3.1.2.1. Các chất chủ vận receptor 5-HT không chọn lọc
Các thuốc: ergot alkaloid của nấm cựa gà Claviceps Purpurea – một loại nấm kí sinh trên ngũ cốc – thường được gọi là “ergots”, ergotamin và dihydroergotamin (DHE) [4], [33].
Cơ chế:
Các chất này đều chủ vận receptor 5-HT1B/1D/1F nên gây co mạch máu trực tiếp, ức chế sự giải phóng các neuropeptid từ dây hướng tâm sơ cấp, ức chế cảm thụ
đau ở hạch sinh ba và phức hợp TCC; ức chế và đảo ngược được nhạy cảm trung ương [4], [11], [24].
Ngoài ra, các thuốc còn có đặc tính vừa đối kháng vừa chủ vận từng phần trên receptor α-adrenergic nên gây co mạch: ở liều điều trị, chúng gây co mạch ngoại vi nhất là khi mạch ở trạng thái giãn và cũng chủ vận dopaminergic nên gây ra triệu chứng buồn nôn, nôn khi sử dụng.
Hiệu quả lâm sàng:
Với những tác dụng này, các thuốc giúp ức chế viêm thần kinh và giãn mạch, ngăn hoạt hóa và nhạy cảm hóa các nơ-ron cấp 1, cấp 2 vì thế điều trị được đau đầu và cả các triệu chứng dị giác, tăng nhạy cảm giác quan.
Điều trị được dị giác do đảo ngược được nhạy cảm trung ương là một ưu điểm của DHE so với triptan dùng ở giai đoạn muộn. Tuy nhiên do tác dụng phụ buồn nôn, nôn và co mạch mạnh nên DHE trên lâm sàng thường sử dụng khi triptan, NSAIDs hay sự kết hợp hai thuốc này không hiệu quả nữa [19], [71].
Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy; rối loạn cảm giác và vận động như ảo giác, giật cơ, tê đầu chi. Liều cao gây co mạch mạnh, kéo dài làm thiếu máu cục bộ, tắc mạch ngoại vi, hoại tử [4].
Chống chỉ định: bệnh mạch ngoại vi, tuần hoàn kém, xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, đau thắt ngực (tiền sử bị đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ), bệnh gan, thận và nhiễm trùng nặng. DHE không dùng khi có thai, cho con bú; không nên có thai khi đang điều trị bằng DHE do gây co tử cung [4].
3.1.2.2. Nhóm thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D
Các thuốc: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan.
Cơ chế:
Các triptan gây co mạch máu màng não do chủ vận receptor 5-HT1B chọn lọc trên các cơ trơn mạch máu, ngoài ra còn gây co động mạch vành và các mạch máu não [7], [66].
Triptan bên cạnh những tác động trên mạch máu, còn có những tác động quan trọng hơn đó là ức chế sự giải phóng các neuropeptid hoạt hóa mạch như CGRP, chất P, neurokinin A từ các dây hướng tâm sơ cấp tới màng cứng thông qua receptor 5-HT1D, gây ức chế giãn mạch, ức chế viêm thần kinh, ức chế hoạt hóa và nhạy cảm hóa thụ cảm đau ngoại vi từ đó giảm đau đầu hiệu quả. Đặc tính co mạch của triptan hiện nay được cho là thông qua trung gian ức chế giải phóng CGRP bên cạnh tác động trực tiếp trên receptor 5-HT1B [7], [11], [30], [66].
Ngoài ra, trên thần kinh trung ương các triptan còn tác động thông qua receptor 5-HT1D gây ức chế giải phóng chất dẫn truyền từ nơ-ron sinh ba bị hoạt hóa ở khu vực vlPAG và RVM. Điều này dẫn tới ức chế cảm thụ đau ở phức hợp TCC thông qua con đường vlPAG- RVM – TCC. Các triptan cũng ức chế truyền tín hiệu hoạt hóa và nhạy cảm hóa giữa các các nơ-ron cấp 1 và nơ-ron cấp 2 ở phức hợp TCC tuy nhiên không làm đảo ngược được hiện tượng nhạy cảm hóa ở TCC một khi nhạy cảm hóa đã xảy ra. Điều này giải thích cho khi dị giác đã phát triển hoàn toàn, thì triptan không còn điều trị được dị giác nữa mà chỉ có tác dụng giảm đau [7], [9].
Tác dụng chống đau nửa đầu của nhóm triptan còn do điều biến con đường truyền tín hiệu phụ thuộc NO, thu dọn NO trong não, và hoạt động chuyển hóa tế bào phụ thuộc Na+ [66].
Hiệu quả lâm sàng:
Triptan điều trị hiệu quả đau đầu cấp, các triệu chứng tăng nhạy cảm giác quan và dị giác ở giai đoạn sớm. So với các ergotamin hay DHE thì triptan không những không gây nôn và buồn nôn mà ngược lại còn làm giảm được các triệu chứng này do tác động lên trung tâm nôn ở nhân bó đơn độc.
