Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BỘ Y TẾ Dược HÀ NỘI ĐỖ THỊ HOÀ NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ ĐỂ ĐIỀU CHẾ VI NANG VITAMIN B12 LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC C h u y ê n n g h n h : C ô n g n g h ệ D ược P h ẩ m B o c h ế th u ố c M ã sô : N gư ời h ớn g d â n k h o a học: PG S TS Phạm N gọc B ùng H N ội - 0 LỜI CẢM ƠN Đ ề tài thực hiên Bộ môn Bào chê, Trường Đ ại hoc Dược H Nội Trước hết xin bày tỏ lòng biết ơn sáu sắc tới: PGS.TS Phạm Ngọc Bùng Là người trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Nhân dịp xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới: PGS TS Võ Xuân Minh TS Nguyễn Đ ăng Hoà ThS Nguyễn Trần Linh ThS Vũ Thu Giang Là người đ ã tạo điều kiện làm thực nghiệm giúp đỡ q trình thực đề tài Bộ mơn Bào chế Trong q trình thực hồn thành luận văn tơi nhận giúp đỡ nhiệt tình thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ mơn Bào c h ế , phòng đào tạo sau đại học, thư viện Trường Đ ại học Dược Hà Nội, gia đình bạn bè Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tất giúp đỡ qui báu Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2002 Người viết luận văn Đ ỗ Thị Hoà CAC KY HIẸU CTPT CTCT CTCPDP cw DĐ VN 3B HPLC XNDP PTL TB Công thức phân tử Công thức cấu tạo Công ty Cổ phần Dược phẩm Castor wax Dược Điển Việt Nam B6, B j2 Sắc ký lỏng hiệu cao X í nghiệp Dược phẩm Phân tử lượng Tinh bôt MỤC LỤC T rang ĐẶ T V Â N ĐỂ CH Ư Ơ NG 1: TỔ N G Q U A N 1.1.T quan vitam in Bj, B6, B 12 1.1.1 Tổng quan vitam in Bp 1.1.2 Tổng quan vitam in B, 1.1.3 Tổng quan vitam in B6 1.2 Vài nét viên nén chứa Bị, B6, B 12 1.3 T quan vê kỹ thuật tạo vi nang phương pháp phun đông tụ 1.3.1 K hái niệm phun đông tụ 1.3.2 N guyên tắc điều chế vi nang phương pháp phun đông tụ 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính chất vi nang điều ch ế phương pháp phun đông tụ 1.3.4 Tính chất vi nang điều chế phương pháp phun đông tụ 1.4 Độ ổn định thuốc 1.4.1 Nội dung nghiên cứu độ ổn định thuốc 1.4.1.1 K hái niệm 1.4.1.2 M ục tiêu việc thử nghiệm độ ổn định thuốc 1.4.1.3 Các tiêu đánh giá độ ổn định thuốc 1.4.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc 1.4.1.5 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định thuốc, đặc điểm m ục đích thử nghiệm 1.4.2 Thử nghiệm độ ổn định dự báo tuổi thọ thuốc phương pháp lão hoá cấp tốc 1.4.2.1 K hái niêm 1.4.2.2 M ục tiêu 1.4.2.3 Phạm vi ứng dụng phương pháp lão hoá cấp tốc 1.4.2.4 N hững quy định cụ thể tác nhân lão hoá 1.4.2.5 Cách tính tuổi thọ thuốc theo phương pháp lão hoá cấp tốc CH Ư Ơ NG 2: Đ ố i TƯỢ NG , NỘ I D U NG , PHƯ Ơ NG PH Á P 2 N G H IÊ N CỨU 5 6 11 13 13 13 13 13 14 15 15 15 15 17 18 18 21 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Nôi dung nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3.1 Phương pháp phun đông tụ tạo vi nang 2.3.2 Phương pháp tách pha đông tụ tạo vi nang 2.3.3 Phương pháp khảo sát tính chất vi nang vitam in Bp 2.3.4 Phương pháp bào ch ế viên nén Bị, B6, Bp 2.3.5 Phương pháp định lượng vitam in Bp viên nén 3B 2.3.5.1 Phương pháp đo quang 2.3.5.