Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin B12

Trang 1

DAT VAN DE

Hiện nay thị trường dược phẩm nước ta rất đa dạng cả về chủng loại và

số lượng Các dạng thuốc rắn để uống chiếm tỷ lệ khá lớn, trong số này dạng

viên nén chứa nhiều dược chất rất phổ biến do tính tiện dụng trong sử dụng và

hiệu quả điều trị cao

Trong các dạng viên hỗn hợp, viên B,, B„ B,; đã được nhiều hãng nước

ngoài cũng như các xí nghiệp dược phẩm trong nước sản xuất, độ ổn định của

vién B,, B,„ B,; không cao do B.; bị giảm hàm lượng rất nhanh khi tiếp xúc với B,, By

Trong 5 năm trở lại đây có nhiều công trình nghiên cứu về độ ổn định

của vitamin B,; trong viên nén 3B nhằm mục đích khắc phục và cải thiện tình

trạng chất lượng viên 3B quá kém như : - Kỹ thuật dùng tá dược hấp phụ

- Kỹ thuật tạo vi nang bằng phương pháp tách pha đông tụ do thay đổi

nhiệt độ

- Kỹ thuật phun sấy

Góp phần vào việc nghiên cứu độ ổn định của vitamin B,„, đặc biệt nghiên cứu áp dụng kỹ thuật bào chế mới chúng tôi tiến hành

"Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điêu chế vỉ nang vitamin B,,"

Mục tiêu của đề tài là :

1 Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để điều chế vi nang

vitamin B,,

Trang 2

3 Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nén 3B điều chế từ vi nang

Trang 3

CHUONG 1: TONG QUAN 1.1 Tổng quan về vitamin B,, B, B; : 1.1.1 Tổng quan về vitamin B,; (Cyanocobalamin) : *CTCT: * CTPT : C,; Hyg CON, ,0,4P PTL : 1355,4 + Tén khoa hoc : Co a - [a - (5,6 - dimethylbenzimidazolyl)] - CoB - Cyanocobamid * Tinh chat [30]:

+ Vitamin B,; là những tinh thể màu đỏ tối, kết tinh hoặc vô định hình,

ở dạng khan rất dễ hút ẩm, khi để ngồi khơng khí có thể hút tới 12% nước

+ Tan trong nước (1:80), tan rất ít trong ethanol đặc biệt không tan

Trang 4

+ Khi vào đường tiêu hoá, vitamin B„; liên kết với yếu tố nội, sau đó được hấp thu tích cực, hấp thu bị giảm ở những bệnh nhân không có yếu tố nội, rối loạn hấp thu, bị bệnh hay có khuyết tật ruột, hoặc sau cắt bỏ dạ dày, vitamin B¡; còn được hấp thu theo cơ chế khuyếch tán thụ động

+ Vitamin B,; được liên kết chủ yếu với Protein huyết tương, gọi là transcobalamins, transcobalamin II có liên quan tới sự vận chuyển nhanh cobalamin tới các mô

+ Vitamin B,; được dự trữ ở gan, bài tiết hầu hết trong 8 giờ đầu qua

mật, một phần bài tiết qua nước tiểu

+ Vitamin B,; khuyến tán được nhau thai và hiện diện trong sữa của người mẹ

* Tác dụng dược lý [30]:

+ Vitamin B,; có trong cơ thể chủ yếu ở dạng Methylcobalamin và

Adenosylcobalamin Hydroxocobalamin, Methylcobalamin và Cobamamide đóng vai trò là những Coenzym trong việc tổng hợp axit Nucleic

+ Thiếu hụt vitamin B,; xảy ra ở người ăn kiêng với chế độ nghèo chất

dinh dưỡng, ở bệnh nhân rối loạn hấp thu, rối loạn chuyển hoá và cắt bỏ dạ

dày

+ Thiếu vitamin B,, dẫn tới thiếu máu nguyên hồng cầu khổng 16 va huỷ hoại hệ thần kinh Đặc biệt thiếu máu ác tính xuất hiện ở những bệnh nhân thiếu yếu tố nội Yếu tố nội rất cần thiết cho việc hấp thu vitamin

* Công dụng - cách dùng - liều dùng [4], [20]:

+ Vitamin B,; được sử dụng điều trị và phòng ngừa bệnh thiếu vitamin

B¡; thiếu máu ác tính, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, vitamin B,; cần

thiết cho phụ nữ có thai, nuôi con bú

+ Vitamin B,; được dùng theo đường tiêm bắp (cả Hydroxocobalamin và Cyanocobalamin), Cyanocobalamin còn dùng để uống

Trang 5

Sau đó 250ug méi tuan cho téi khi chttc nang mau bình thường Duy trì liều 1000ug mỗi tháng với Cyanocobalamin, mỗi 2 - 3 tháng với Hydroxocobalamin 1.1.2 Tổng quan về vitamin B, (Thiamin) [4], [30]: *CTCT: NH Me NZ Nik mm cr Hel ` Me N * CTPT:

Thiamin hydroclorid c6 cong thifc : C,,H,,;CIN,OS HCl Ptl : 337,27

Tên khoa học : 3 - [(4 - amino - 2 - methyl - 5 - pyrimidinyl) methyl] -5 -(2-hydroxyethyl) 4-methylthiazoli clorid hydroclorid (hay bromid hydrobromid hoặc nitrat)

* Tính chất hoá lý [31]:

Thiamin hydroclorid là những tỉnh thể trắng nhỏ hay bột kết tỉnh

thường có mùi đặc trưng, khi tiếp xúc với không khí, chế phẩm khan nhanh chóng hút ẩm (khoảng 4% nước) Dung dịch trong nước acid với giấy quỳ

(dung dịch 1% pH từ 2,7 đến 3,4) Nóng chảy ở 248°C với sự phân huỷ Dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol, không tan trong ether, benzen hay cloroform

* Công dụng [30]:

Trang 6

1.1.3 Tổng quan về vitamin B, (pyridoxin) [4], [30]:

* CTCT:

| sHCl

* CTPT : C,H,,NO, HCl

Tên khoa học : 5-Hydroxy-6-methyl-3,4-pyridindimethanol hydroclorid * Tinh chat hoa ly [31]:

Pyridoxin là những tỉnh thể không mau, dé tan trong nước (1:5) khó tan trong ethanol (1:115), khong tan trong cloroform và ether Dung dich trong nước acid với giấy quỳ, dung dịch 5% trong nước có pH 2,4 đến 3,0 bên vững

khi đun nóng

Vitamin B, dễ bị oxy hoá, tác nhân xúc tác sự oxy hoá là ánh sáng, tia

tử ngoại, do đó phải bảo quản các chế phẩm vitamin B, trong thủy tỉnh màu

vàng, tránh ánh sáng

* Công dụng [31]: Phòng và điều trị bệnh thiếu vitamin B, (như người nghiện rượu, người kém hấp thu) Dùng để phòng và điều trị bệnh viêm dây thần kinh ngoại vi do dùng thuốc (Isoniazid; cycloserin; hydralazin; penicillamin) Dùng