Triptan còn hiệu quả trong phòng đau nửa đầu liên quan chu kì kinh nguyệt như: frovatriptan, naratriptan và zolmitriptan [7], [26], [66].
Các tác dụng phụ phổ biến: triệu chứng khó chịu ở ngực, mệt mỏi, cảm giác khác thường ở ngoại biên [33].
Chống chỉ định:các bệnh nhân có vấn đề về tim mạch như: tăng huyết áp không được điều trị, bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, hội chứng Raynaud; phụ nữ có thai và cho con bú, tuổi dưới 18 (trừ sumatriptan xịt mũi), tuổi lớn hơn 65, suy thận hoặc suy gan nặng [33], [61], [66].
3.1.2.3. Thuốc chủ vận receptor 5-HT1D
Các thuốc: PNU-142663
Cơ chế:
Nhóm thuốc này có cơ chế chủ vận receptor 5HT1D, từ đó ức chế hoạt hóa dây hướng tâm sơ cấp màng não; ức chế giải phóng các neuropeptid, ức chế viêm thần kinh và nhạy cảm hóa ngoại vi ở ngoại vi, ức chế dẫn truyền tín hiệu đau ở trung ương nên có thể điều trị được đau đầu, các triệu chứng như dị giác và tăng nhạy cảm giác quan [49], [66].
Hiệu quả lâm sàng:
Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ với chất chủ vận 5-HT1D là PNU-142633 không cho thấy được hiệu quả. Các tác dụng phụ do chủ vận 5-HT1D ở trung ương cũng khiến việc tìm hiệu hoàn chỉnh đầy đủ về nhóm thuốc chủ vận 5-HT1D này sẽ bị gián đoạn [7], [46].
3.1.2.4. Nhóm thuốc chủ vận receptor 5-HT1F (các ditans)
Các thuốc: LY-334070, lasmiditan (COL-44 ; LY573144). (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Cơ chế:
Chủ vận receptor 5-HT1F ở thần kinh trung ương, đặc tính chọn lọc cao, từ đó ức chế sự thoát mạch protein huyết tương hệ sinh ba, ức chế cảm thụ đau và dẫn truyền đau ở TCC lên những trung tâm cao hơn, không có tác dụng co mạch [49], [60], [67].
Hiệu quả lâm sàng
Các thuốc đều cho thấy hiệu quả điều trị, dung nạp tốt trong thử nghiệm pha II. Tuy không có những tác dụng phụ khó chịu ở ngực do co mạch trực tiếp như các triptan ; nhưng lại có các tác dụng phụ ở thần kinh trung ương với mức độ từ trung bình đến nặng bao gồm: hoa mắt chóng mặt mệt mỏi ngủ gà, cảm giác khác thường
trong đó tác dụng phụ nghiêm trọng nhất là hoa mắt chóng mặt: 38%. Điều này có thể giới hạn sự phát triển các thuốc này và giới hạn việc sử dụng của chúng trên lâm sàng sau này do lo ngại một số tác dụng phụ trên thần kinh trung ương [46], [47], [49], [67], [68].
3.1.2.5. Nhóm thuốc kháng receptor 5-HT
Các thuốc: methysergid; pizotifen
Cơ chế:
Các thuốc kháng receptor 5-HT có cơ chế đối kháng các receptor 5-HT2 và 5-HT7. Đặc tính đối kháng trên receptor 5-HT2 ban đầu được coi là nền tảng cho hiệu quả điệu trị phòng của methysergide trong đau nửa đầu. Cơ chế chưa rõ, tuy nhiên có thể do việc gây co mạch, ức chế viêm thần kinh và quan trọng nhất là việc diều biến xuống các receptor 5-HT2 trung ương từ đó có thể tăng nồng độ norepinephrin, điều biến nhân serotonergic thân não và tăng hoạt động của các receptor opioid nội sinh [13], [20], [24], [32], [48].
Các thuốc này cũng chủ vận ở 5-HT1B và 5-HT1D, ức chế giải phóng histamin từ tế bào mast [20], [24].
Tuy nhiên, thực tế thì các chất đối kháng receptor 5-HT2 mạnh khác như: mianserin, sergolexol, ketanserin thì lại không hiệu quả điều trị đau nửa đầu. Vì thế khả năng cao là việc đối kháng 5-HT2 không giữ vai trò quan trọng trong phòng . Nói chung điều này vẫn còn gây tranh cãi [71].
Hiệu quả
Hiệu quả mức độ tương đối và tác dụng phụ nhiều, nên thuốc này nên được dự trữ cho các trường hợp nặng khi mà các thuốc điều trị phòng ngừa khác không hiệu quả [12], [13], [33].
Tác dụng phụ
- Tác dụng phụ chủ yếu của pizotifen: tăng cân và an thần [13], [55].