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) định lượng vitam in Bp viên nén 3B theo USP 24 2.3.6 Phương pháp xác định độ hoà tan vitam in B |2 từ viên nén 3B 2.3.7 Phương pháp thử nghiệm độ ổn định 2.3.8 Phương pháp xử lý số liệu 2.4 N guyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu 2.4.1 N guyên vật liệu 2.4.2 Phương tiện nghiên cứu 27 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u , KHẢO SÁT 21 22 23 23 25 26 26 28 29 29 31 31 32 34 3.1 N ghiên cứu chẽ tạo vi nang vitam in B 12 phương pháp phun đông tụ 3.1.1 Thiết lập điều kiện kỹ thuật 3.1.1.1 Tốc độ phun 3.1.1.2 N hiệt độ buồng phun 3.1.2 Đ iều ch ế vi nang vitam in Bp phương pháp phun đông tụ 3.1.2.1 Các công thức vi nang không sử dụng chất diện hoạt chất tăng độ tan 3.1.2.2 Các công thức vi nang sử dụng chất diện hoạt 3.1.2.3 Các công thức vi nang sử dụng tinh bột 3.2 Điều chê vi nang vitam in B 12 phương pháp tách pha đông tụ 3.2.1 Công thức điều chế 3.2.2 Xác định độ hoà tan vi nang 3.3 Nghiên cứu điều chê viên nén vitam in 3B 3.3.1 Đ iều ch ế viên nén vitam in 3B 3.3.2 Xác định độ hòa tan mẫu viên 34 34 34 35 37 37 47 51 56 56 56 58 58 61 3.3.3 Đ ịnh lượng m ẫu viên 3B chứa vi nang B12 điều chế phương pháp phun đông tụ 3.3.4 Đ ánh giá độ ổn định m ẫu viên 3B 3.3.4.1 Đ ánh giá độ ổn định m ẫu viên 3B chứa vi nang vitam in Bp điều ch ế phương pháp tách pha đông tụ 3.3.4.2 Đ ánh giá độ ổn định m ẫu viên 3B điều ch ế từ bột nguyên liệu vitam in Bp 3.3.4.3 So sánh độ ổn định viên 3B điều chế phương pháp phun đông tụ viên 3B điều chế phương pháp tách pha đông tụ 3.3.4.4 So sánh độ ổn định viên 3B chứa vi nang B12 điều ch ế phương pháp phun đông tụ viên 3B điều ch ế từ bột nguyên liệu Bp CH Ư Ơ NG 4: BÀN LUẬ N 4.1 Về điều kiện tiến hành thí nghiêm - Trang thiết bị 4.2 Về phương pháp bào ch ế vi nang 4.3 Về tỷ lệ duực chất - tá dược 4.4 Về tính chất vi nang điều chê phương pháp phun đơng tụ 4.5 Về độ hồ tan vitam in từ viên nén 3B 4.6 Về độ ổn định K ẾT LU Ậ N VÀ ĐỂ XU ẤT Kết luận Đề xuảt TÀ I LIỆ U T H A M K HẢO 62 63 64 65 65 68 70 70 70 71 71 72 72 73 73 74 75 ĐẶT VÂN ĐỂ • Hiện thị trường dược phẩm nước ta đa dạng chủng loại số lượng Các dạng thuốc rắn để uống chiếm tỷ lệ lớn, số dạng viên nén chứa nhiều dược chất phổ biến tính tiện dụng sử dụng hiệu điều trị cao Trong dạng viên hỗn hợp, viên B|, B6 B12 nhiều hãng nước xí nghiệp dược phẩm nước sản xuất, độ ổn định viên Bị, B6 Bp không cao Bp bị giảm hàm lượng nhanh tiếp xúc với Bị, B6 Trong năm trỏ' lại có nhiều cơng trình nghiên cứu độ ổn định vitamin