Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12
Trang 1
BO GIAO DUC VA DAO TAO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐƠ THỊ HỒ
NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP
PHUN DONG TU DE DIEU CHE
VI NANG VITAMIN B,, LUAN VAN THAC SI DUOC HOC
Chuyên nghành : Cơng nghệ Dược Phẩm và Bào chế thuốc Mã số : 03.02.01
Người hướng dàn khoa học:
PGS TS Pham Ngoc Bing
Trang 2LOI CAM ON Đề tài này được thực hiên tại Bộ mơn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội Trước hết tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Phạm Ngọc Bùng
Là người trực tiếp hướng dân, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn
Nhân dịp này tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới:
PGS TS Võ Xuân Minh
TS Nguyên Đăng Hồ ThS Nguyên Trần Linh ThS Vai Thu Giang
Là những người đã tạo điều kiện làm thực nghiêm và giúp đỡ tơi trong quá trình thực hiện đề tài tại Bộ mĩn Bào chế
Trong quá trình thực hiện và hồn thành luận văn tơi cũng nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy giáo, cơ giáo, các kỹ thuật viên trong Bo mơn Bào chế, phịng đào tạo sau đại học, thư viện Trường Đại học Dược Hà
Noi, cua gia đình và bạn bè
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sau sắc đổi với tát cả những giáp đỡ qui báu này
Hà Nội, ngày I6 tháng 12 năm 2002
Người viết luận văn
Trang 4MUC LUC
Trang ĐẠT VẤN ĐỀ
CHUONG 1; TONG QUAN
1.1.T6ng quan yé vitamin B,, B,, B,, 1.1.1 Téng quan về vitamin Bị; 1.1.2 Tổng quan về vitamin B,
1.1.3 Tong quan vé vitamin B,
1.2 Vài nét về viên nén chứa B,, B„„ B,;
1.3 Tổng quan về kỹ thuật tạo vi nang bằng phương pháp phun ch Chn +3 B2 b bờ — đơng tụ 6
1.3.1 Khái niệm về phun đơng tụ 6 I.3.2 Nguyên tắc điều chế vi nang bằng phương pháp phun đơng tụ 6 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính chất vi nang điều chế bằng
phương pháp phun đơng tụ 9
1.3.4 Tinh chat vi nang diéu ché bang phương pháp phun đơngtụ II
1.4 Độ ổn định của thuốc 13
1.4.1 Nội dung nghiên cứu độ ổn định của thuốc 13
1.4.1.1 Khai niém 13
1.4.1.2 Mục tiêu chính của việc thử nghiệm độ ổn định của thuốc 13 1.4.1.3 Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc 13 I.4.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc l4 1.4.1.5 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm và mục đích thử nghiệm 15 1.4.2 Thử nghiệm độ ổn định và dự báo tuổi thọ thuốc bằng phương pháp lão hố cấp tốc 15 1.4.2.1 Khái niệm 15 1.4.2.2 Mục tiêu 15
1.4.2.3 Phạm vi ứng dụng của phương pháp lão hố cấp tốc 17 1.4.2.4 Những quy định cụ thể về tác nhân lão hố 18 1.4.2.5 Cách tính tuổi thọ của thuốc theo phương pháp lão
hố cấp tốc 18
CHUONG 2: DOI TUONG, NOI DUNG, PHUONG PHAP
Trang 52.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Nơi dung nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp phun đơng tụ tạo vi nang
2.3.2 Phương pháp tách pha đơng tụ tạo vi nang
2.3.3 Phương pháp khảo sát tính chất vi nang vitamin Bị; 2.3.4 Phương pháp bào chế viên nén B,, B,, B,;
2.3.5 Phương pháp định lượng vitamin Bị; trong viên nén 3B
2.3.5.1 Phương pháp đo quang
2.3.5.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) định
lượng vitamin Bị; trong viên nén 3B theo USP 24
2.3.6 Phương pháp xác định độ hồ tan cua vitamin B,, tit viên nén 3B 2.3.7 Phương pháp thử nghiệm độ ổn định 2.3.8 Phương pháp xử lý số liệu 2.4 Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu 2.4.1 Nguyên vật liệu
2.4.2 Phương tiện nghiên cứu
CHƯƠNG 3: KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU, KHẢO SÁT
3.1 Nghiên cứu ché tao vi nang vitamin B.; bằng phương pháp phun đơng tụ
3.1.1 Thiết lập các điều kiện kỹ thuật 3.1.1.1 Tốc độ phun
3.1.1.2 Nhiệt độ buồng phun
3.1.2 Điều chế vi nang vitamin B,; bằng phương pháp phun
đơng tụ
3.1.2.1 Các cơng thức vi nang khơng sử dụng chất diện
hoạt và chất tăng độ tan
3.1.2.2 Các cơng thức vi nang sử dụng chất diện hoạt 3.1.2.3 Các cơng thức vi nang sử dụng tình bột
3.2 Điều chế vỉ nang vitamin B,; bằng phương pháp tách
pha đơng tụ
3.2.1 Cơng thức điều chế
3.2.2 Xác định độ hồ tan của vi nang 3.3 Nghiên cứu điều chế viên nén vitamin 3B
3.3.1 Điều chế viên nén vitamin 3B
Trang 63.3.3 Định lượng các mẫu viên 3B chứa vi nang B,; điêu chế băng phương pháp phun đơng tụ
3.3.4 Đánh giá độ ổn định của các mẫu viên 3B 3.3.4.1 Đánh giá độ ổn định của mẫu viên 3B chứa vi nang vitamin B,; điều chế bang phương pháp tách pha đơng tu
3.3.4.2 Đánh giá độ ổn định của mẫu viên 3B điều chế từ bột
nguyên liệu vitamin Bị;
3.3.4.3 So sánh độ ổn định của viên 3B điều chế bằng phương pháp phun đơng tụ và viên 3B điều chế bằng phương pháp tách pha
đơng tụ
3.3.4.4 So sánh độ ổn định của viên 3B chứa vi nang Bị; điều chế bằng phương pháp phun đơng tụ và viên 3B điều chế từ bột
nguyên liệu B,;
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
Trang 7DAT VAN DE