điều trị thiếu máu nhược sắc hay thiếu máu nguyên đại hồng cầu mà các thuốc

khác không có tác dụng khi lượng sắt trong cơ thể là đủ Dùng điều trị các hội

chứng co giật ở trẻ em do phụ thuộc pyridoxin, dùng khi cơ thể có nhu cầu cao

1.2 Vài nét về viên nén chứa vitamin B,, B„„ B„; :

* Trong nước : Viên nén vitamin B,, B,, B,; chủ yếu bào chế dưới dạng viên

Trang 7

Thamin mononitrat : 125mg (hoac Thiamin hydroclorid) Pyridoxin hydroclorid : 125mg Cyanocobalamin : 125ng

Một số chế phẩm 3B như : TriBfort của XNDPTW 24, Becovifort của CTDP Quan 4 -TPHCM (Coviphar), Trivita BF cua CTCPDP -Dược liệu (Pharmedic)

Các sản phẩm nước ngoài có trên thị trường Việt Nam : Vitamin B,, B,„

B,, cua Roche (Pháp), Nevramin của Takeda (Nhật), Terneurine của Bristol - Myers Squibb, các viên thường có hàm lượng rất cao

Chất lượng của các chế phẩm B,, B,, B,, được coi là vấn đề thời sự của

ngành Dược Qua kiểm tra của các cơ quan chức năng, có tới 50% số mẫu không đạt tiêu chuẩn hàm lượng [21] trong đó có cả sản phẩm của các hãng

nước ngoài nổi tiếng

Trước thực trạng trên, vấn đề đặt ra làm thế nào để sản xuất ra viên nén 3B có độ ổn định cao an toàn và hiệu quả với người sử dụng

1.3 Tổng quan về kỹ thuật tạo vi nang bằng phương pháp phun đông tụ [28] [38] [39] [40]:

1.3.1 Khái niệm về phun đông tụ [28]:

Phun đông tụ là quá trình phân tán dược chất vào hỗn hợp cốt trơ đã được đun chảy, sau đó hỗn hợp được phun vào một khoang có nhiệt độ thấp

tạo ra các hạt có kích thước từ 0,25 - 2,0mm

1.3.2 Nguyên tắc của công nghệ phun đông tụ [28]: * Cơ sở lý thuyết :

Trang 8

Nguyên liệu màng bao được làm nóng chảy ở nhiệt độ thích hợp, sau đó dược chất được phân tán vào Hỗn hợp được phun vào buồng có nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của nguyên liệu làm màng bao Khi hỗn hợp được phun ra, tạo thành những giọt nhỏ, nhiệt độ ở súng phun và ở buồng thu được điều chỉnh để đảm bảo các giọt nhỏ đông tụ sau khi phun Bột thu được có chứa nhiều hạt nhỏ, mỗi hạt có chứa dược chất được phân phối trong cốt tá dược Để phân phối dược chất vào cốt tá dược, nguyên liệu làm màng bao khi đun chảy phải đạt được độ nhớt thích hợp [39]

Trong quá trình phun đông tụ, bộ phận cấp khí phải luôn luôn đảm bảo được luồng khí nóng để tránh việc các hạt đông tụ lại trước khi ra khỏi vòi

phun gây tắc vòi

* Thiết bị phun đông tụ :

Các máy phun sấy thông thường hoạt động với luồng khí mát đi vào được sử dụng với mục đích phun đông tụ Thiết bị phun đông tụ gồm hai phần

chính : Buồng mát và bộ phận phun, bộ phận phun ở bên trong buồng mát có nhiệm vụ phân chia hạt thành các tiểu phân nhỏ

Có ba phương pháp phun đông tụ : - Phun đông tụ với vòi phun đơn - Phun đông tụ với vòi phun kép

Trang 9

Hình 1.1: Sơ đồ cấu trúc thiết bị phun đông tụ:

Trang 10

Scott va cong su [28] da sử dụng máy phun sấy trong phòng thí nghiệm

(có tên gọi là Niro) hoạt động với luồng khí đi vào ở nhiệt độ thường (từ 25

đến 27°C) để nghiên cứu phun đông tụ Thiết bị Niro cần một vòng xoay chuyển động chuyển không khí để phun các hạt lỏng Tốc độ vòng xoay được

điều khiển bằng áp lực turbin qua van giảm áp và bộ van kim Tốc độ vòng

xoay vào khoảng 11.900 đến 43.100 rpm

Một tác giả khác đã sử dụng mô hình phun sấy Niro (có tên gọi là

Nerco) để điều chế vi hạt bằng phương pháp phun đông tụ Tác giả giữ nhiệt độ của hỗn dịch ở 98°C và nhiệt độ ở phễu phân chia là 110°C Bộ phận phun ly tâm được nâng nhiệt độ lên 120°C Không khí nén ở áp suất 6 kg/cm làm

quay bộ phận phun với tốc độ 35.000 rpm

Người ta còn dựa trên cơ sở lý thuyết của việc tia chất lỏng được phân

chia để mô tả quá trình hoạt động sản xuất ra các tiểu phân bằng phương pháp

phun đông tụ Trong phương pháp này, một loại sóng hướng trục được phóng

vào tia chất lỏng bằng sự rung động cưỡng bức của vòi phun [39]

Elderm và cộng sự [28] đã sử dụng mô hình phun sấy Bũchi 190 có vòi phun mẫu đầu tiên (kích thước 0,5mm) để phun đông tụ Hỗn hợp nóng chảy

được phun vào 1 buồng hình trụ ở nhiệt độ phòng

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính chất vỉ nạng điều chế bằng phương

pháp phun đông tụ [28]: * Yếu tố công thức :

+ Chất mang (nguyên liệu tạo cốt) :

Nguyên liệu tạo cốt thường dùng là các loại sáp như :

- Sáp trắng, sáp tổng hợp (este), sáp Carnauba

- Acid béo, acid stearic, 12-hydroxy stearic acid

Trang 11

- Glyceryl tripalmitate - Glyceryl monodistearate

- Stearyl alcohol - Paraffin long

- Dầu thầu dau hydrogen hoá

- Lecithin, gelatin, monodiglyceride - EC, alcohol, đường, chất dẻo

- Các chất thể chất mềm ở nhiệt độ phòng và nóng chảy không bị phân

huỷ

Màng trao đổi ion được dùng để làm thay đổi mùi vị của thuốc Tính

chất của vi hạt phụ thuộc vào độ tan, tính ky nước, tính thấm của cốt sử dụng

+ Độ nhớt :