B12 viên nén 3B nhằm mục đích khắc phục cải thiện tình trạng chất lượng viên 3B : - Kỹ thuật dùng tá dược hấp phụ - Kỹ thuật tạo vi nang phương pháp tách pha đông tụ thay đổi nhiệt độ - Kỹ thuật phun sấy Góp phần vào việc nghiên cứu độ ổn định vitamin Bp, đặc biệt nghiên cứu áp dụng kỹ thuật bào chế tiến hành "Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ đê điều chế vi nang vitamin B ỉ2" Mục tiêu đề tài : Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin B|2 nhằm đảm bảo độ ổn định viên nén 3B Đánh giá so sánh độ ổn định viên nén điều chế từ vi nang vitamin Bi2 theo phương pháp: Phương pháp phun đông tụ phương pháp tách pha đông tụ CHƯƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan vitamin Iĩp B6 B12 : 1.1.1 Tổng quan vitamin Bp (Cyanocobalamin) : * CTCT: Hc.NiX.-OI o J c—P—ữ o A I H A H * CTPT : c 63 H88 CoN140 14P II hfe H CH^OH PTL : 1355,4 + Tên khoa học : Co a - [a - (5,6 - dimethylbenzimidazolyl)] - Cop Cyanocobamid * Tính chất [30]: + Vitamin Bp tinh thể màu đỏ tối, kết tinh vơ định hình, dạng khan dễ hút ẩm, để ngồi khơng khí hút tới 12% nước + Tan nước (1:80), tan ethanol đặc biệt không tan aceton, cloroform ether * Dược động học [30], [31]: + Khi vào đường tiêu hoá, vitamin B12 liên kết với yếu tố nội, sau hấp thu tích cực, hấp thu bị giảm bệnh nhân khơng có yếu tố nội, rối loạn hấp thu, bị bệnh hay có khuyết tật ruột, sau cắt bỏ dày, vitamin Bl2 hấp thu theo chế khuyếch tán thụ động + Vitamin B , liên kết chủ yếu với Protein huyết tương, gọi transcobalamins, transcobalamin II có liên quan tới vận chuyển nhanh cobalamin tới mô + Vitamin B , dự trữ gan, tiết hầu hết đầu qua mật, phần tiết qua nước tiểu + Vitamin B , khuyến tán thai diện sữa người mẹ * Tác dụng dược lý [30]: + Vitamin Bl2 có thể chủ yếu dạng Methylcobalamin Adenosylcobalamin Hydroxocobalamin, Methylcobalamin Cobamamiđe đóng vai trò Coenzym việc tổng hợp axit Nucleic + Thiếu hụt vitamin Bp xảy người ăn kiêng với chế độ nghèo chất dinh dưỡng, bệnh nhân rối loạn hấp thu, rối loạn chuyển hoá cắt bỏ dày + Thiếu vitamin B12 dẫn tới thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lổ huỷ hoại hệ thần kinh Đặc biệt thiếu máu ác tính xuất bệnh nhân thiếu yếu tố nội Yếu tố nội cần thiết cho việc hấp thu vitamin * Công dụng - cách dùng - liều dùng [4], [20]: + Vitamin Bp sử dụng điều trị phòng ngừa bệnh thiếu vitamin Bl2 thiếu máu ác tính, thiếu máu nguyên hổng cầu khổng lồ, vitamin B|2 cần thiết cho phụ nữ có thai, nuôi bú + Vitamin Bl2 dùng theo đường tiêm bắp (cả Hydroxocobalamin Cyanocobalamin), Cyanocobalamin dùng để uống + Liều lượng : 250 - lOOOỊig tiêm bắp cách ngày X - tuần Sau 250|ag tuần chức máu bình thường Duy trì liều lOOOịig tháng với Cyanocobalamin, - tháng với Hydroxocobalamin 1.1.2 Tổng quan vitamin Bj (Thiamin) [4], [30]: * CTCT: * CTPT: Thiamin