Hiện nay thị trường được phâm nước ta rất đa dạng cả về chủng loại và số lượng Các dạng thuốc rắn để uống chiếm tý lệ khá lớn, trong số này dạng viên nén chứa nhiều được chất rất phổ biến do tính tiện dụng trong sử dụng và
hiệu quả điều trị cao,
Trong các dạng viên hơn hợp, viên B,, B„ B,; đã được nhiều hãng nước
ngồi cũng như các xí nghiệp được phẩm trong nước sản xuất, độ ổn định của
vién B,, B„ B,; khơng cao do Bị; bị giảm hàm lượng rất nhanh khi tiếp xúc với Bị, Bạ,
Trong 5 năm trở lại đây cĩ nhiều cơng trình nghiên cứu về độ ổn định
của vitamin Bị; trong viên nén 3B nhằm mục đích khắc phục và cải thiện tình trạng chất lượng viên 3B quá kém như ;
- Kỹ thuật dùng tá được hấp phụ
- Kỹ thuật tạo vi nang bằng phương pháp tách pha đơng tụ do thay đổi nhiệt độ,
- Kỹ thuật phun sấy
Gĩp phần vào việc nghiên cứu độ ổn định của vitamin B,;, đặc biệt nghiên cứu áp dụng kỹ thuật bào chế mới chúng tơi tiến hành
"Nehién cứu ứng dụng phương pháp phun đơng tụ để điểu chế vỉ nang vitamin B,,"
Mục tiêu của để tài là :
I Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đơng tụ để điều chế vi nang
vitamin B,; nhằm đảm bảo độ ổn định của viên nén 3B
Trang 8CHƯƠNG 1: TONG QUAN 1.1 Tổng quan vé vitamin B,, B, B,, : 1.1.1, Tổng quan về vitamin B,; (Cyanocobalamin) : *®CTHCT: * CTPT : Cạy Hạ CoN,;O,¿P PTL : 1355,4 + Tên khoa học ; Co @ - [a@ - (5,6 - dimethylbenzimidazolyl)| - CoB - Cyanocobamid * Tinh chat [30]:
+ Vitamin Bị; là những tỉnh thể màu đỏ tối, kết tỉnh hoặc vơ định hình, ở dạng khan rất để hút ẩm, khi để ngồi khơng khí cĩ thể hút tới 12% nước
+ Tan trong nước (l:§80), tan rất ít trong ethanol đặc biệt khơng tan trong aceton, cloroform va ether,
Trang 9+ Khi vào đường tiêu hod, vitamin B,, lién kết với yếu tố nội, sau đĩ được hấp thu tích cực, hấp thu bị giảm ở những bệnh nhân khơng cĩ yếu tố nội, rối loạn hấp thu, bị bệnh hay cĩ khuyết tật ruột, hoặc sau cắt bỏ da day, vitamin B,; cịn được hấp thu theo cơ chế khuyếch tán thụ động
+ Vitamin B,, được liên kết chủ yếu với Protein huyết tương, gọi là transceobalamins, transcobalamin II cĩ liên quan tới sự vận chuyển nhanh cobalamin tới các mơ
+ Vitamin B,; được dự trữ ở gan, bài tiết hầu hết trong 8 giờ đầu qua mật, một phần bài tiết qua nước tiểu
+ Vitamin B,; khuyến tán được nhau thai và hiện diện trong sữa của Iìgười mẹ
* Tác dụng được lý [30]:
+ Vitamin B,; cĩ trong cơ thể chủ yếu ở dạng Methylcobalamin và
Adenosylcobalamin Hydroxocobalamin, Methylcobalamin và Cobamamide đĩng vai trị là những Coenzym trong việc tổng hợp axit Nucleic
+ Thiếu hụt vitamin B,; xảy ra ở người ăn kiêng với chế độ nghèo chất dinh dưỡng, ở bệnh nhân rối loạn hấp thu, rối loạn chuyển hố và cát bỏ đạ dày
+ Thiếu vitamin B,; dẫn tới thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lỏ và
huỷ hoại hệ thần kinh Đặc biệt thiếu máu ác tính xuất hiện ở những bệnh nhân thiếu yếu tố nội Yếu tố nội rất cần thiết cho việc hấp thu vitamin * Cơng dụng - cách dùng - liều dùng [4] [20]:
+ Vitamin B.; được sử dụng điều trị và phịng ngừa bệnh thiếu vitamin B,; thiếu máu ác tính, thiếu mắu nguyên hồng cầu khổng lồ, vitamin B,; cần thiết cho phụ nữ cĩ thai, nuơi con bú
+ Vitamin B,; được dùng theo đường tiêm bắp (cả Hydroxocobalamin và Cyanocobalamin), Cyanocobalamin cịn dùng để uống
Trang 10Sau đĩ 250ug mỗi tuần cho tới khi chức năng máu bình thường Duy trì liều 000g mỗi tháng với Cyanocobalamin, mỗi 2- 3 tháng với Hydroxocobalamin 1.1.2 Tổng quan về vitamin B, (Thiamin) [4], [30]: PETC! 5 NH, Me tế MÀ mem cr HO! N.: ai *CIPT :
Thiamin hydroelorid cĩ cơng thức : C,;H,;CIN,OS HCI PH : 337,27 Tên khoa học : 3 - [(4 - amino - 2 - methyl - 5 - pyrimidinyl) methyl] -Š -(2-hydroxyethyl) 4-methylthiazoli clorid hydroclorid (hay bromid hydrobromid hoặc nitrat)
* Tinh chat hoa ly [31]:
Thiamin hydroclorid li những tỉnh thể trắng nhỏ hay bột kết tỉnh thường cĩ mùi đặc trưng, khi tiếp xúc với khơng khí, chế phẩm khan nhanh chĩng hút ẩm (khoảng 4% nước) Dung dịch trong nước acid với giấy quỳ
(dung dich 1% pH từ 2,7 đến 3,4) Nĩng chảy ở 248C với sự phân huỷ Dễ tan
trong nước, khĩ tan trong ethanol, khơng tan trong ether, benzen hay
cloroform, |
* Cong dung [30]:
Dùng để phịng và điều trị bệnh thiếu vitamin B, (do dùng thức ăn chứa ít vitamin B,; người kém hấp thu, phụ nữ mang thai, cho con bú); bệnh tê phù
Trang 111.1.3 Tổng quan về vitamin B, (pyridoxin) [4] [30]: CDOs
* CTPT : C,H,,NO;, HCl
Tên khoa học : 5-Hydroxy-6-methyl-3,4-pyridindimethanol hydroclorid * Tinh chat hoa ly [31]:
Pyridoxin là những tỉnh thể khơng mau, dé tan trong nude (1:5) khé tan trong ethanol (1:115), khéng tan trong cloroform va ether Dung dich trong nước acid với giấy quỳ, dung dịch 5% trong nước cĩ pH 2,4 đến 3,0 bền vững khi đun nĩng
Vitamin B, dé bi oxy hố, tác nhân xúc tác sự oxy hố là ánh sáng, tia tử ngoại, do đĩ phải bảo quản các chế phẩm vitamin B, trong thủy tỉnh màu vàng, tránh ánh sáng