- Độ nhớt của hỗn hợp thuốc - chất mang tại thời điểm phun có ảnh hưởng đến tính chất vật lý của vi hạt

Ở 55°C độ nhớt của hỗn hợp thuốc chất mang 24 cp là điều kiện tối ưu

để thu được vi hạt đạt yêu cầu về kích thước

- Độ nhớt còn ảnh hưởng tới đường kính vi hạt, độ nhớt của hỗn hợp lại bị ảnh hưởng bởi tổng số thuốc phân tán trong dung dịch màng bao và lượng

nước có trong dung dịch

- Độ nhớt cao vi hạt có kích thước lớn nhiều, độ nhớt thấp vi hạt có kích

thước nhỏ nhiều

-_ Độ nhớt cao quá gây tắc vòi phun, vi hạt có kích thước không đồng

đều

+ Thành phần trong công thức [37]:

Việc lập công thức phụ thuộc vào loại sáp sử dụng, thành phần trong

Trang 12

khỏi cốt tá dược cũng khác nhau: Nồng độ chất diện hoạt tăng, khả năng giải phóng dược chất tăng lên và ngược lại

* Yếu tố kỹ thuật [28], [39]:

+ Nhiệt độ:

Nhiệt độ thay đổi trong quá trình phun có ảnh hưởng tiêu cực đến kích

thước vi hạt Trong quá trình vi hạt chuyển từ thể lỏng sang thể rắn, nhiệt độ

hạ từ từ thì vi hạt có kích thước nhỏ Để thu được vi hạt có kích thước tối ưu,

cần đặt siphon dẫn khí nóng từ áo ngoài của phễu đựng hỗn hợp dược chất tá

dược đã được đun chảy ra ngoài

Nhiệt độ vào và ra khỏi hệ thống phải được điều chỉnh để đảm bảo việc

làm nguội các vi hạt sau khi phun

+ Tốc độ phun :

Tốc độ phun được coi là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới kích

thước vi hạt

Tốc độ phun tăng : Lượng vi hạt có kích thước nhỏ tăng và ngược lại

Hỗn hợp dược chất - tá dược được phun vào thùng mát qua một vòi

phun Thiết bị phun có van để điều chỉnh tốc độ phun

+ Tốc độ làm nguội :

Một hỗn hợp nóng chảy của chất béo có thể kết tinh đưới nhiều dạng

thù hình khi thay đổi tốc độ làm nguội

Tốc độ làm nguội nhanh triglycerides kết tỉnh ở dạng œ không ổn định

1.3.4 Tính chất vi hạt điều chế bằng phương pháp phun đông tụ [28]:

* Hình dạng :

+ Vi hạt thu được có hình cầu, bề mặt trơn nhắn khi cho thém lecithin sẽ cải thiện được hình dạng bề mặt hạt

Trang 13

+ Phuong pháp phun đông tụ không sử dụng dung môi nên vi hạt thu

được không có lỗ xốp, không bị sứt mẻ * Kích thước :

+ Tốc độ phun, vận tốc nạp nguyên liệu ảnh hưởng tới kích thước vi hạt + Tốc độ phun càng lớn, vi hạt có kích thước càng nhỏ

+ Độ nhớt của dầu và hỗn hợp dược chất - tá dược ảnh hưởng tới kích

thước vi hạt : Độ nhớt cao, vi hạt có kích thước lớn nhiều và ngược lại

+ Kích thước vi hạt còn phụ thuộc vào lượng Wax sử dụng và kích

thước vòi phun

+ Nhiệt độ trong môi trường phun thay đổi, ảnh hưởng tiêu cực tới kích

thước vi hạt, vi hạt không tơi xốp, kích thước không đồng đều

+ Tốc độ khuấy tăng, vi hạt có kích thước nhỏ chiếm tỷ lệ lớn

* Độ tan :

+ Tốc độ giải phóng dược chất từ các chế phẩm phun đông tụ phụ thuộc vào bề dày lớp màng bao, loại vòi phun, loại Wax, việc có hay không sử dụng chất diện hoạt, kích thước vi hạt

+ Kích thước vi hạt càng nhỏ, tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh + Thành phần Castor Wax và môi trường hoà tan cũng ảnh hưởng tới độ

tan

+ Chất diện hoạt có mặt, giúp sự thấm ướt lớp màng bao càng nhanh, phá vỡ nhanh cấu trúc lớp áo và dược chất hoà tan càng nhiều

Tóm lại:

Trên thế giới công nghệ phun đông tụ đã được sử dụng từ lâu, các thiết bị phun đông tụ truyền thống đã được cải tiến Sản phẩm phun đông tụ được

dùng để điều chế các dạng thuốc rắn để uống

Trang 14

Phương pháp phun đông tụ sử dụng để làm tăng độ ổn định của dược

chất, che dấu mùi vị khó chịu của một số chất như muối sắt, vitamin A và B

1.4 Độ ổn định của thuốc [7], [15]:

1.4.1 Nội dung nghiên cứu độ ổn định của thuốc :

1.4.1.1 Khái niệm [10]:

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hay thành

phẩm bào chế) đảm bảo các chỉ tiêu chất lượng qui định trong dược điển hay

tiêu chuẩn chất lượng của nhà sản xuất trong một khoảng thời gian nhất định khi thuốc được bảo quản trong đồ bao gói chuyên dụng

1.4.1.2 Mục tiêu chính của việc thử nghiệm độ ổn định của thuốc [10]: Việc nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm các mục tiêu chính sau :

+ Lựa chọn công thức bào chế hợp lý, hệ thống bao bì hoàn chỉnh

+ Xác định tuổi thọ và điều kiện bảo quản hợp lý + Chứng minh tuổi thọ đã được đề xuất

Trang 15

+ Tap chat lién quan + Thay đổi pH * Chỉ tiêu sinh học: + Hoạt lực + Độ nhiễm khuẩn + Nấm mốc + Chất gây sốt

* Chỉ tiêu độc tính : Độc tính tăng lên hay vẫn như lúc đầu

Khi nghiên cứu một chế phẩm thuốc mới hay hoàn thiện nâng cao chất

lượng thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng đều phải nghiên cứu độ ổn định để từ đó qui định hạn dùng, điều kiện bảo quản

