1.3.3.1. Liệu pháp đơn trị liệu
Quy trình lựa chọn thuốc chống trầm cảm trong điều trị trên bệnh nhân được thể hiện trong hình 1.3.
Hình 1.3. Lựa chọn thuốc trong điều trị trầm cảm [28]
Các yếu tố lựa chọn thuốc chống trầm cảm ban đầu trên bệnh nhân [18], [28]
- Mức độ ưu tiên điều trị trên từng bệnh nhân - Đáp ứng trước đó với thuốc điều trị
- Hiệu quả điều trị
- Độ an toàn, khả năng dung nạp thuốc và tác dụng phụ dự đoán - Các liệu pháp kết hợp
- Tương tác thuốc có thể gặp phải - Thời gian bán thải
- Chi phí điều trị
Thảo luận về việc lựa chọn sử dụng thuốc trên bệnh nhân
Bắt đầu sử dụng thuốc chống trầm cảm - Nếu cần có thể dò liều để xác định liều - Hiệu quả thường thấy sau 2 tuần.
Hiệu quả
Không hiệu quả Đáp ứng kém
Chuyển sang thuốc khác - Dò liều xác định liều nếu cần - Hiệu quả có thể thấy sau 3-4 tuần
Duy trì điều trị 6-9 tháng
Cân nhắc điều trị lâu dài Sau 1-2 tuần
- Không có đáp ứng
- Cân nhắc tăng liều điều trị
Đáp ứng kém hoặc không có tác dụng Không hiệu quả Hiệu quả
Chuyển sang thuốc chống trầm cảm khác - Dò liều xác định liều nếu cần
- Có thể tăng liều sau 3-4 tuần nếu cần Không hiệu quả Chuyển sang điều trị với trầm cảm
Với hầu hết các bệnh nhân, lựa chọn tối ưu ban đầu là SSRI, SNRI, mirtazapin hoặc bupropion. Thông thường, IMAO chỉ nên sử dụng cho bệnh nhân không đáp ứng với các điều trị khác [18]. Khi sử dụng thuốc chống trầm cảm, cần hiệu chỉnh liều phù hợp dựa trên độ tuổi, các bệnh mắc kèm, các liệu pháp kết hợp, dược động học và tác dụng phụ của thuốc. Cần theo dõi chặt chẽ và đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với thuốc, xác định các tác dụng phụ có thể gặp phải. Nếu xuất hiện tác dụng phụ cần giảm liều và chuyển sang thuốc khác mà không gây nên tác dụng phụ đó [18].
Tăng liều điều trị
Khi bệnh nhân giảm đáp ứng với điều trị có thể tăng liều điều trị cho bệnh nhân (trong giới hạn cho phép). Tuy nhiên khi tăng liều có thể gây tăng tác dụng phụ không mong muốn. Do đó chỉ nên áp dụng cho bệnh nhân dung nạp thuốc tốt, có đáp ứng một phần với điều trị trước đó và đặc biệt không có vấn đề lớn về tác dụng không mong muốn [18],[65].
Thay đổi thuốc trong đơn trị liệu
Thay đổi thuốc là ngưng thuốc chống trầm cảm mà bệnh nhân không đáp ứng và chuyển sang một loại thuốc chống trầm cảm khác, có thể là cùng nhóm hoặc khác nhóm [18],[77]. Nghiên cứu gần đây cho thấy tỉ lệ đáp ứng với thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) là 10- 30% ở bệnh nhân có tiền sử thiếu đáp ứng với TCA trước đó. Một thử nghiệm khác đo nồng độ nortriptylin trong huyết tương cũng cho thấy tỉ lệ đáp ứng là 30% ở những bệnh nhân điều trị thất bại bằng TCA trước đó. Tuy nhiên tỉ lệ đáp ứng lên đến 70% khi bệnh nhân được chuyển sang nhóm thuốc chống trầm cảm có cơ chế tác dụng khác bao gồm chống trầm cảm có cấu trúc dị vòng thế hệ hai, SSRI/SNRI [58]. Một số lựa chọn hay được sử dụng đó là SSRI sang một SSRI khác [18],[77]. SSRI sang nhóm khác như TCA, bupropion hay venlafaxin [18],[67]. Khi bệnh nhân đổi từ một SSRI này sang SSRI khác, tỉ lệ đáp ứng là khoảng 40- 50%. Tuy nhiên khi đổi từ TCA này sang TCA khác, tỉ lệ đáp ứng rất thấp [26]. IMAO có thể dùng cho những bệnh nhân kháng trị với TCA hoặc SSRI [18]. Khi thay đổi thuốc phải chú ý thời gian bán thải của thuốc đã dùng trước đó để tính toán thời gian đào thải thuốc, tránh chồng liều làm tăng nồng độ và độc tính của thuốc [58]. Đặc biệt lưu ý với fluoxetin vì có thời gian bán thải dài [65].