* Cong dung [3l]: Phịng và điều trị bệnh thiếu vitamin B, (như người nghiện rượu, người kém hấp thu) Dùng để phịng và điều trị bệnh viêm dây thần kinh ngoại vi do dùng thuốc (Isoniazid; eyeloserin; hydralazin; penicilamin) Dùng điều trị thiếu máu nhược sắc hay thiếu máu nguyên đại hồng cầu mà các thuốc khác khơng cĩ tác dụng khi lượng sắt trong cơ thể là đủ Dùng điều trị các hội chứng co giật ở trẻ em do phụ thuộc pyridoxin, dùng khi cơ thể cĩ nhu cẩu
cao,
1.2 Vài nét về viên nén chia vitamin B,, B,, B,, :
# Trong nước : Viên nén vitamin B,, B,, B,; chủ yếu bào chế dưới dạng viên bao bằng phương pháp xát hạt ướt Cơng thức hàm lượng viên thường là :
Trang 12(hoac Thiamin hydroclorid)
Pyridoxin hydroclorid ; 125mg Cyanocobalamin : 125g
Một số chế phẩm 3B như : TriBfort của XNDPTW 24, Becovifort của CTDP Quận 4 -TPHCM (Coviphar), Trivita BF celia CTCPDP -Dược liệu
(Pharmedic)
Các sản phẩm nước ngồi cĩ trên thị trường Việt Nam : Vitamin B,, By, B,; của Roche (Phap), Nevramin cla Takeda (Nhat), Terneurine cua Bristol - Myers Squibb, các viên thường cĩ hàm lượng rất cao
Chất lượng của các chế phẩm B,, B,, B,; được coi là vấn đề thời sự của
ngành Dược Qua kiểm tra của các cơ quan chức năng, cĩ tới 50% số mẫu
khơng đạt tiêu chuẩn hàm lượng [21] trong đĩ cĩ cả sản phẩm của các hãng nước ngồi nổi tiếng
Trước thực trạng trên, vấn đề đặt ra làm thế nào để sản xuất ra viên nén
3B cĩ độ ổn định cao an tồn và hiệu quả với người sử dụng
1.3 Tổng quan về kỹ thuật tạo vỉ nang bảng phương pháp phun dong tu [28], [38], [39], [40]:
1.3.1 Khai niệm ve phun dong tu [28]:
Phun đơng tụ là quá trình phân tán được chất vào hơn hợp cốt trơ đã
được đun chảy, sau đĩ hơn hợp được phun vào một khoang cĩ nhiệt độ thấp tạo ra các hạt cĩ kích thước từ 0,25 - 2.0mm
1.3.2 Nguyên tác điều chế vi nang bàng phương pháp phun đĩng tụ [28]: * Cơ sở lý thuyết :
Đặc điểm của vỉ nang phun đơng tụ phụ thuộc vào tính chất của cốt sử dụng Việc lựa chọn màng bao hay nguyên liệu tạo cốt thích hợp dựa vào các chỉ tiêu như độ tan của được chất, tính thân nước của màng bao [28]
Nguyên liệu màng bao được làm nĩng chảy ở nhiệt độ thích hợp, sau đĩ
dược chất được phân tán vào Hơn hợp được phun vào buồng cĩ nhiệt độ thấp
Trang 13phun ra, tạo thành những hạt nhỏ, nhiệt độ ở súng phun và ở buồng thu được điều chỉnh để đảm bảo các hạt nhỏ đơng tụ sau khi phun Bột thu được bao
gồm nhiều tiểu phân cĩ kích thước khác nhau, mỗi tiểu phân cĩ chứa dược chất được phân phối trong cốt tá dược Để phân phối dược chất vào cốt tá
dược, nguyên liệu làm màng bao khi đun chảy phải đạt được độ nhớt thích hợp
[39]
Trong quá trình phun đơng tụ, bộ phận cấp khí phải luơn luồn đảm bảo
được luồng khí nĩng để tránh việc các hạt đơng tụ lại trước khi ra khỏi vịi phun gây tắc vịi
* Thiết bị phun đơng tụ :
Các máy phun sấy thơng thường hoạt động với luống khí mát đi vào
được sử dụng với mục đích phun đơng tụ Thiết bị phun đơng tụ gồm hai phần chính : Buồng mắt và bộ phận phun, bộ phận phun ở bên trong buồng mát cĩ
nhiệm vụ phân chia hạt thành các tiểu phân nhỏ
Cĩ ba phương pháp phun đơng tụ : - Phun đơng tụ với vịi phun đơn - Phun đơng tụ với vịi phun kép
Trang 15Scott và cộng sự [28] đã sử dụng máy phun sấy trong phịng thí nghiệm (cĩ tên gọi là Niro) hoạt động với luồng khí đi vào ở nhiệt độ thường (từ 25 đến 27C) để nghiên cứu phun đơng tụ Thiết bị Niro cần một vịng xoay cĩ các lỗ phun tạo ra các hạt lỏng Tốc độ vịng xoay được điều khiển bằng áp lực turbin qua van giảm áp và bộ van kim Tốc độ vịng xoay vào khoảng 12.000 đến 43.000 vịng/phút
Mội tác giả khác đã sử dụng mơ hình phun sấy Nerco để điều chế vii
nang bảng phương pháp phun đơng tụ Tác giả giữ nhiệt độ của hơn dịch ở
9§°C và nhiệt độ ở phêu phân chia là 110C Bộ phận phun ly tâm được nâng nhiệt độ lên 120°€, Khơng khí nén ở áp suất 6 kg/cm` làm quay bộ phận phun
với tốc độ 35.000 vịng/phút
Người ta cịn dựa trên cơ sở lý thuyết của việc các tia chất lơng phân
chia để mơ tả quá trình hoạt động sản xuất ra các tiểu phân bảng phương pháp
phun đơng tụ Trong phương pháp này, một loại sĩng hướng trục được phĩng vào tia chất lỏng bằng sự rung động cưỡng bức của vịi phun [39]
Elderm và cộng sự [28] đã sử dụng mơ hình phun sấy Bùchi 190 cĩ vịi phun 0.5mm để phun đơng tụ Hỗn hợp nĩng chảy được phun vào ] buồng hình trụ ở nhiệt độ phịng
1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính chất vi nang điều chế băng phương pháp phun đĩng tụ [28]:
* Yếu tố cơng thức :
+ Chất mang (nguyên liệu tạo cốt) :
Trang 1610
- Alcol stearyl
- Parafin long
- Dau thau dau hydrogen hod (Castor wax) - Lecithin, gelatin, monodiglycerid - Ethyl cellulose, aleol, đường, chất dẻo
- Các chất thể chất mềm ở nhiệt độ phịng và nĩng chảy khơng bị phân huỷ
-_ Màng trao đổi ion được dùng để làm thay đổi mùi vị của thuốc Tính chất của vi nang phụ thuộc vào độ tan của được chất, tính thân nước của cốt sử dụng,