1.4.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc: Độ ổn định của thuốc chịu ảnh hưởng của hai nhóm yếu tố cơ bản * Nhóm yếu tố nội tại :

+ Thành phần của thuốc: Dược chất, tá dược, chất phụ + Kỹ thuật bào chế

+ Bao bì

* Nhóm yếu tố ngoại lai:

Nhóm yếu tố này bao gồm: Nhiệt độ, ánh sáng, không khí và độ ẩm Trong suốt quá trình bảo quản thuốc luôn chịu ảnh hưởng của các yếu tố ngoại cảnh này Vì vậy, điều kiện bảo quản có ảnh hưởng rất lớn tới độ ổn định của thuốc

+ Nhiệt độ :

Khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng phân huỷ thuốc tăng nhanh Đối với các phản ứng đồng thể, tốc độ riêng k thường tăng 2 + 3 lần khi nhiệt độ tăng lên 10C Ngoài ra, nhiệt độ còn ảnh hưởng tới trạng thái bền vững của một số dạng thuốc như hỗn dịch, nhũ tương, thuốc tan và khí dung

Trang 16

+ Độ ẩm : Độ ẩm của không khí cao tạo điều kiện cho nấm mốc phát

triển, ngoài ra hơi nước còn gây phân huỷ một số thuốc

1.4.1.5 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm và mục đích

thử nghiệm [7], [15]:

Có thể khái quát các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm

và mục đích thử nghiệm theo bảng sau

Bảng 1.1: Các kiểu nghiệm độ ổn định của thuốc:

STT Kiểu Đặc điểm Mục đích

1 |Nhanh (Rapid trial) |Nhiệt độ và độ ẩm cao|Xác định nhanh các yếu tố trong vòng 1 - 12 tuần (Ião|ảnh hưởng đến độ ổn định hoá cấp tốc) của thuốc Từ đó lựa chọn công thức qui trình bào chế

thích hợp

2_ |Đầy đủ (Fulltrial) |Nhiệt độ và độ ẩm khác|Tìm hạn dùng tuổi thọ của

nhau trong 5 năm thuốc

3 |Ngắn hạn (Short Trong điều kiện và thời|Xem xét khi có sự thay đổi

duration trial) gian giới hạn sản xuất

4 |Từng phần (Limited |Đánh giá một số chỉtiêu |Xem xét một ảnh hưởng

trial) đặc biệt nào đó 1.4.2 Thử nghiệm độ ổn định và dự báo tuổi thọ của thuốc bằng phương pháp lão hoá cấp tốc [7]: 1.4.2.1 Khái niệm:

"Lão hoá cấp tốc" là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc trong điều kiện tăng cường các tác nhân gây phân huỷ thuốc nhằm giảm thời

gian cần thiết để đánh giá độ ổn định của thuốc

1.4.2.2 Mục tiêu:

Trang 17

Lượng thuốc Công thức 1 bị phân huỷ (kém bền) Công thức 2 Công thức 3 (bên nhất) Thời gian

Hình1.2: Lựa chọn công thức bào chế

+ Dự đoán tuổi thọ của thuốc: đó là thời gian mà chế phẩm vẫn giữ

Trang 18

Lượng thuốc bị phân huỷ Điều kiện cần chọn ween eee e cece eee foneeeeeeeees ⁄⁄ Giới hạn cho phép Thời gian

Hình1.4: Lựa chọn điều kiện bảo quản

1.4.2.3 Phạm vi ứng dụng của phương pháp lão hoá cấp tốc [7], [15]:

Phương pháp lão hoá cấp tốc chỉ có thể đánh giá tuổi thọ của thuốc một cách gần đúng với tuổi thọ thật của thuốc Phương pháp này không thể đánh

giá tuổi thọ trên toàn bộ chỉ tiêu chất lượng thuốc, một số chỉ tiêu bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ cao như độ rã của viên nén không được coi là tiêu chuẩn

xác định tuổi thọ theo phương pháp lão hoá cấp tốc

Phương pháp lão hoá cấp tốc ở nhiệt độ cao thường được áp dụng đối

với các thuốc tổng hợp, các kháng sinh, các vitamin, các hoạt chất tinh khiết

chiết từ dược liệu, không áp dụng đối với các dược liệu, men, nội tiết tố và các

chế phẩm có nguồn gốc vi sinh vật khác

Việc xác định tuổi thọ của thuốc theo phương pháp lão hoá cấp tốc được tiến hành trên 3 lô thuốc

Trang 19

ngày thử nghiệm lão hoá vượt quá 30 ngày, cần phải cộng thêm vào kết quả

tuổi thọ số ngày bảo quản ở nhiệt độ thường

1.4.2.4 Những qui định cụ thể về tác nhân lão hoá :

* Nhiệt độ: Nhiệt độ thúc đẩy tốc độ của phản ứng phân huỷ thuốc Khi tăng

nhiệt độ, tốc độ phản ứng tăng nhanh Đối với mỗi loại thuốc cần phải xác

định nhiệt độ bảo quản giới hạn, tránh thay đổi trạng thái của thuốc và gây ra

những phản ứng lẽ ra không xảy ra ở điều kiện thường

Nhiệt độ lão hoá cấp tốc được đề nghị như sau :

+ Không cao hơn 60” đối với nguyên liệu, viên nén, viên nang cứng và

dung dịch thuốc tiêm

+ Không quá 30C đối với các thuốc đạn và aerosol + Không quá 40C đối với nang mềm và các thuốc khác

* Độ ẩm : Độ ẩm cao sẽ thúc đẩy sự phân huỷ thuốc do phản ứng thuỷ phân và làm thay đổi tính chất lý, hoá của thuốc Nhìn chung độ ẩm mẫu thử không

được lớn hơn 90%

* Ánh sáng: Các nguồn sáng nhân tạo phải có sự phân phối năng lượng bức xạ tương tự ánh sáng mặt trời do các phản ứng quang hoá chủ yếu xảy ra bởi các bức xạ có bước sóng nhất định

Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) hướng dẫn về thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP) và hạn dùng của thuốc có ghi rõ : Một nguyên

tác đối với dạng thuốc phân liêu rắn, cho phép thuốc có hạn dùng 2 năm ở nhiệt độ phòng nếu sau 90 ngày bảo quản (lão hoá) ở nhiệt độ 40°C và độ ẩm

Trang 20

1.4.2.5 Cách tính độ tuổi thọ của thuốc theo phương pháp lão hoá cấp

tốc [7]:

Theo nguyên tắc VanHoff, có thể tính toán gần đúng tuổi thọ của thuốc

theo công thức sau đây

Tuổi thọ thuốc = K x tuổi thọ ở điều kiện lão hoá

(Tsonoi- 10

Trong đó: K = A = Aen

A : Hệ số nhiệt độ của tốc độ phản ứng, thường chấp nhận A = 2

K: Hệ số tốc độ suy giảm tuổi thọ thuốc

Hệ số K phụ thuộc vào mức tăng nhiệt độ Trong phương pháp VanHoff giá trị hệ số K được chấp nhận theo bảng 1.2:

Bảng 1.2: Giá trị hệ số K trong phương pháp VanHoff: AT = Tos ~ T’sioquin Giá trị hệ số K 10 2! 20 2z 30 z 40 2 50 2 60 2° 70 2

Ngoài cách tính gần đúng theo phương pháp VanHoff, Kennon L trong

tạp chí J.Phar Sci 1964 ciing dua ra tư liệu tính thời gian tối đa và tối thiểu để

dự đoán tuổi thọ của thuốc ở các nhiệt độ lão hoá khác nhau Kennon đã chọn năng lượng hoạt hoá trong phương trình Arrhenius

Trang 21

Ig K T= Donapop -E IgA4 (1.1) ' 2,203-R-T, Tương tự, tiến hành nghiên cứu ở điều kiện bảo quản với nhiệt độ T, ta có: Ig K, = >5np ot -E lg A (1.2) ` 2203-R-T, Lấy phương trình (1.2) trừ đi phương trình (1.1) ta thu được : gẤn TE [1 1 ÊK, 2203:R(T, 7, Trong đó :

Kạ¿, K¿;: là các hệ số K tương ứng với nhiệt độ thí nghiệm T,, T; E: là năng lượng hoạt hoá (Kcal/mol)

R : là hằng số khí lý tưởng (1,987 cal/Cmo])

Trang 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu: + Vi nang vitamin B,,

+ Viên nén B,, B,, B,; 2.2 Nội dung nghiên cứu :

+Nghiên cứu điều chế vi nang vitamin B,; bằng phương pháp phun

đông tụ

+ Đánh giá độ hoà tan của các mẫu vi nang đã điều chế

+ Lựa chọn công thức tối ưu của vi nang vitamin B,, tir d6 dap vién B,, B,, By + Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới tính chất và độ ổn định của vi nang thu được: Yếu tố công thức: Dược chất, tá dược, tỷ lệ dược chất - tá dược Yếu tố kỹ thuật : Nhiệt độ phun Tốc độ phun

+ Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nén 3B có chứa vi nang

vitamin B,, diéu ché bang 2 phương pháp : Phương pháp phun đông tụ và phương pháp tách pha đông tụ

+ Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nén 3B chứa vi nang vitamin

Trang 23

2.3.Phương pháp nghiên cứu:

+ Phương pháp phun đông tụ tạo vi nang + Phương pháp tách pha đông tụ tạo vi nang

+ Phương pháp khảo sát tính chất vi nang + Phương pháp bào chế viên nén B,, B,, B,„

+ Phương pháp định lượng vitamin B„; trong viên nén 3B

+ Phương pháp xác định độ hoà tan của B,; từ viên nén 3B

+ Phương pháp thử nghiệm độ ổn dịnh

2.3.1 Phương pháp phun đông tụ tạo vi nang : Bước 1: Đun chảy Wax (TC: 65 - 70C) Tween 80 Bước 2: Phân tán dược chất vào cốt tá dược (TC: 65 - 70C) Bước 3: Phun hỗn hợp dược chất ( Thbuồng phun: 25°C + 2°C) Bước 4 : Thu vi nang Ghi chú:

+ Chúng tôi tiến hành làm 3 lô vi nang, mỗi lô làm với lượng vi nang đủ dập 500 viên 3B, sau đó trộn lẫn 3 lô với nhau

+ Bước 2: Rất quan trọng, vừa khuấy phân tán vitamin B,, vao cốt tá

Trang 24

+ Bước 3: Đảm bảo nhiệt độ hỗn hợp dược chất - tá dược để khi phun không

tac voi

Độ ẩm, nhiệt độ ở bể thu đảm bảo vi nang sau khi phun không bị kết

dính với nhau, làm biến đổi hình dạng, kích thước và tính chất của vi nang 2.3.2 Phương pháp tách pha đông tụ tạo vỉ nang:

e_ Cân nguyên liệu:

e_ Điều chế vi nang:

Bước I: Hòa tan Wax vào dung môi (n- hexan: isopropanol) nhiét độ ở

70°C trong vòng 30 phút để Wax hòa tan hoàn toàn

Bước 2: Phân tán vitamin B„; vào hỗn hợp trên Giữ nhiệt độ hệ 6 70°C

trong 30 phút

Bước I và 2 dùng máy khuấy liên tục với tốc độ 400 vòng/phút

Bước 3: Tạo vỏ nang: Để nhiệt độ hạ từ từ tới khi đạt 40C thì giảm tốc độ khuấy còn 200 vòng/ phút

Bước 4: Làm rắn vỏ nang: Cho tinh bột vào hệ, khuấy với tốc độ 200 vòng/

phút Trong quá trình này nhiệt độ hệ vẫn giảm, khi nhiệt độ hệ đạt 20°C làm

lạnh hệ để nhiệt độ còn 5C

Bước 5: Tách, lọc, rửa

Bước 6: Làm khô vi nang( để bay hơi dung môi, sấy nhẹ ở 30°C)

Bước 7: Phối hợp Tween 80: Tween 80 được cho vào vi nang với nồng độ

0,025mg/vién

Pha Tween 80 trong cén tuyệt đối với nồng độ 2,5%(kl/tt).Dung dịch Tween 80/ cồn được phân tán vào Avicel rồi sấy khô, sau đó phối hợp với vi

nang tạo hỗn hợp đồng nhất gọi chung là bột vi nang vitamin B,;

Trang 25

2.3.3 Phuong phap khao sat tinh chat vi nang vitamin B,,: e Khảo sát tốc độ giải phóng hoạt chất từ vi nang:

Tiến hành trắc nghiệm hoà tan trên máy thử độ hoà tan VANKEL( Máy

cánh khuấy), đánh giá kết quả theo DĐVN lần xuất bản thứ II [6]:

+ Điều kiện: Tốc độ khuấy: 100 vòng/ phút

Nhiệt độ: 37°C £ 0,5°C

Mơi trường hồ tan: Nước cất 900ml + Tiến hành:

Mẫu thử: 6 cốc (được đánh số từ 1 đến 6) Lượng vi nang vitamin B,, 6 mỗi cốc tương đương khoảng 27 mg vitamin B,; Sau các thời điểm