hydroclorid có cơng thức : C pH l7ClN4OS HC1 Ptl : 337,27 Tên khoa học : - [(4 - amino - - methyl - - pyrimidinyl) methyl] -5 -(2-hydroxyethyl) 4-methylthiazoli clorid hydroclorid (hay bromid hydrobromid nitrat) * Tính chất hố lý [31]: Thiamin hydroclorid tinh thể trắng nhỏ hay bột kết tinh thường có mùi đặc trưng, tiếp xúc với khơng khí, chế phẩm khan nhanh chóng hút ẩm (khoảng 4% nước) Dung dịch nước acid với giấy quỳ (dung dịch 1% pH từ 2,7 đến 3,4) Nóng chảy 248°c với phân huỷ Dễ tan nước, khó tan ethanol, khơng tan ether, benzen hay cloroform * Cơng dụng [30]: Dùng để phòng điều trị bệnh thiếu vitamin Bị (do dùng thức ăn chứa vitamin B,; người hấp thu, phụ nữ mang thai, cho bú); bệnh lê phù (Beri - beri); người bị viêm dây thần kinh ngoại biên [3]; [10] 64 định mẫu viên nén 3B chứa vi nang vitamin B12điều chế phương pháp phun đông tụ với mẫu viên nén 3B chứa vi nang vitamin Bp điều chế phương pháp tách pha đông tụ mẫu viên nén 3B điều chế từ bột nguyên liệu vitamin Bp 3.3.4.I Đánh giá độ ổn định mẫu viên 3B chứa vi nang điều chê phương pháp tách pha đông tụ:(Mẫu A15) Mẫu viên đóng gói bảo quản điều kiện với mẫu viên khác Hàm lượng vitamin B | mẫu viên A15 thời điểm ban đầu sau lão hóa cấp tốc trình bày bảng 3.23 Bảng 3.23: Hàm lượng vitamin Bp mẫu viên A15 trước sau lão hoá: M ẫu y,(%) y2(%) y=(y2/yi)l00% 101,15 97,03 95,93 100,97 96,72 95,79 102,23 96,81 94,70 T ru n g bình 95,47 s2 0,4534 Trong đó: y !: hàm lượng vitamin B , viên thời điểm ban đầu y2: hàm lượng vitamin B , viên sau thời gian lão hóa cấp tốc y: hàm lượng vitamin B12 lại viên so với ban đầu y= (y2/yi)-ioo% * 65 3.3A.2 Đánh giá độ ổn định mẫu viên 3B điều chế từ bột nguyên liệu vitamin B 12:(Mẫu A16) Mẫu viên đóng gói bảo quản điều kiện với mẫu viên khác Hàm lượng vitamin B12 mẫu viên A16 thời điểm ban đầu sau lão hóa cấp tốc trình bày bảng 3.24 Bảng 3.24: Hàm lượng vitamin Bp mẫu viên A 16 trưóc sau lão hoá: Mẫu y,(%) y2(%) y=(y2/yi)ioo% 99,62 92,15 92,50 100,5 91,56 91,10 98,92 91,10 92,09 Trung bình 91,90 s2 0,5180 Trong đó: y (: hàm lượng vitamin Bp viên thòi điểm ban đầu y2: hàm lượng vitamin B , viên sau thời gian lão hóa cấp tốc y: hàm lượng vitamin Bp lại viên so với ban đầu y= (y 2/y i) -io o % 3.3.4.3 So sánh độ ổn định viên 3B chứa vi nang Bp điều chê phương pháp: Phun đông tụ tách pha đông tụ: Trong mẫu viên 3B chứa vi nang B , trình bày bảng 3.22 chọn hai mẫu đại diện gồm: Mẫu có độ ổn định cao (độ suy giảm hàm lượng vitamin Bi2 sau thời gian lão hóa cấp tốc thấp nhất), mẫu A 13: y = 0,21 66 So sánh hàm lượng vitamin Bl2 lại mẫu viên A5 A13 so với hàm lượng ban đầu Bảng 3.25: So sánh hàm lượng vitamin Bl2 lại mẫu viên A5 A I3 so với ban đầu: A5 Lần định lưựng A13 y,(%) y2(%) y%) y.