã tận tìníi íiướng dẫn giúp dỡ tơi suốt q trình hồn tíiàníi Cuận văn ‘Tơi củng lận 6ày tỏ Còng 6iết ơn tới n^íiẩy giáo (pQS-ÝS Võ X uân (M infi cho tơ i dóng góp q Sáu q trình thực nghiệm Níiđn cCịp tơi xin trân trọng gửi Cời cảm ơn tới ‘75 N guyễn Đ ăng ‘H o ‘TíiS Nguyễn‘Trần Linh (TíiS V ũ ĩ íiu Cị la ng Cùng tồn tíiểcác tíiẩy giáo, cô kỹ tHuât viên Sô môn (Bào chế trường (Đại học (Dược 3~Cà N ộ i ấã tạo ẩiều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình Càm Cuận văn ‘Tôi J(in gửi Cời cẩm ơn tới tíiẩy giáo, anil chi píiòng thí nghiệm trung tâm, píiòng đào tạo sau ấại học, thư viện trường T(4 005) khác hàm lượng acid folic hai mẫu viên có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Mẫu M3 có độ suy giảm hàm lượng thấp hẳn so với mẫu VN - Khi so sánh mẫu VN với mẫu M5 ta thấy T < T (4 0(05) độ suy giảm hàm lượng acid folic hai mẫu với độ tin cậy 95% - So sánh mẫu M5 M3 Giá trị FTO < F(005 2) khác sai sơ bình phương khơng có ý nghĩa thống kê TTO > T(4 005) khác độ suy giảm hàm lượng acid folic hai mẫu viên có ỷ nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Bảng 3.25: So sánh số giá trị thống kê IỈP với M3 M5 So sánh F T Ftn F (0,05; 2; 2) Tatn T1 (4; 0,05) HP- M3 1,272 19,0 20,51 2,78 H P-M 1,120 19,0 9,97 2,78 57 Nhận xét: - Các giá trị Fjn < F(005 2) khác sai sô bình phưííng khơng có ý nghĩa thống kê, tất ước lượng phưong sai chung - Các giá trị Tto > T(4 005) nghĩa khác mức độ suy giảm hàm lượng acid folic mẫu viên M3 M5 so với HP có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Kết cho thấy: Hàm lượng acid folic mẫu viên nén bào chế từ vi nang thu phương pháp phun đơng tụ xu hướng có độ ổn định cao so với mẫu viên nén bào chế từ vi nang thu phương pháp tách pha đông tụ Cao hẳn so với viên nén bào chế từ tá dược hấp phụ ot>6 B5 s 34 =2 ^1 M3 M5 Mẫu VN HP Hình 3.8: Biêu đồ so sánh độ suy giảm hàm lượng acid folic mẫu M3, M 5, VN, HP * 58 3.4 Bàn luận kết 3.4.1 Về kỹ thuật chê tạo vi nang acid folic phương pháp phun đông tụ - Đã ứng dụng phương pháp phun đông tụ để chế tạo vi nang acid folic Đây phương pháp mới, chưa thấy có tài liệu Việt Nam cơng bố -Kích thước vi nang acid folic: + Kích thước vi nang acid folic dập viên nằm khoảng từ - f.im thích hợp bào chế viên nén sắt (II) sulfat - acid folic phương pháp dập thẳng Kích thước vi nang phụ thuộc vào yếu tố: + Tốc độ phun thiết bị : Với thiết bị sử dụng nghiên cứu tốc độ v = m l/ giây thích hợp + Nhiệt độ buồng đơng tụ: Với việc sử dụng Castor wax làm tá dược nhiệt độ buồng đông tụ 25° c - 27° c thích hợp Nếu nhiệt độ buồng đơng tụ cao (lớn 35° C) vi nang chưa kịp đơng tụ dính vào nhau, thu khối dược chất tá dược có kích thước lớn Nếu nhiệt độ buồng ngưng tụ thấp (nhỏ 15° C) thu vi nang có kích thước lớn vi nang lớn chưa kịp phân tán thành vi nang nhỏ hưn bị ngưng tụ + Một số chất cho thêm để cải thiên độ tan: Một số chất làm ảnh hương đến độ nhớt Castor wax nóng chẩy Tween 80, PEG 4000 làm giảm độ nhớt Castor wax dẫn đến kích thước vi nang thu có kích thước nhỏ so với trước phối hợp -Khả giải phóng dược chất từ vi nang: Do Castor wax chất sơ nước, khả giải phóng dược chất từ vi nang khó khăn, đặc biệt với dược chất khó tan nước acid folic Việc cho thêm số chất cải thiện độ tan Tween 80, manitol PEG 4000 cải thiên đáng kể độ tan vi nang acid folic PEG 4000 có tác dụng cải thiên độ hồ tốt sau Tween 80 cuối manitol Tất vi nang đạt độ hoà tan lớn 75% đạt yêu cáu USP 24 Mức 59 độ cải thiện độ hoà tan phụ thuộc