0,2,4,6,8,10,15,20,30 phút máy tự động hút dịch, đo mật độ quang ở bước

sóng 360 nm và tính được phần trăm hoà tan, mg hoà tan của vitamin B,; so

với mẫu chuẩn, đồng thời vẽ đồ thị biểu diễn quá trình giải phóng vitamin B,;

ra khỏi vi nang

Dung dịch chuẩn: Cốc thứ 7, là cốc đựng dung dịch vitamin B ;; chuẩn, dung dịch này có nồng độ khoảng 30ug/mI

Mẫu trắng: Cốc số 8, mẫu trắng là nước cất

+ Đánh giá kết quả: Trong mỗi cốc lượng vitamin B,; hòa tan vào dung dịch không được ít hơn 70% lượng hoạt chất quy định Nếu có một cốc không đạt yêu cầu thì phải làm lại, lần này cả 6 cốc phải đạt yêu cầu

e Phân tích kích thước vi nang:

Sử dụng buồng đếm Goriev có thước đo chính xác đến 1/100 mm và

kính hiển vi có độ phóng đại 10 15 để đo kích thước hạt Kích thước vi nang

được xác định ở các điều kiện kỹ thuật khác nhau : Nhiệt độ phun khác nhau,

tốc độ phun khác nhau, điều kiện công thức khác nhau, tỷ lệ Castor Wax khác

Trang 26

* Nguyên tắc: Vi nang sau khi sấy khô được phân tán vào dung dịch

ethanol 70°, đưa hỗn dịch thu được vào buồng đếm đã biết rõ kích thước (buồng đếm Goriev) tiến hành đếm và đo kích thước dưới kính hiển vi có lắp sẵn thước đo

* Tiến hành: Mẫu vi nang khô đem trộn đều, sau đó lấy một lượng thích

hợp phân tán vao dung dich ethanol 70° để thu được hỗn dịch có nồng độ vi

nang thích hợp cho việc đếm và đo kích thước vi nang (khoảng cách giữa các

vi nang không quá dầy đặc hay quá loãng)

Hỗn dịch được lắc đều trước khi chuyển vào buồng đếm Việc đếm và

đo kích thước vi nang được thực hiện trên 6 ô vuông trong tổng số 25 ô vuông lớn của buồng đếm, 6 ô vuông này được lựa chọn một cách ngẫu nhiên và trải

đều trên toàn bộ buồng đếm

Mỗi mẫu vi nang được tiến hành xác định kích thước 3 lần, kết quả thu được là giá trị trung bình của 3 lần đo

Kích thước vi nang được xác định theo công thức sau: o= _ "1 (Im) 10-15-100 Trong đó: $: là kích thước vi nang n: là số vạch đếm được 1 vạch = 1/100mm 10: độ phóng đại của vật kính 15: độ phóng đại của thị kính

2.3.4 Phuong phap bao ché vién nén B,, B,, B,, [13], [18]: Các kết quả nghiên cứu trước đây [8], [9].[10] cho thấy:

Trang 27

+ Vitamin B,, bén hon khi két hop véi B, 6 dang muối hydroclorid + Vitamin B,, B, ciing bi giam hàm lượng đáng kể khi kết hợp với nhau

trong điều kiện ẩm

Do vậy chúng tôi chọn phương pháp xát hạt ướt B, riêng, B, riêng, vi hạt B,„ được kết hợp với tá dược độn sau đó ba loại hạt vitamin được kết hợp với nhau và dập thẳng Công thức hạt vitamin B,( 100gam hạt): Thiamin hydrocorid : 62,5g Lycatab : 20g Amidon : 10g Avicel :7,58 H6 tinh bot : 10% vd Cong thitc hat vitamin B,( 100 gam hat): Pyridoxin hydroclorid :62,5g Lycatab : 20g Amidon : 10g Avicel :7,58 Hồ tinh bột : 10% vd

Công thức hạt vitamin B,„( 100 gam hạt ):

Trang 28

Hat B,, : 100g

Talc :1%

Aerosil :0,5%

Dập viên đường kính 12mm, có khối lượng khoảng 600mg 2.3.5 Phương pháp định lượng vitamin B„; trong viên nén 3B:

2.3.5.1 Phương pháp đo quang:

Nguyên tắc của phương pháp là sử dụng đặc tính hấp thụ tử ngoại của các chất để từ đó xác định chúng Các vitamin đều có dây nối đôi, nối ba liên hợp Các dây nối đều hấp thụ bức xạ tử ngoại Phương pháp quang phổ tử

ngoại được sử dụng rộng rãi để định lượng, tuy nhiên ứng dụng của phương

pháp bị hạn chế do ít cực đại hấp thụ đặc trưng trong vùng bức xạ tử ngoại nên

nhiều khi không định lượng được các thành phần trong hệ đa thành phần

Phương pháp này đã được dùng để định lượng thành phần vitamin B,, B, trong viên nén và định lượng vitamin B,;, B, trong viên nén 3B của một số cơ sở sản xuất trong nước

2.3.5.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLUC) định lượng vitamin B;„; trong viên nén 3B theo USP 24 [34]: e Các điều kiện sắc ký: Cột L¡ (15cm x 4.6mm, 5ù m) Dung môi động (Methanol + Nước) / (37,5 + 62,5) Tốc độ dòng : 0,85 ml/phút Thể tính tiêm : 20 HÌ

Nồng độ dung dịch tiêm : lIHg/ml

Dung môi pha mẫu : Nước cất

Detector quang phổ tử ngoại khả kiến với bước sóng 550nm

Trang 29

Dung dịch chuẩn: Hoà tan một lượng chính xác vitamin B,; chuẩn trong nước để thu được dung dịch chuẩn gốc có nồng độ khoảng 10 yg

vitamin Bị; trong I ml nước( Chú ý: Dung dịch chuẩn gốc được bảo quản ở

nơi mát, tránh ánh sáng và sử dụng trong vòng một tuần) Pha loãng dung dịch

thu được với nước để thu được dung dịch có nồng độ khoảng IIig/ Iml (Dung

dịch chuẩn)

Dung dịch thử: Cân và nghiền ít nhất 30 viên, lấy chính xác một lượng

bột viên tương đương khoảng 100ug vitamin B,„ cho vào bình định mức 250 ml, thêm 100 ml nước cất, lắc cho tan hoàn toàn, lọc dung dịch qua màng lọc

0,45m Bỏ 20ml dịch lọc đầu, dịch lọc được sử dụng làm dung dịch thử

Căn cứ vào diện tích pic thử so sánh với diện tích pic chuẩn xác định được hàm lượng vitamin B,; có trong viên

e Cách tính kết quả :

Hàm lượng vitamin B,; có trong viên được tính theo công thức :