+ Độ nhớt :
- Độ nhớt của hỗn hợp thuốc - chất mang tại thời điểm phun cĩ ảnh
hưởng đến tính chất vật lý của ví nang
Ở 55°C độ nhớt của hỗn hợp thuốc chất mang 24 eP là điều kiện tối ưu để thu được vi nang đạt yêu cầu về kích thước
- Độ nhớt cịn ảnh hưởng tới đường kính vi nang, độ nhớt của hơn hợp lại bị ảnh hưởng bởi tổng số thuốc phân tán trong dung dịch màng bao và
lượng chất lỏng cĩ trong dung dịch
- Độ nhớt của hỗn hợp phun cao vỉ nang cĩ kích thước lớn chiếm tỷ lệ nhiều và ngược lại khi độ nhớt thấp
-_ Độ nhớt cao quá gây tắc vịi phun, vi nang cĩ kích thước khơng đồng
đều
+ Thành phần trong cơng thức [37]:
Việc lập cơng thức phụ thuộc vào loại sắp sử dụng, thành phần trong cơng thức, mơi trường hồ tan Chất điện hoat va Castor wax (CW) co trong
thành phần cơng thức cĩ khả năng cải thiện đáng kể tốc độ giải phĩng dược
Trang 17* Yéu t6 k¥ thuat [28], [39]:
+ Nhiét do:
Nhiệt độ thay đổi trong quá trình phun cĩ ảnh hưởng tiêu cực đến kích thước vi nang Trong quá trình vi nang chuyển từ thể lỏng sang thể rắn, nhiệt
độ hạ từ từ thì vi nang cĩ kích thước nhỏ Để thu được ví nang cĩ kích thước
tối ưu, cần đặt siphon dân khí nĩng từ áo ngồi của phêu đựng hỗn hợp dược
chất tá dược đã được đun chảy ra ngồi
Nhiệt độ vào và ra khỏi hệ thống phải được điều chỉnh để đảm bảo việc làm nguội các vi nang sau khi phun
+ Tốc độ phun :
Tốc độ phun được coi là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới kích
thước vi nang
Tốc độ phun tăng : Lượng vi nang cĩ kích thước nhỏ tăng và ngược lại
Hơn hợp dược chất - tá dược được phun vào thùng mát qua một vịi phun Thiết bị phun cĩ van để điều chỉnh tốc độ phun
+ Tốc độ làm nguội :
Một hỗn hợp nĩng chảy của chất béo cĩ thể kết tỉnh đưới nhiều dạng thù hình khi thay đổi tốc độ làm nguội
Tốc độ làm nguội nhanh triglycerides kết tỉnh ở dạng œ khơng ổn định
1.3.4 Tính chất vi nang điều chế bằng phương pháp phun đơng tụ [28]: * Hình dạng :
+ Vi nang thu được cĩ hình cầu, khi cho thêm lecithin sẽ cải thiện được
hình dạng bề mặt hạt
+ Phương pháp phun đồng tụ khơng sử dụng dung mơi nên vi nang thu
được khơng cĩ lỗ xốp, khơng bị sứt mẻ
* Kích thước :
Trang 18+ Độ nhớt của dầu và hỗn hợp dược chất - tá được ảnh hưởng tới kích
thước vi nang : Độ nhớt cao, vi nang cĩ kích thước lớn nhiều và ngược lại
+ Kích thước vi nang cịn phụ thuộc vào lượng CW sử dụng và kích thước vịi phun
+ Nhiệt độ trong mơi trường phun thay đổi, ảnh hưởng tiêu cực tới kích thước vi nang, vi nang khơng tơi xốp, kích thước khơng đồng đều
+ Tốc độ khuấy tăng, vi nang cĩ kích thước nhỏ chiếm tỷ lệ lớn
* DO tan:
+ Tốc độ giải phĩng dược chất từ các chế phẩm phun đơng tụ phụ thuộc
vào bề dày lớp màng bao, loại vịi phun, loại CW, việc cĩ hay khơng sử dụng chất diện hoạt
+ Kích thước vi nang càng nhỏ, tốc độ giải phĩng được chất càng
nhanh
+ Thành phần CW và mơi trường hồ tan cũng ảnh hưởng tới độ tan
+ Chất diện hoạt cĩ mặt, giúp sự thấm ướt lớp màng bao càng nhanh, phá vỡ nhanh cấu trúc lớp áo và dược chất hồ tan càng nhiều
Tĩm lại:
Trên thế giới cơng nghệ phun đơng tụ đã được sử dụng từ lâu, các thiết bị phun đơng tụ truyền thống đã được cải tiến Sản phẩm phun đơng tụ được
dùng để điều chế các dạng thuốc rắn để uống
Kỹ thuật này áp dụng với các vitamin tan trong nước, muối sắt Một vài phương pháp phun đơng tụ áp dụng diéu ché acid citric, natri bicarbonat,
vitamin A, vitamin B,, B,, By By
Phương pháp phun đơng tụ sử dụng để làm tăng độ ổn định của được
Trang 191.4 Độ ổn đỉnh của thuốc [7], [1Š]:
1.4.1 Nội dung nghiên cứu độ ổn định của thuốc :
1.4.1.1 Khái niệm [ HN:
Độ ổn định của thuốc là khả nãng của thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm bào chế) đảm bảo các chỉ tiêu chất lượng qui định trong Dược điển hay tiêu chuẩn chất lượng của nhà sản xuất trong một khoảng thời gian nhất định khi thuốc được bảo quản trong đồ bao gĩi chuyên dụng
1.4.1.2 Mục tiêu chính của việc thử nghiệm độ ổn định của thuốc [10]:
Việc nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm các mục tiêu chính sau :
+ Lựa chọn cơng thức bào chế hợp lý, hệ thống bao bì hồn chỉnh
+ Xác định tuổi thọ và điều kiện bảo quản hợp lý + Chứng minh tuổi thọ đã được đề xuất
+ Thẩm định sự thay đổi trong cơng thức hoặc quá trình sản xuất cĩ
Trang 20* Chi tiéu sinh hoc:
+ Hoạt lực
+ Độ nhiễm khuẩn
+ Nấm mốc + Chất gây sốt
# Chỉ tiêu độc tính : Độc tính tăng lên hay vẫn như lúc đầu
Khi nghiên cứu một chế phẩm thuốc mới hay hồn thiện nâng cao chất lượng thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng đều phải nghiên cứu độ ổn định
để từ đĩ qui định hạn dùng, điều kiện bảo quản
1.4.1.4, Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc: Độ ổn định của thuốc chịu ảnh hưởng của hai nhĩm yếu tố cơ bản
* Nhĩm yếu tố nội tại :
+ Thành phần của thuốc: Dược chất, tá được, chất phụ
+ Kỹ thuật bào chế, + Bao bì