(%) y2(%) y(%) 101,27 98,72 97,48 101,76 101,63 99,87 104,86 100,12 95,48 100,86 100,10 99,25 103,20 100,35 97,24 102,12 102,08 99,96 101,75 99,03 97,33 100,70 100,57 99,87 103,17 99,78 96,71 100,71 100,71 100,00 y 96,85 99,79 s2 0,6689 0,0944 Trong đó: y,: hàm lượng vitamin Bl2 viên nén thời điểm ban đầu y2: hàm lượng vitamin B, viên nén sau thời gian lão hóa cấp tốc y: hàm lượng vitamin B12 lại viên nén so với ban đầu y=(y2/yi) 100% * 67 Bảng3.26: Giá trị F t phép kiểm định thống kê theo test F test t so sánh hàm lượng vitamin Bp viên nén sau tháng lão hóa cấp tốc: F t So sánh Ftinh p bảng ^tính ^bảng A15- A5 1,48 19,25 2,445 2,447 A 15-A 13 4,80 6,94 12,785 2,447 7,524 2,306 A5- A13 Nhận xét: Các giá trị Ftính< Fbảng nên khác sai số bình phương khơng có ý nghĩa thống kê, tất ước lượng phương sai chung So sánh mẫu A15 với mẫu A5: ttính< tbảng (toc 6 0,05 tức Sự khác vê độ suy giảm hàm lượng vitamin B12 hai mẫu viên khơng có ỷ nghĩa thơng kê, chưa thể kết luận mẫu viên tốt So sánh mẫu A I5 với mẫu A 13: ttính> tbảng (toc > t005 6) o cc < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp ttính với t001.6 Tra bảng t001.6 = 3,707 Vậy ttính> too, (toc 6> t00l 6) GC < 0,01 tức là: Sự khác độ suy giảm hàm lượìig vitamin li Ị hai mẫu viên có ý nghĩa thơng kê., Mẫu A13 có độ ổn định cao mẫu A15 với độ tin cậy 99% So sánh mẫu A5 với mẫu A 13: ttính> tbảng (too 6> t005 g) oc < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp ttính với t001 g Tra bảng t001.8 = 3,355 Vậy ttính> to QJ g (toe g> t001 g) cc < 0,01 tức là: Sự khác vê độ suy giảm hàm lượng vitamin B ,2 hai mẫu viên có ỷ nghĩa thống kê Mẫu A I có độ ổn định cao mẫu A5 với độ tin cậy 99% Qua phân tích kết cho thấy: Hàm lượng vitamin B12 lại mẫu viên A5 cao mẫu viên A 15 chưa thể khẳng định mẫu tốt 68 Hàm lượng vitamin B12 lại mẫu viên A13 cao hẳn so với mẫu viên A 15 Điều khẳng định được: Viên nén 3B điều chê từ vi nang vitamin IỉỊ theo phương pháp phun đông tụ (trong cơng thức vi nang sử dụng TB) có độ ổn định cao viên điều chê từ vi nang vitamin B 12theo phương pháp tách pha đông tụ 3.3.4.4 So sánh độ ổn định viên 3B chứa vi nang B12 điều chê phương pháp phun đông tụ viên 3B điều chế từ bột nguyên liệu vitamin B p : Tiến hành so sánh mục 3.3.4.3, mẫu A I6 so sánh với mẫu viên có độ ổn định thấp (mẫu A5), mẫu viên có độ ổn định cao (mẫu A13) Bảng 3.27: Giá trị F t của-các phép kiểm định thống kê theo test F test t so sánh hàm lượng vitamin B12 viên nén sau tháng lão hóa cấp tốc: F So sánh t Ftinh p bảng ^tính bảng A16-A5 1,29 19,25 8,62 2,447 A16- A13 5,49 6,94 22,26 2,447 7,524 2,306 A5- A13 Nhận xét: Các giá trị Ftính< Fbảng nên khác sai số bình phương khơng có ý nghĩa thống kê, tất ước lượng phương sai chung So sánh mẫu A I6 với mẫu A5: t(ính>tbảng (toc > t005.6) cc < 0,05 Tiến f hành so sánh tiếp ttính với t00| Tra bảng t001.6 = 3,707 Vậy tƯnh > to0 - (toe 6> t001 6) oc < 0,01 tức là: Sự khác vê độ suy giảm hàm lượng vitamin B Ị2 hai mẫu viên có ý nghĩa thống kê Mẫu A5 có độ ổn định cao mẫu A16 với độ tin cậy 99% 69 So sánh m ẫu A16 với m ẫu A 13: tlính> tbảng (toe > t005 6) cc < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp tlính với t0()l Tra bảng t001.6 = 3,707 Vậy ttính> t001 (lx 6> t0 01 6) o cc < 0,01 tức là: S ự khác độ suy giảm hàm lượng vitamin B n hai m ầu viên có ỷ nghĩa thống kê M ẫu A 13 có độ ổn định cao m ẫu A Ỉ6 với độ tin cậy 99% So sánh m ẫu A5 với m ẫu A 13: ttính> tbảng (toc 6> t005 8) cc < 0,05.Tiến hành so sánh tiếp ttính với t001 Tra bảng t001 = 3,355 Vậy ttửlh> t001; (toe 8> t001 8) oc < 0,01 tức là: S ự khác vê độ suy giảm hàm lượng vitamin B n hai m ẫu viên có ý nghĩa thống kê M ầu A 13 có độ ôn định cao m ẩu A vói độ tin cậy 99% K ết cho thấy: H àm lượng vitam in Bp lại m ẫu viên A5 A13 cao hẳn so với m ẫu viên A16 Đ iều khẳng định: Viên nén vitamin 3B điều chẻ từ vi nang vitamin B n theo phương pháp p h u n đơng tụ có độ ổn định cao so với viên điêu chê từ bột nguyên liệu vitamin B n CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN Kỹ thuật bào chế vi nang phương pháp phun đơng tụ mẻ Viêt Nam, lần thực nghiên cứu Qua trình thực đề tài chúng tơi có số bàn luận: 4.1 Về điều kiện tiến hành thí nghiệm - Trang thiết bị: Đây phương pháp mới, tiến hành đề tài điều kiện chưa có thơng số kỹ thuật, thiết lập 2yếu tố kỹ thuật cần thiết: Nhiệt độ phun, tốc độ phun Đây yếu tố áp dụng suốt trình bào chế vi nang: Phun nhiệt độ 25°c với tốc độ phun khoảng ml/ giây Ồ điều kiện thu vi nang tơi xốp, sau phun vi nang khơng có xu hướng kết dính lại, kích thước Nếu nhiệt độ buồng phun thấp vi nang có kích thước đồng nhỏ (Buồng thu vi nang có luồng khơng khí lạnh thổi qua) Thực tế khảo sát nhiệt độ buồng thu điều kiện phòng thí nghiệm Nếu nhiệt độ buồng thu vi nang 15°c (đặt buồng thu Irong tủ đá) có tượng nước ngưng tụ, vi nang bị kết dính Thiết bị phun đông tụ tự chế tạo cho phù hợp với yêu cầu thực tế Do điều kiện hạn chế thiết bị thời gian áp dụng tốn tối ưu để thiết kế cơng thức thuốc 4.2 Về phương pháp bào chê vi nang: Phương pháp bào chế đơn giản, cần giai đoạn: + Phối hợp dược chất với tá dược + Phun hỗn hợp dược chất - tá dược Trong trình bào chế không sử dụng dung môi phương pháp khác tránh độc hại cho người pha chế Đặc biệt với phương pháp phun đông tụ độ ổn định viên cao phương pháp tách pha đông tụ phương pháp điều chế từ bột Bp 71 4.3 Về tỷ lệ dược chất - tá dược: Dầu thầu dầu hydrogen hoá tá dược thích hợp để làm vỏ bao vi nang vitamin B|2 Trong phương pháp phối hợp dược chất với nguyên liệu làm vỏ bao vói nhiều tỷ lệ khác nhau: Từ tỷ lệ (1/3) tới (1/10), vói tỷ lệ phun tốt, khơng có tượng tắc vòi phun, vi nang thu tiểu phân tơi xốp kích thước nhỏ, vi nang dập viên khơng cần sấy khơ, độ ẩm đạt yêu cầu (