C% = 5Š m:c m 1o

Sử, :€,

S,: Diện tích pic mẫu thử

: Diện tích pic mẫu chuẩn m, : Lượng cân chất chuẩn

, : Luong cân mẫu thử

: Hàm lượng chất chuẩn

C, : Ham lượng ghi trên nhãn của vitamin B,; có trong viên nén 3B

Trang 30

2.3.6 Phương pháp xác định độ hoa tan cua B,, tir vién nén 3B:

Phương pháp xác dinh do hoa tan cua B,, tir vién nén 3B dugc thuc hién theo Dược Điển Anh (BP 98)[25]

e Các điều kiện thí nghiệm:

* Giai đoạn hòa tan:

Máy thử độ hòa tan VANKEL (máy cánh khuấy)

Môi trường hòa tan: Nước cất, mỗi cốc 900ml

Nhiệt độ : 37C +0,5%C

Tốc độ khuấy : 100 vòng/phút Thời gian : 45 phút

*Giai đoạn định lượng:

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 10mg vitamin B,; chuẩn trong pha động và

pha loãng ( bằng pha động) vừa đủ 100ml Pha loãng 2 ml dung dịch trên

(bằng pha động) vừa đủ 100 ml Dung dịch sử dụng trong vòng 1 giờ

Dung dịch thử: Sau khi viên được hoà tan, lấy dịch hoà tan pha loãng

bằng pha động để thu được dung dịch có chứa khoảng 2Ig vitamin B,z/mI

Tiến hành định lượng dung dịch thử và dung dịch chuẩn trong cùng điều kiện Căn cứ vào S pic thử và S pic chuẩn tính được lượng vitamin B„; giải phóng

sau 45 phút

.e Cách tiến hành: Mỗi lô thử trên 6 viên bất kỳ, lấy mẫu định lượng ở phút thứ 45 theo phương pháp HPLC, mỗi viên được đo 3 lần Kết quả là trung bình của 3 lần đo Lượng vitamin B,; giải phóng trong 1 viên ở phút thứ 45 được

tính trung bình trên 6 viên

Trang 31

2.3.7 Phương pháp thử nghiệm độ ổn định [7]:

Áp dụng phương pháp lão hoá cấp tốc, thuốc được bảo quản trong 2 lần

túi polyetylen ở nhiệt độ 45°C + 2C; độ ẩm 75% + 5% Tủ ấm được sử dụng để duy trì nhiệt độ và dung dịch NaCl bao hoa dugc sit dung dé tạo độ ẩm thực

nghiệm 75% + 5%

2.3.8 Phương pháp xử lý số liệu [14]:

Áp dụng chương trình thống kê ứng dụng trong công tác dược và

chương trình EXCEL 7.0 để xử lý các số liệu

Mỗi phép thử được lặp lại n lần trong cùng một điều kiện cho các kết

quả tương ứng xI, x2, x3 xn Các số liệu này được xử lý thống kê để xác

định giá trị trung bình X , Khoảng tin cậy trung bình (u),Test F, Test T

Giá trị trung bìnhX: X=

Phương sai mẫu SỬ: SP = ae ¬1 3 “) |

Trang 32

2.4 Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu: 2.4.1 Nguyên vật liệu:

STT Tên nguyên liệu Nguôn gốc Tiêu chuẩn

1 Aerosil Trung quốc BP98

2 Avicel PH102 Đài Loan BP98

3 Amidon Pháp BP98

4 Castor Wax ấn Độ Tiêu chuẩn hãng

5 Cloroform Việt Nam DDVN I, tap 3

6 Cyanocobalamin Nhat Tiêu chuẩn hãng

7 Dextrin Nhat BP93

8 Ethanol Viét Nam DDVN II, tập 3

9 Isopropanol Trung Quéc DDTQ

10 Lycatab Phap BP98

11 Methanol Việt Nam DĐVN II, tập 3

12 n- Hexan Trung Quốc DDTQ

13 Nước cất Việt Nam DĐVN II, tập 3

14 Pyridoxin hydroclorid Nhật BP98

15 Talc Trung Quéc DDVN II, tap 3

16 Thiamin hydroclorid Nhat BP98

17 Tinh bột mì Pháp BP98

18 Polysorbate 80 Trung Quốc BP93

Trang 33

2.4.2 Phương tiện nghiên cứu:

+ Thiết bị phun đông tụ tự tạo ( Hình 2 I)

+ Thiết bị tạo vi nang bằng phương pháp tách pha đông tụ

+ Máy dập viên tâm sai ERWEKA với bộ chày cối ¿ = 12mm

+ Máy thử độ hoà tan VANKEL750

+ Máy trắc nghiệm hoà tan ERWEKA - DT60

+ May do quang BECKMAN DU 640(USA)

+ Máy đo độ trơn chảy ERWEKA - GVVF

+ Máy đo thể tích biểu kiến của hạt ERWEKA SVM

+ Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200( GERMANY)

+ Máy khuấy từ HEIDOLPH MR 3001 + Kinh hién vi OLYMPUS

+ Buéng dém GORIEV + Tủ sấy HERAEUS T5050 + Tủ sấy HEMMERT

+ Tủ ấm KOTTERMANN® 2771

+ Cân phân tích SATORIUS

+ Cân kỹ thuật SATORIUS

+ Dung dịch NaCl bão hòa tạo độ ẩm thực nghiệm

+ Máy HPLC: Máy THERMO FINNIGAN, bơm cao áp P4000, hệ

thống tiếp mẫu tự động và ổn định nhiệt độ cột với phần mềm CHROM

QUEST VERIAN 2.51 Cột HYPRITY C,;, kích thước cột 150 x 4.6mm, kích

Trang 35

CHƯƠNG 3: KET QUA NGHIÊN CUU, KHAO SAT

3.1 Nghién citu ché tao vi nang vitamin B,, bang phuong phaép phun

dong tu [17], [28]:

3.1.1 Thiết lập các điều kiện kỹ thuật:

Trong điều kiện thiết bị phun đông tụ chưa có ở Việt Nam, chúng tôi đã

tự thiết kế thiết bị để điều chế vi nang Các yếu tố kỹ tố thuật ảnh hưởng đến tính chất vi nang chưa được xác định thông số, do vậy trước tiên chúng tôi

thiết lập các điều kiện kỹ thuật phù hợp cho việc phun đông tụ

Các điều kiện này bao gồm: Tốc độ phun và nhiệt độ buồng phun

3.3.1.1 Tốc độ phun:

Để lựa chọn tốc độ phun thích hợp, chúng tôi tiến hành phun mẫu vi nang với tỷ lệ (B,;: Castor Wax)/( 1: 5) ở hai mức tốc độ: Mức thấp(tốc độ