* Nhĩm yếu tố ngoại lai:
Nhĩm yếu tố này bao gồm: Nhiệt độ, ánh sáng, khơng khí và độ ẩm Trong suốt quá trình bảo quản thuốc luơn chịu ảnh hưởng của các yếu tố ngoại cảnh này Vì vậy, điểu kiện bảo quản cĩ ảnh hướng rất lớn tới độ ổn định của thuốc
+ Nhiệt độ :
Khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng phân huỷ thuốc tăng nhanh Đối với
các phản ứng đồng thể tốc độ riêng k thường tăng 2 + 3 lần khi nhiệt độ tăng lên 10°C Ngồi ra, nhiệt độ cịn ảnh hưởng tới trạng thái bên vững của một số dạng thuốc như hỗn dịch, nhũ tương, thuốc tan và khí dung
+ Ánh sáng : Một số hoạt chất bị phân huỷ dưới tác dụng của ánh sáng
+ Độ ẩm ; Độ ẩm của khơng khí cao tạo điều kiện cho nấm mốc phát
Trang 211.4.1.5 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm và mục đích
thử nghiệm [7], [15]:
và mục đích thử nghiệm theo bảng sau
Bảng 1.1: Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc:
Cĩ thể khái quát các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm
STT Kiểu Đặc điểm Mục đích
l Nhanh (Rapid trial) Nhiệt độ và độ ẩm cao
trong vịng l - 12 tuần (lão
hố cấp tốc)
Xác định nhanh các yếu tố
ảnh hưởng đến độ ổn định
của thuốc Từ đĩ lựa chọn cơng thức qui trình bào chế
thích hợp
Đây đủ (Full trial) Nhiệt độ và độ ẩm khác
nhau trong 5 nam Tìm hạn dùng tuổi thọ của thuốc Ngắn hạn (Short duration trial) Trong điều kiện và thời gian giới hạn Xem xét khi cĩ sự thay đổi sản xuất | Timg phan (Limited trial) Đánh giá một số chỉ tiêu Xem xét một ảnh hưởng đặc biệt nào đĩ L 1.4.2 Thử nghiệm độ ổn định và dự báo tuổi thọ của thuốc bàng phương pháp lão hố cấp tốc [7]: 1.4.2.1 Khái niệm:
"Lão hố cấp tốc" là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc
trong điều kiện tăng cường các tac nhân gây phân huỷ thuốc nhằm giảm thời
gian cần thiết để đánh giá độ ổn định của thuốc
ˆ 1.4.2.2 Mục tiêu:
chế khác nhau nhằm lựa chọn được cơng thức tốt nhất,
Trang 22Luong thuốc ` bi phan huỷ Cơng thức I (kém bền) Cơng thức 2 Cơng thức 3 (bền nhất) ®' Thời gian
Hinh1.2: Lựa chọn cơng thức bào chế
Trang 23Luong thuốc, bị phân huỷ Điều kiện cần chọn xre0500X000009400 -g0gtlÏfCoepircgtgcgeseea ⁄ - Giới hạn cho phép * Thời gian
Hình1.4: Lựa chọn diều kiện bảo quản
1.4.2.3 Phạm vỉ ứng dụng của phương pháp lão hố cấp tốc [7], [L5]:
Phương pháp lão hố cấp tốc chỉ cĩ thể đánh giá tuổi thọ của thuốc một cách gần đúng với tuổi thọ thật của thuốc Phương pháp này khơng thể đánh giá tuổi thọ trên tồn bộ chỉ tiêu chất lượng thuốc, một số chỉ tiêu bị ảnh
hưởng bởi nhiệt độ cao như độ rã của viên nén khơng được coi là tiêu chuẩn
xác định tuổi thọ theo phương pháp lão hố cấp tốc
Phương pháp lão hố cấp tốc ở nhiệt độ cao thường được áp dụng đối
với các thuốc tổng hợp, các kháng sinh, các vitamin, các hoạt chất tỉnh khiết chiết từ được liệu, khơng áp dụng đối với các được liệu, men, nội tiết tố và các chế phẩm cĩ nguồn gốc vi sinh vật khác
Việc xác định tuổi thọ của thuốc theo phương pháp lão hố cấp tốc được tiến hành trên 3 lơ thuốc
Tuổi thọ của thuốc là kết quả tính trung bình trên một số lơ thuốc
Trong các số liệu thu được nếu cĩ tuổi thọ chênh lệch vượt quá 130 ngày thì
phải loại bỏ, Nếu thời gian lưu mẫu thuốc kể từ ngày sản xuất đến ngày thử
Í À
Trang 24ngày thử nghiệm lão hố vượt quá 30 ngày, cần phải cộng thêm vào kết quả
tuổi thọ số ngày bảo quản ở nhiệt độ thường
1.4.2.4 Những qui định cụ thể về tác nhân lão hố :
* Nhiệt độ: Nhiệt độ thúc đây tốc độ của phản ứng phân huỷ thuốc Khi tăng
nhiệt độ, tốc độ phản ứng táng nhanh Đối với mỗi loại thuốc cần phải xác định nhiệt độ bảo quản giới hạn, tránh thay đổi trạng thái của thuốc và gây ra những phản ứng lẽ ra khơng xảy ra ở điều kiện thường
Nhiệt độ lão hố cấp tốc được đề nghị như sau :
+ Khơng cao hơn 60” đối với nguyên liệu, viên nén, viên nang cứng và
dung dịch thuốc tiêm
+ Khơng quá 30°C đối với các thuốc đạn và aerosol + Khơng quá 40°C đối với nang mềm và các thuốc khác
* Độ ẩm : Độ ẩm cao sẽ thúc đẩy sự phân huỷ thuốc do phản ứng thuỷ phân và làm thay đổi tính chất lý, hố của thuốc Nhìn chung độ ẩm mẫu thử khơng
được lớn hơn 90%,
* Ánh sáng: Các nguồn sáng nhân tạo phải cĩ sự phân phối năng lượng bức xạ
tương tự ánh sáng mật trời do các phản ứng quang hố chủ yếu xảy ra bởi các bức xạ cĩ bước sĩng nhất định
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (EDA) hướng dẫn về thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP) và hạn dùng của thuốc cĩ ghi rõ : Một nguyên
tắc đối với dạng thuốc phân liều rắn, cho phép thuốc cĩ hạn dùng 2 năm ở nhiệt độ phịng nếu sau 90 ngày bảo quản (lão hố) ở nhiệt độ 40°C và độ ẩm
tương đối là 75%, hàm lượng dược chất của thuốc cịn lại 90% so với hàm lượng ban đầu
1.4.2.5 Cách tính độ tuổi thọ của thuốc theo phương pháp lão hố cấp
tốc [7]:
Theo nguyên tắc VanHoff, cĩ thể tính tốn gần đúng tuổi thọ của thuốc theo cơng thức sau đây
Trang 25Tố va- 1!