vào bán chất chất cho thêm tỷ lệ chúng, tỷ lệ lớn khả hồ tan lớn ngược lại 3.4.2 Về độ ổn định Trong phương pháp phun đông tụ, tỷ lệ dược chất tá dược nhỏ (từ 1/3 trở xuống) đó, lớp tá dược bao ngồi dầy, làm cho việc lương tác acid folic với sắt (II) sulíat độ ẩm, khơng khí giảm đáng kể Tất mẫu viên có độ suy giảm hàm lượng acid folic nhỏ 3% sau thời gian tháng lão hóa cấp tốc Qua đề tài này, thấy độ ổn định phụ thuộc vào sô yếu tô sau - Tỷ lệ dược chất - tá dược: Khi tỷ lệ tá dược tăng làm cho bề dầy lớp bao tăng, khả hoàn thiểu lớp vỏ tăng làm tăng độ ổn định Tuy nhiên bề dầy lớp vùng bao phải hợp lý, dầy ánh hưởng đến khả giải phóng dược chất viên nén - Tỷ lệ chất chất làm tăng độ tan: Việc cho thêm vào Castor wax chất làm tăng độ tan cần thiết, chúng gây độ suy giảm hàm lượng acid folic mẫu viên khác + Khi cho Tween 80 với tỷ lệ 2,5% (kl/kl) so với khối dược chất tá dược, gây tỷ lệ suy giảm hàm lượng thấp nhất, sau PEG 4000 cao manitol Điều giải thích: Khi cho Tween 80 vào chúng khơng làm ảnh hưởng đến mức độ hoàn thiện lớp vỏ bao, cho manitol vào làm cho vi nang trở lên xốp hơn, chúng tạo số vi mao quản bề mặt hạt, ảnh hưởng phần nhỏ đến mức độ hoàn thiện vỏ vi nang Khi cho thêm PEG 4000, chất Ihân nước hút ẩm mức độ định gây độ suy giảm hàm lưựng acid folic lớn so với vi nang có Tween 80 + Khi tỷ lệ chất làm tăng độ tan tăng, độ ổn định vi nang có chiều hướng giảm 60 - So sánh độ ổn định mẫu viên nén sắt (II) sulfat - acid folic bào chế ba phương pháp cho thấy: Mẫu viên bào chế từ vi nang thu phương pháp phun đơng tụ có độ ổn định cao hưn so với mẫu viên nén bào chế từ vi nang thu phương pháp tách pha đông tụ, cao hẳn so với mẫu viên dùng tá dược hấp phụ Điều giải thích tý lệ tá dược - dược chất phương pháp phun đông tụ cao, mức độ tương tác acid folic với sắt (II) sulfat độ ẩm, khơng khí so với hai phưưng pháp lại C V 61 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT * Qua trình Ihực nghiệm, chúng tơi rút số kết luận sau: 1- Có thể bào chế vi nang acid folic phương pháp phun đông tụ với thiết bị có Vi nang thu có kích thước đồng đều, mịn, xốp, mầu vàng tươi, sử dụng để bào chế viên nén (II) sulfat - acid folic - Kích thước vi nang thu bầng phương pháp phun đơng lụ có kích thước nằm khoảng 10-50 Jim - Việc sử dụng chất làm tăng độ tan Tween 80, manitol, PEG 4000 cải thiện độ hòa tan vi nang Các mẫu vi nang có tỷ lệ giải phóng hoạt chất lớn 75% sau 45 phút 2- Các viên nén bào chế từ vi nang thu phương pháp phun đông tụ đạt yêu cầu Dược điển Việt Nam về: Độ cứng, độ hoà tan, độ đồng hàm lượng, chênh lệch khối lượng độ rã 3- Các viên sắt (II) sulfat - acid folic có độ suy giảm hàm lượng sau thời gian tháng lão hoá cấp tốc Độ suy giảm lớn mẫu M5 (3,01%) thấp mẫu M3 (0,85%) 4- Việc ứng dụng phương pháp phun đông tụ kỹ thuật bào chế viên nén sắt (II) sulfat - acid folic góp phẩn nâng cao độ ổn định cúa viên so với phương pháp tách pha đông tụ phương pháp dùng tá dược hấp phụ Do điều kiện thời gian hạn chế, đánh giá độ ổn định thuốc điều kiện lão hoá cấp tốc mà chưa dự báo xác tuổi thọ thuốc * Từ kết đạt trên, chúng tơi có m ột số đề xuất sau: 1- Tiếp tục nghiên cứu, đánh giá độ ổn định thuốc điều kiện lão hoá cấp tốc điều kiện íhường, từ xác định xác hạn dùng thuốc 62 2- Nghiên cứu áp dụng phưưng pháp phun đơng íụ chế tạo vi nang số dược chất dễ bị phân huỷ, góp phần nâng cao độ ổn định chế phẩm tạo thành 3- Nghiên cứu hoàn thiện thiết bị nhập thiết bị phun đông tụ để áp dụng vào