1.3.3.2. Liệu pháp đa trị liệu
Khi bệnh nhân có hiện tượng giảm đáp ứng với hai thuốc chống trầm cảm đơn độc liên tiếp thì việc phối hợp các thuốc khác nhau là phương pháp tối ưu nhất và cần thiết giúp làm tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn khi sử dụng đơn độc một thuốc chống trầm cảm với liều cao [18],[65].
Kết hợp các thuốc chống trầm cảm
Việc kết hợp các thuốc chống trầm cảm là làm gia tăng hiệu quả thuốc chống trầm cảm đang dùng bằng một thuốc chống trầm cảm có cấu trúc hoá học và dược lý khác [65],[67]. Kết hợp thêm một thuốc chống trầm cảm có thể kéo dài trong 12 tuần hoặc thậm chí hàng tháng với liều thích hợp. Các thuốc chống trầm cảm loại cũ thường được sử dụng nhiều hơn do đã có nhiều báo cáo kết quả tốt trong điều trị trầm cảm kháng trị [Error! Unknown switch argument.]. Khi kết hợp các thuốc chống trầm cảm cần một số lưu ý sau [65]:
+ Sử dụng các thuốc đã biết rõ về độ an toàn khi kết hợp cùng nhau (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
+ Hiểu được các tác dụng phụ có thể xảy ra khi kết hợp thuốc chống trầm cảm + Thảo luận trước với bệnh nhân, theo dõi cẩn thận tác dụng phụ có thể gặp phải + Xem xét lựa chọn thay thế khi có sự bất thường hay bằng chứng về hiệu quả là hạn chế và tỉ lệ rủi ro không rõ ràng.
+ Xem xét các tài liệu nghiên cứu trước đó để lựa chọn kết hợp thuốc.
Một số kết hợp thuốc chống trầm cảm thường sử dụng như: Bupropion + SSRI, do bupropion ức chế CYP2D6 làm tăng nồng độ trong máu của một số SSRI [18], TCA + SSRI, TCA + venlafaxin, SSRI + SSRI, SSRI + venlafaxin, mirtazapin + venlafaxin hay được sử dụng trên lâm sàng [18],[85]. Khi kết hợp mirtazapin và venlafaxin cho đáp ứng điều trị ở tuần thứ 4 là 44%, tại tuần thứ 8 là 50%, và tại tháng thứ 6, 56% số bệnh nhân điều trị ban đầu và 75% số bệnh nhân vẫn đang được điều trị cho đáp ứng đáng kể [58]. SSRI không nên kết hợp với IMAO do có thể làm tăng hội chứng serotoninergic [28], còn kết hợp IMAO và TCA nên dùng một cách thận trọng do nguy cơ tương tác thuốc cao [26],[33].
Có thể gia tăng hiệu quả thuốc chống trầm cảm đang dùng bằng một chất không phải thuốc chống trầm cảm như lithium, các hormon, các an thần kinh,..[18],[67].
Lithium: đã được dùng phối hợp từ lâu, với cơ chế thúc đẩy sự dẫn truyền serotoninergic có thể gia tăng đáp ứng tới 50%. Với nồng độ trong huyết tương tương đối thấp (0,3-0,4mol/l), Lithium đủ để gia tăng hiệu quả thuốc chống trầm cảm. Tuy nhiên gây những tác dụng phụ khi phối hợp như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, yếu cơ, run dẫn tới sự không dung nạp đối với người bệnh [77]. Lithium gia tăng hiệu quả điều trị khi phối hợp với TCA hơn là khi phối hợp với SSRI [67].