Trong đĩ: K= A “28” ”= A»s
A: Hệ số nhiệt độ của tốc độ phản ứng, thường chấp nhận A = 2 K: Hệ số tốc độ suy giảm tuổi thọ thuốc
Hệ số K phụ thuộc vào mức tăng nhiệt độ Trong phương pháp VanHoff gid tri hé s6 K được chấp nhận theo bang 1.2:
Bang 1.2: Giá trị hệ số K trong phương pháp VanHoff; i ee ee Giá trị hệ số K 10 2! 20 z 30 2 40 2 50 25 60 25 70 27
Ngồi cách tính gần đúng theo phương pháp VanHoff, Kennon L trong
tạp chí J.Phar Sci 1964 cũng đưa ra tư liệu tính thời gian tối đa và tối thiểu để
dự đốn tuổi thọ của thuốc ở các nhiệt độ lão hố khác nhau Kennon đã chọn năng lượng hoạt hố trong phương trình Arrhenius
Trang 26Trong đĩ :
K,.K, : là các hệ số K tương ứng với nhiệt độ thí nghiệm T;, T; E: là năng lượng hoạt hố (Keal/mol),
R: là hằng số khí lý tưởng (1,987 cal/Cmol)
Trang 2721
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU 2,1 Đơi tượng nghiên cứu:
+ Vi nang vitamin By» + Viên nén B,, By, By» 2.2 Nội dung nghiên cứu :
+Nghiên cứu điều chế vi nang vitamin B,; bằng phương pháp phun đơng tụ
+ Đánh giá độ hồ tan của các mẫu vi nang đã điều chế
+ Lựa chọn cơng thức vi nang dam bảo độ ổn định của vitamin B,; từ đĩ dập vién B,, By, By»
+ Nghiên cứu các yếu tế ảnh hưởng tới tính chất và độ ổn định của vi nang: Yếu tố cơng thức: Dược chất, tá được, tỷ lệ dược chất - tá được Yếu tố kỹ thuật : Nhiệt độ phun Tốc đệ phun
+ Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nến 3B cĩ chứa vi nang
vitamin B,; điều chế bằng 2 phương pháp : Phương pháp phun đơng tụ và
phương pháp tách pha đơng tụ
+ Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nến 3B chứa vỉ nang vitamin
B,; điều chế bằng phương pháp phun đơng tụ với viên nén 3B điều chế từ bột
nguyên liệu B,;
2.3.Phương pháp nghiên cứu:
Trang 28+ Phương pháp tách pha đơng tụ tạo vi nang + Phương pháp xác định kích thước vị nang
+ Phương pháp xác định độ hồ tan của Bị; từ vỉ nang và từ viên nén + Phương pháp bào chế viên nén B,, B,, B„›
+ Phương pháp định lượng vitamin B,; trong viên nén 3B
+ Phương pháp thử nghiệm độ ổn định
2.3.1 Phương pháp phun đĩng tụ tao vi nang : Bude 1: Dun chay CW
( T°C: 85 - 88°C)
Tween 80 ——————*
Bước 2: Phân tán dược chất vào cốt tá dược
Bước 3: Phun hơn hợp dược chất
| ( T’buéng phun: 25°C + 2°C)
Bước 4 : Thu vi nang Ghi chú:
+ Chúng tơi tiến hành làm 3 lơ vi nang, mỗi lơ làm với lượng vi nang dủ
dập 500 viên 3B, sau đĩ trộn lẫn 3 lơ với nhau,
+ Bước 2: Rất quan trọng, vừa khuấy phân tán vitamin Bị; vào cốt tá
được tới khi thu được hỗn hợp đồng nhất
+ Bước 3: Đảm bảo nhiệt độ hỗn hợp dược chất - tá dược để khi phun khơng
tac voi
Độ ẩm, nhiệt độ ở bể thu đảm bảo vị nang sau khi phun khơng bị kết
Trang 292.3.2 Phuong phap tach pha dong tu tao vi nang:
®_ Cân nguyên liệu:
e_ Điều chế vi nang:
Bước l: Hịa tan CW vào dung mơi (n- hexan: isopropanol) nhiệt độ ở 70C
trong vịng 30 phút để CW hịa tan hồn tồn
Bước 2: Phân tán vitamin B,; vào hỗn hợp trên Giữ nhiệt độ hệ ở 70°C trong 30 phút
Bước l và 2 dùng máy khuấy liên tục với tốc độ 400 vịng/phút
Bước 3: Tạo vỏ nang: Để nhiệt độ hạ từ từ tới khi đạt 40C thì giảm tốc độ
khuấy cịn 200 vịng/ phút
Bước 4: Làm ran vo nang: Cho tỉnh bột vào hệ, khuấy với tốc độ 200 vịng/
phút Trong quá trình này nhiệt độ hệ vẫn giảm, khi nhiệt độ hệ đạt 20°C làm lạnh hệ để nhiệt độ cịn 5°C
Bước 5: Tách, lọc, rửa
Bước 6: Làm khơ vi nang( để bay hơi dung mơi, sấy nhẹ ở 30°C)
Bước 7: Phối hợp Tween 80: Tween 80 được cho vào vì nang với nồng độ 0,025mg/vién
Pha Tween 80 trong cồn tuyệt đối với nồng độ 2,5%(kl/).Dung dịch Tween 80/ cén duge phan tấn vào Avicel rồi sấy khơ, sau đĩ phối hợp với vi nang tạo hơn hợp đồng nhất gọi chung là bột vĩ nang vitamin B,¿
Chúng tơi tiến hành làm 3 lõ vi nang, mơi lơ làm với lượng vi nang đủ dập 500 viên 3B, sau đĩ trộn lẫn 3 lơ với nhau
2.3.3 Phương pháp khảo sát tính chất vỉ nang vitamin B,,: e Khảo sát tốc độ giải phĩng hoạt chất từ vi nang:
Tiến hành trắc nghiệm hồ tan trên máy thử độ hồ tan VANKEL( Máy cánh khuấy), đánh giá kết quả theo DĐVN lần xuất bản thứ III [6]:
Trang 3024
Nhiệt độ: 37°C + 0,5°C
Mơi trường hoa tan: Nước cất 900ml + Tiến hành:
Mau thử: 6 cốc (được đánh số từ I đến 6) Lượng vi nang vitamin B,; ở
mỗi cốc tương đương khoảng 27 mg vitamin B„; Sau các thời điểm
0,2,4,6,8,10,15,20,30 phút máy tự động hút dịch, đo mật độ quang ở bước sĩng 360 nam, Sau đĩ tính được phần trăm hồ tan, mg hồ tan của vitamin B,;
và vẽ đồ thị biểu diễn quá trình giải phĩng vitamin Bị; từ vi nang
Mẫu chuẩn: Cốc thứ 7, là cốc đựng dung dịch vitamin B ,; chuẩn, dung