1)và mức cao(tốc độ 2) so với mức trung bình (mức tốc độ trung bình là

khoảng 5ml/giây), sau đó tiến hành phân tích kích thước vi nang ở hai mức tốc

độ trên

Bảng 3.1: Kết quả phân tích thành phần phân đoạn theo kích thước vi nang

vitamin B,; (%) ở hai mức tốc độ:

Trang 36

80 70 50 ElTốc độ I ¿ 30 BI Tốc độ 2 20 Phan tram(%) ề <l 1-4 >4 Kích thước vi nang(um) Hình 3.1: Kết quả phân tích thành phần phân đoạn theo kích thước vi nang vitamin B,; (%) ở hai mức tốc độ:

Nhận xét: Lượng vi nang có kích thước < 4tim thu được khi phun với

tốc độ 1 chiếm 91,5%, cao hơn hẳn so với lượng vi nang thu được khi phun

với tốc độ 2 (chiếm 66,3%) Mặt khác lượng vi nang có kích thước > 4tim thu được khi phun với tốc độ 2 khá lớn (33,7%) Như vậy tốc độ phun hỗn dịch càng lớn vi nang có kích thước càng lớn, vi nang có kích thước càng lớn, diện tích tiếp xúc của vi nang với môi trường hoà tan sẽ nhỏ, do đó dự đoán tốc độ

hoà tan sẽ kém hơn so với vi nang có kích thước nhỏ

Từ thực nghiệm chúng tôi lựa chọn yếu tố tốc độ 1 để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo

3.1.1.2 Nhiệt độ buông phun:

Mẫu khảo sát là mẫu đã sử dụng để khảo khảo sát tốc độ phun, chúng

tôi tiến hành ở hai mức nhiệt độ khác nhau: 15C, 25C

Trang 37

Bang 3.2: Kết quả phân tích thành phần phân đoạn theo kích thước vi nang

vitamin B,; (%) ở hai mức nhiệt độ buồng đông tụ khác nhau:

Thanh phan phan doan(%) theo kích thước vỉ nang

Kích thước phun ở các nhiệt độ khác nhau (um) 15°C 25°C <1 10,5 22,0 1+4 43,8 69,5 >4 45,7 8,5 > 100 100 80 ~ 70 & E 60 E15°C = 825°C 5 50 = 40 30 20 10 0 <l 1-4 >4

Kích thước vi nang (um)

Trang 38

Nhận xét: ở mức nhiệt độ 15C, vi nang có kích thước khá lớn, lượng vi

nang > 4um chiếm tới 45,7%, trong khi đó ở 25°C chỉ có 8,5% Điều này được

giải thích như sau: Khi nhiệt độ buồng phun là 15C, hỗn dịch vừa ra khỏi vòi

phun gặp nhiêt độ lạnh ở buồng phun trong khi đó nhiệt độ và độ ẩm không

khí cao, có hiện tượng ngưng tụ hơi nước, các hạt chưa kịp phân tán đã kết dính lại thành những hạt lớn , hạt lớn này có thể chứa nhiều hạt nhỏ, kích

thước hạt không đồng nhất, bề mặt hạt không trơn nhắn, ảnh hưởng tiêu cực

đến khả năng giải phóng hoạt chất ra khỏi vi hạt

Trong điều kiện thiết bị hiện có, nhiệt độ 25°C là nhiệt độ thích hợp để

thực hiện các nghiên cứu tiếp theo

3.1.2 Điều chế vỉ nang vitamin B,; bằng phương pháp phun đông tụ [27]:

Các công trình nghiên cứu trước đây[8].[9] đã chế tạo B,; dưới dạng vi nang bằng phương pháp tách pha do thay đổi nhiệt độ, dùng tá được hấp phụ,

các tác giả đã khảo sát các công thức vi nang vitamin B„; với tỷ lệ nhân vỏ

khác nhau, tỷ lệ tá dược hấp phụ khác nhau, loại tá dược khác nhau, nhìn

chung đã cải thiện đáng kể độ ổn định của vitamin B„; trong viên nén 3B

Phương pháp phun đông tụ là phương pháp còn mới mẻ đối với Việt Nam, trong phương pháp này chúng tôi sử dụng màng bao là dầu thầu dầu hydrogen hoá ( Castor Wax) với các tỷ lệ khác nhau, khảo sát ảnh hưởng của tỉnh bột tới độ tan, độ ổn định của vi nang, ảnh hưởng của chất diện hoạt (Tween 80) tới tốc độ giải phóng hoạt chất cũng như độ ổn định của B,; trong viên nén 3B 3.1.2.1 Các công thức vi nang không sử dụng chất diện hoạt và chất tăng

độ tan:

Trang 39

Bang 3.3: Cac c6ng thtic vi nang vitamin B,, véi cdc ty 16 CW khác nhau: xá Tỷ lệ B,;(gam) CW(gam) Ky hiéu STT B,,: CW : 1 1:3 0,3 0,9 Al 2 1:4 0,3 1,2 A2 3 1:5 0,3 1,5 A3 4 1:10 0,3 3,0 A4

e Cách tiến hành: Cân CW, cho vào bát sứ đun cho nóng chảy hoàn toàn, sau

đó phối hợp vitamin B,; vào, phân tán cho tới khi hỗn hợp đồng nhất, để nhiệt

độ hỗn hợp không quá 70C, phun hỗn hợp bằng súng phun với áp lực khí Vi

nang thu được (bằng phếễu thu) vào thùng, vi nang là hỗn hợp bột mịn, tơi xốp

và đồng đều

e Khảo sát tính chất của vi nang:

+ Xác định kích thước của các tiểu phân vitamin B,; trước khi chế tạo vi nang:

Kích thước của các tiểu phân vitamin B,„ được xác định theo nguyên tắc

Trang 40

Bảng 3.4: Kích thước của các tiểu phân vitamin B„; trước khi chế tạo vi nang (% ): Kích thước (um) Tỷ lệ % <0,5 10,8 0,5 + 1,0 46,2 1,0 + 1,5 33,4 > 1,5 9,6 x 100

Nhận xét: Phần lớn các tiểu phân vitamin B,; có kích thước từ 0,5 +

1,5um, các tiểu phân có kích thước > 1,5m chỉ chiếm 9,6%

Chiếm tỷ lệ lớn nhất là các tiểu phân có kích thước từ 0,5 + 1,0um (46,2%)

+ Xác định kích thước vi nang vitamin B,,:

Bảng 3.5: : Kết quả phân tích thành phần phân đoạn theo kích thước vi nang