Hormon thyroid: Triiodothyronin (T3) và Thyroxin (T4) đã được sử dụng từ lâu để gia tăng hiệu quả điều trị của TCA [35]. Hiệu quả điều trị khi kết hợp với T3, T4 có thể là do điều chỉnh chứng nhược giáp và thúc đẩy hoạt động hệ dẫn truyền thần kinh noradrenergic [67]. Còn ít số liệu về việc phối hợp T3, T4 và SSRI cũng như ảnh hưởng lâu dài trên chức năng tuyến giáp nội sinh [77]. Nghiên cứu của Garlow và cộng sự (2012) cho thấy việc kết hợp T3 và sertralin không cho hiệu quả hơn so với khi sử dụng đơn độc sertralin trong điều trị rối loạn trầm cảm nội sinh [41].
Các an thần kinh (ATK) điển hình đã được sử dụng trong điều trị trầm cảm từ rất lâu như haloperidol và clopromazin. Tuy nhiên việc phối hợp này gây nhiều tác dụng phụ trên hội chứng ngoại tháp, hiện tượng xoắn đỉnh hoặc đột tử do tim mạch [76].
Các nghiên cứu mới đây cho thấy các thuốc ATK không điển hình làm gia tăng hiệu quả chống trầm cảm và có thể được dùng hoặc như thuốc kết hợp hoặc như thuốc thay thế thuốc ổn định khí sắc ở các bệnh nhân có rối loạn cảm xúc. Với bệnh nhân trầm cảm loạn thần có thể kết hợp thuốc chống trầm cảm với olanzapin hoặc quetiapin [28]. Aripiprazol cho hiệu quả và độ an toàn cao, đã được FDA công nhận trong điều trị rối loạn trầm cảm [66],[67]. Việc thêm risperidon vào thuốc chống trầm cảm ở các bệnh nhân trầm cảm không loạn thần tạo ra đáp ứng nhanh trong số các bệnh nhân chỉ dùng thuốc chống trầm cảm đơn độc [55]. Kết hợp olanzapin và fluoxetin có hiệu quả hơn là dùng olanzapin hoặc fluoxetin đơn trị ở các bệnh nhân trầm cảm kháng trị không loạn thần [84]. Sự có mặt của các triệu chứng loạn thần, trầm cảm hoang tưởng, và trầm cảm lưỡng cực có thể chỉ định kết hợp sử dụng thuốc chống trầm cảm và
thuốc chống loạn thần không điển hình. Một số thuốc khác cũng được sử dụng kết hợp như: Buspiron, pindolol, benzodiazepin và thuốc chống động kinh [39].
Bảng 1.3. Một số cách kết hợp thuốc thường dùng [24] Thuốc chống
trầm cảm
Thuốc kết hợp Cơ chế khi kết hợp
Kết hợp một thuốc chống trầm cảm SSRI Trazodon Nefazodon Ngăn tác dụng phụ bằng cách chặn thụ thể 5-HT2A/C Reboxetin Despiramin
Bupropion Tăng catecholamin Venlafaxin Mirtazapin Tăng 5-HT và NA
SSRI Bupropion –SR Tăng 5-HT và NA và DA SSRI Cùng nhóm Tăng DA
Phối hợp với thuốc không phải thuốc chống trầm cảm
TCA Lithium Tăng hệ thống truyền tin thứ hai IMAO Valproat Tăng 5-HT
SSRI Carbamazepin Venlafaxin Lamotrigin TCA
Fluoxetin
Hormon tuyến giáp Sửa chữa rối loạn chức năng nội tiết Fluoxetin
Paroxetin
Pindolol Phong tỏa thụ thể 5-HT1A
Fluoxetin Estrogen Điều chỉnh sự thay đổi hàm lượng estrogen
Nefazodon Metyrapon Ức chế tổng hợp cortisol (tăng cao khi trầm cảm)
Citalopram Methylphenidate Tăng DA
Fluoxetin Olanzapin Phong tỏa thụ thể 5-HT2A Paroxetin Ziprasidone Kích thích thụ thể 5-HT1A Citalopram Risperidon Tăng NA
DA:dopamin; NA:noradrenalin; 5-HT: 5-hydroxytryplamin