dịch này cĩ nồng độ khoảng 30Ig/ml
Mẫu tráng: Cốc số §, mẫu trắng là nước cất
+ Đánh giá kết quả: Trong mỗi cốc lượng vitamin Bị; hịa tan vào dung dịch khơng được ít hơn 70% lượng hoạt chất quy định Nếu cĩ một cốc khơng đạt yêu cầu thì phải làm lại, lần này cả 6 cốc phải đạt yêu cầu
e Phân tích kích thước vi nang:
Sử dụng buồng đếm Goriev cĩ thước đo chính xác đến 1/100 mm và
kính hiển vi cĩ độ phĩng đại (10 15) để đo kích thước hạt Kích thước vi nang được xác định ở các điều kiện kỹ thuật khác nhau : Nhiệt độ phun khác nhau, tốc độ phun khác nhau, điều kiện cơng thức khác nhau, tỷ lệ CW khác nhau
* Nguyên tác: Vi nang sau khi sấy khơ được phân tán vào dung dich ethanol 70°, dua hén dịch thu được vào buồng đếm đã biết rõ kích thước
(buồng đếm Goriev) tiến hành đếm và đo kích thước dưới kính hiển vi cĩ lắp sản thước đo
# Tiến hành: Mẫu vi nang khơ đem trộn đều, sau đĩ lấy một lượng thích
hợp phân tán vào dung dich ethanol 70° dé thu duge hén dịch cĩ nồng độ vi
nang thích hợp cho việc đếm và đo kích thước vi nang (khoảng cách giữa các
vị nang khơng quá đầy đặc hay quá lỗng)
Hơn địch được lắc đều trước khi chuyển vào buồng đếm Việc đếm và
Trang 31lớn của buồng đếm, 6 ơ vuơng này được lựa chọn một cách ngẫu nhiên và trải
đều trên tồn bộ buồng đếm
Mỗi mẫu vi nang được tiến hành xác định kích thước 3 lần, kết quả thu được là giá trị trung bình của 3 lần đo
Kích thước vi nang được xác định theo cơng thức sau: _ alo" b= ro-100 Trong đĩ; Ú: là kích thước vi nang n: là số vạch đếm được 1 vạch = 1/100mm L0: độ phĩng đại của vật kính
2.3.4 Phương pháp bào chế viên nén B,, B„ B;; [ 13], [1S]:
Các kết quả nghiên cứu trước đây [§], [9],[10] cho thấy:
+ Vitamin B,; bị giảm hàm lượng đáng kể do tiếp xúc trực tiếp với Bị, B, + Vitamin B,; bền hơn khi kết hợp với B, ở dạng muối hydroclorid + Vitamin B,, B„ cũng bị giảm hàm lượng đáng kể khi kết hợp với nhau trong điều kiện ẩm
Do vậy chúng tơi chọn phương pháp xát hạt ướt B, riêng, B, riéng, vi nang B,; được kết hợp với tá được độn sau đĩ ba loại hạt vitamin được kết hợp với nhau và đập viên
Trang 32Cong thitc hat vitamin B,( 100 gam hat): Pyridoxin hydroclorid —; 62,5g Lycatab ; 20g Amidon : 10g Avicel : 7,52 Hồ tỉnh bột : 10% vd Cơng thức hạt vitamin B,,( 100 gam hat ):
Vi nang vitamin B,, ~ 0,125g vitamin B,, Avicel : 85g Tỉnh bột : 5g Cơng thie vién nén B,, Bg, By( 500 vién): Hat B, ; 100g Hạt B, : 100g Hat B,, : 100g Tale : 1% Aerosil : 0,5%
Dập viên đường kính I2mm, cĩ khối lượng khoảng 600mg 2.3.5 Phương pháp định lượng vitamin B,; trong viên nén 3B: 2.3.5.1 Phương pháp đo quang:
Trang 33viên nén và định lượng vitamin B,,, B, trong vién nén 3B cia mét sé cơ sở sản xuất trong nước
2.3.5.2 Phuong pháp súc ký lịng hiệu năng cao (HPLC) định lượng vitamin B,, trong vién nén 3B theo USP 24 [34]: e Các điều kiện sắc ký: Cột L (15cm x 4,6mm, 5t m) Dung mơi động (Methanol + Nước) / (37,5 + 62,5) Tốc độ dịng : 0.85 ml/phút Thể tính tiêm : 20
Nồng độ dung dịch tiêm : lug/ml Dung mơi pha mắu : Nước cất
Detector quang phổ tử ngoại khả kiến với bước sĩng 550nm
e Phương pháp định lượng:
Dung dịch chuẩn: Hồ tan một lượng chính xác vitamin B,; chuẩn trong nước để thu được dung dịch chuẩn gốc cĩ nồng độ khoảng 10 pg vitamin B,; trong ! ml nước( Chú ý: Dung dịch chuẩn gốc được bảo quản ở nơi mắt, tránh ánh sáng và sử dụng trong vịng một tuần) Pha lỗng dung dịch thu được với nước để thu được dung dịch cĩ nồng độ khoảng Ig/ Iml (Dung
dịch chuẩn)
Dung dịch thử: Cân và nghiên ít nhất 30 viên, lấy chính xác một lượng bột viên tương đương khoảng 100ug vitamin BỊ; cho vào bình định mức 250
ml, thêm 100 mÌ nước cất, lắc cho tan hồn tồn, lọc dung dịch qua màng lọc
0.45um Bỏ 20ml dịch lọc đầu, dịch lọc được sử dụng làm dung dịch thử Căn cứ vào điện tích pic thử so sánh với diện tích pic chuẩn xác định được hàm lượng vitamin B,; cĩ trong viên
e Cách tính kết quả :
Trang 34C% = S.-M *Cy°M 149
S_ -m, ‹e, S,: Diện tích pic mẫu thử,
S : Dién tich pic mau chuẩn m, : Lượng cân chất chuẩn
m, : Lượng cân mẫu thử
€,„: Hàm lượng chất chuẩn
C, : Ham luong ghi trên nhãn của vitamin Bị; cĩ trong viên nén 3B
mì : khối lượng trung bình viên
2.3.6 Phương pháp xác định độ hồ tan của B;; từ viên nén 3B:
Phương pháp xác định độ hồ tan của B.; từ viên nén 3B được thực hiện
theo Được điển Việt Nam III [6] và định lượng bằng HPLC theo Được điển
Anh (BP 98) [25]
e Các điều kiện thí nghiệm:
* Giai đoạn hịa tan:
Máy thử độ hịa tan VANKEL (máy cánh khuấy)
Mơi trường hịa tan: Nước cất, mơi cốc 900ml Nhiệt độ :37°C+0,5%C
Tốc độ khuấy : 100 vong/phut