sản xuất qui mô lớn V 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: , Bộ môn Bào chế (1997), K ỹ thuật bào c h ế dạng thuốc, tập 2, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 121 - 144 Bộ mơn Hố Dược ( 1988), Hoá dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 179- 182 Phạm Ngọc Bùng (1997), Độ ổn định thuốc cách xác định, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Dược điển Việt hỉ am II, tập (1994), Nxb Y học Dược điển Việt N am III, (2002), Nxb Y học Vũ Thị Thu Giang (2001), Nghiên cứii ứng dụng phương pháp tách pha đông tụ kỹ thuật bào c h ế viên nén sắt (Ịỉ) sulfat - acid folic, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Kim Hưng (1986), Bài giảng Vitamin, NXB Y học, tr 30-34 Hà Huy Khôi (1990), " Thiếu máu dinh dưỡng sức khoẻ cộng đồng", Tạp chí y học thực hành, Nhà xuất Y Học Nguyễn Văn Long (1997), Vi nang, Tài liệu sau Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Võ Xuân Minh (1996), Sinh dược học dạng íhc rắn đ ể uống, Tài liệu sau đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Vũ Minh Phương (1997), H uyết học lâm sàng, tr 43-45, Nxh Y học 12 Lê Quang Toàn (1996), Sản xuất Vitamin, Tài liệu sau đại học, Trường Đại Học Dược Hà Nội 13 Hà Lê Trang (2000), Nghiên cứu sơ yếu tò ảnh hưởng đến độ ổn địmh viên nén sắt (II) sulfat - acid fo lic, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dưực Hà Nội 14 Vidal Việt Nam (2002) > 64 * Tài liệu tiếng Anh 15 Arthur H (1998), H and book o f pharmaceutical excipients th edition, p 324 16 Umesh V Banakar (1992), Pharmaceutical dissolution testing, NewYork, p 265-280 17 J E Bankan (1986), Tile theory and pratice o f industrial pharmacy, third edition, " Microcapsulation", Philadelphia, p 412-429 I ^ 18 British pharmacopoia (1998) 19 I Ghibre (1994), Multiparticulate oral drug delivery , preparation of micropelletes by spray congealing", NewYork, p 17-33 20 Grimm Krumen (1997), Stability tyting in the EC, Japan and the USA , Basic principles of stabilitytesting , Stuttgart (Germany), p 19- 45 21 Goodman and Gilman’S , The pharmacological basic of therapeutics, th edition, Me Graw- HLT international, p 1335- 1339 22 M.A Longer and J.R Robinson (1992), Reminton, 20 th edition, stability testing , p 986- 994 23 L Lachman, p Deluca and M.J Akers (1986), The theory and practice o f industrial pharm acy, principles and stability testing , Philadelphia, p 760- 803 24 Microcapsulation (1996), p 7-21, NewYork 25 M ims anual Vietnam 2000/2001 26 J.E.F Reynolds (1989), Martindale the estra pharm acopoeia, 19 th edition, London, p 1340 27 The M erck index (1996), 12 th edition, p 715- 718 28 The united state pharmacopoeia 23 (1995) 29 The united state pharmacopoeia 24 (2000) 30 Q A Xu (1999), Stability indicating HPLC methods fo r drug analysis, London , p 48-49 ... định viên nén sắt (II) sulfat - acid folic bào chế từ vi nang thu từ phương pháp phun đông tụ - So sánh độ ổn định viên nén sắt (II) sulfat - acid folic bào chế ba phương pháp khác nhau: Phun đông. .. cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ kỹ thuật bào chế viên nén sắt (II) sullầt - acid folic" Với mục tiêu: - Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để chế tạo vi nang chứa acid folic - Đánh... nang acid folic viên nén sắt (II) sulĩal - acid folic bào chế từ vi nang chế tạo 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 .Phương pháp chế tạo vi nang Dùng phương pháp phun đông tụ 2.3.2 Phương pháp khảo