Thời gian ; 45 phút *Giai đoạn định lượng:
Pha dong : 26,5 V methanol : 73,5 V dung dịch Na;HP9, 1% (kl/U)
Trang 3529
Dung dich chuẩn: Hịa tan 10mg vitamin B,; chuẩn trong pha động và
pha lỗng ( bằng pha động) vừa đủ 100ml Pha lỗng 2 ml dung dịch trên
(bang pha động) vừa đủ 100 ml Dung dịch sử dụng trong vịng | gid
Dung dịch thử: Sau khi viên được hồ tan, lấy dịch hồ tan pha lồng
bằng pha động để thu được dung dịch cĩ chứa khoảng 20g vitamin B,„/ml
Tiến hành định lượng dung dịch thử và dung dịch chuẩn trong cùng điều kiện Can cứ vào S pic thử và S pic chuẩn tính được lượng vitamin B,; giải phĩng sau 4Š phút
.e Cách tiến hành: Mỗi lõ thử trên 6 viên hất kỳ lấy mẫu định lượng ở phút thứ 45 theo phương pháp HPLC, mỗi viên được đo 3 lần Kết quả là trung bình của 3 lần đo Lượng vitamin B,; giải phĩng trong I viên ở phút thứ 4Š được tính trung bình trên 6 viên
e Đánh giá kết quả: trong 6 viên thư lượng vitamin B,; giải phĩng ở mỗi viên khơng dưới 70% hàm lượng quy định Nếu cĩ I viên khơng đạt yêu cầu thì phải làm lại trên 6 viên khác, lần này tất cả phải đạt
2.3.7 Phương pháp thử nghiệm độ ổn định [7]:
Áp dụng phương pháp lão hố cấp tốc, thuốc được bảo quản trong 2 lần túi polyetylen ở nhiệt độ 45°C + 2°C; độ ẩm 75% + 5% Tủ ấm được sử dụng
để duy trì nhiệt độ và dung dịch NaCl bão hồ được sử dụng để tạo độ ẩm thực
nghiệm 75% + 5%
2.3.8 Phương pháp xử lý số liệu [14|:
Áp dụng chương trình thốnz kê ứng dung trong cơng tác được và chương trình EXCEL 7.0 để xử lý các số liệu
Mỗi phép thử được lập lại n lần trone cùng một điều kiện cho các kết
quả tương ứng xI, x2, x3, xn Các số liệu này được xử lý thống kê để xác
định giá trị trune bình X Khoảng tin cậy trung bình (4).Test F, Test t
¥- 2%
"
Trang 372.4 Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu: 2.4.1 Nguyên vật liệu:
STT Tén nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
l Aerosil Trung quốc BP 98
2 Avicel PH102 Dai Loan BP 98
3 Amidon Phap BP 98
4 Castor Wax Ấn Độ Tiêu chuẩn hãng
5 Cloroform Việt Nam DĐVN II, tập 3
6 Cyanocobalamin Nhật Tiêu chuẩn hãng
7 Dextrin Nhật BP 93
8 Ethanol Việt Nam DĐVN II, tap 3
9 Isopropanol Trung Quéc DĐTQ
10 Lycatab Phap BP 98
° Il Methanol Viet Nam DĐVN HH, tập 3
12 n - Hexan Trung Quốc DDTQ
13 Nước cất Việt Nam DĐVN H, tập 3
14 | Pyridoxin hydroclorid Nhat BP 98 15 Tale Trung Quốc DĐVN HI, tập 3
l6 Thiamin hydroclorid Nhat BP 98
‘ 17 Tinh bét mi Phap BP 98
18 Polysorbate 80 Trung Quốc BP 93
Trang 382.4.2 Phương tiện nghiên cứu:
+ Thiết bị phun đơng tụ tự tạo ( Hình 2.1)
+ Thiết bị tạo vi nang bằng phương pháp tách pha đơng tu
+ Máy dập viên tâm sai ERWEKA với bộ chày cối 6 = 12mm
+ May thir dé hoa tan VANKEL750
+ May trac nghiém hoa tan ERWEKA - DT60
+ May do quang BECKMAN DU 640(USA), + May do d6 tron chay ERWEKA - GVVF
+ Máy do thể tích biểu kiến của hạt ERWEKA SVM + Máy do lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200( GERMANY)
+ Máy khuấy từ HEHIDOLPH MR 3001 + Kính hiển vi OLYMPUS + Buồng đếm GORIEV, + Tủ sấy HERAEUS T550 + Tủ sấy HEMMERT + Tủ ấm KOTTERMANN®'2771
+ Can phân tích SATORIUS
+ Cân kỹ thuật SATORIUS
+ Dung dịch NaCl bão hịa tạo độ ẩm thực nghiệm
+ Máy HPLC: Máy THERMO FINNIGAN, bơm cao áp P4000, hệ
thống tiếp mẫu tự động và ốn định nhiệt độ cột với phần mềm CHROM
Trang 3933 ev doc NƯỚC NƠNG KHÍ NÉN —==— In “ THƠNG HŒ TC >8SC "<< es —— | } wa @ ry ẢN Oo oO oO O THÙNG CHỮA Vì NÀNG MÁY NÊN KHÍ ° o9ò A T ooooooooo GHI CHÚ 1, SUNG PHUN 2.VAN AP LUC
3.VAN DINH DANG TIA CHAT LONG
Trang 4034
CHUONG 3: KET QUA NGHIEN CUU, KHAO SAT 3.1 Nghiên cứu chế tạo vỉ nang vitamin B,; bang phương pháp phun dong tu [17], [28]:
3.1.1 Thiết lập các điều kiện kỹ thuật:
Trong điều kiên thiết bị phun đơng tụ chưa cĩ ở Việt Nam, chúng tơi đã tự thiết kế thiết bị để điều chế vi nang Các yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến tính chất vi nang chưa được xác định thơng số, do vậy trước tiên chúng tơi thiết lập các điều kiện kỹ thuật phù hợp cho việc phun đơng tụ
Các điều kiện này bao gồm: Tốc độ phun và nhiệt độ buồng phun 3.1.1.1 Tốc độ phun:
Để lựa chọn tốc độ phun thích hợp chúng tơi tiến hành phun mẫu vi nang với tỷ lệ (B,;: CW)/( 1: 5) 6 hai mức tốc độ: 6ml/giây và 4ml/giây với áp
lực khí nén khoảng Š atm/cm” sau đĩ tiến hành phân tích kích thước vi nang ở hai mức tốc độ trên (Tốc độ phun của súng được chuẩn theo nước cất ở 80C) Bảng 3.1: Kết quả phân tích thành phan phân đoạn theo kích thước vi nang vitamin Bị; (4) ở hai mức tốc độ:
Thanh phan phan doan(%) theo kích thước vi nang