- Tác dụng phụ mạn tính liên quan thay đổi về sợi ở sau màng bụng, màng phổi, mô tim và các mô khác [12], [13], [33].
3.2. Prostaglandin, nhóm thuốc NSAID và nhóm đối kháng receptor EP4
3.2.1. Vai trò của prostaglandin, receptor EP4 và COX
Prostaglandin là một chất trung gian quan trọng trong hiện tượng viêm thần kinh và đau trong đau nửa đầu, trong đó prostaglandin E2 (PGE2) giữ vai trò quan trọng. PGE2 và các receptor của nó: EP1, EP2, EP3, EP4 phân bố rộng rãi khắp cơ thể trong đó có hệ thần kinh mạch như hạch sinh ba, phức hợp TCC. Sự hoạt hóa EP1 và EP3 trung gian cho sự co mạch còn hoạt hóa EP2 và EP4 gây giãn cơ trơn mạch máu. Receptor EP4 được cho là tham gia vào cơ chế đau nửa đầu [68].
PGE2 được tổng hợp bởi enzym COX trong hiện tượng viêm thần kinh vô trùng của đau nửa đầu. PGE2 gây giãn mạch máu não, hoạt hóa và kích thích các sợi hướng tâm sơ cấp giải phóng các chất dẫn truyền trong đó có CGRP từ đó gây nhạy cảm ngoại biên, đau đầu. PGE2 ở trung ương còn điều biến giải phóng CGRP từ tận cùng trung ương của các nơ-ron cảm giác sinh ba, gây nhạy cảm trung ương và hiện tượng dị giác [1], [5], [62].
Các thuốc có thể ức chế tổng hợp PGE2 hoặc ức chế được hoạt động của PGE2 tại receptor EP4 sẽ có khả năng ức chế kích hoạt dây hướng tâm màng não, ức chế nhạy cảm hóa ngoại biên và trung ương nên sẽ hiệu quả trong điều trị các triệu chứng đau đầu, dị giác trong đau nửa đầu.
3.2.2. Các nhóm thuốc tác động đích enzym COX và receptor EP4
Các nhóm thuốc bao gồm:
- Thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin: NSAID. - Thuốc ức chế receptor EP4: BGC20 – 1531 [45].
3.2.2.1. Nhóm thuốc ức chế enzym COX (Nhóm NSAIDs)
Các thuốc
Về nguyên tắc, tất cả các thuốc nhóm NSAIDs đều có thể sử dụng, Các thuốc được khuyến cáo dùng trong điều trị đau nửa đầu cấp với bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng đầy đủ đó là: aspirin, ibuprofen, naproxen, diclofenac ; ketorolac ; acid tolfenamic. Các thuốc trên vì thế được coi là các lựa chọn đầu tay, ngoài ra các thuốc khác cũng được dùng gồm : metamizol, phenazon, acid tolfenamic [26].
Cơ chế
NSAIDs ức chế tổng hợp PGE2 thông qua ức chế enzym COX, ở ngoại vi sẽ giúp ức chế viêm thần kinh, ức chế hoạt hóa và nhạy cảm hóa các nơ-ron cảm thụ đau ở khu vực màng cứng nên sẽ giảm viêm và đau đầu; còn ở trung ươngsẽ ức chế sự nhạy cảm trung ương ở phức hợp TCC thông qua tác động đến CGRP.
NSAIDs còn ức chế cảm thụ đau do điều biến serotonin, các catecholamin, điều biến chức năng thân não chính vì thế làm giảm đau đầu, giảm dị giác, các triệu chứng tăng nhạy cảm giác quan[5], [62]. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hiệu quả trên lâm sàng:
Đây là một trong những lựa chọn đầu tay cho điều trị cơn đau mức độ nhẹ đến trung bình hoặc những cơn đau mức độ nặng mà đã đáp ứng với các NSAIDs trước đây. Các NSAIDs cũng giảm dị giác do giảm được nhạy cảm trung ương ; giảm nhạy cảm giác quan. Do vậy, khi các cơn đau đã phát triển hoàn toàn, dị giác đã xảy ra, thì NSAIDs được ưu tiên lựa chọn do triptan lúc này hiệu quả kém.
NSAIDs không được dùng dự phòng dài ngày do những tác dụng phụ trên tiêu hóa và thận, nguy cơ bị MOH ( đau đầu do thuốc); mà chỉ được sử dụng ngắn hạn để ngăn ngừa đau đầu xảy ra trong khả năng dự đoán được – như đau nửa đầu thời kì kinh nguyệt. Đây là dạng đau nửa đầu có thể dự đoán được mỗi tháng, xảy ra trong vòng 2 ngày trước chu kì và 3 ngày trong chu kì kinh nguyệt. Một số bệnh nhân chỉ cần điều trị cấp, nhưng nếu bệnh nhân mà trải qua cơn đau nửa đầu thời kinh nguyệt nặng, ảnh hưởng nhiều đến cuộc sống thì nên dùng chiến lược phòng ngừa ngắn hạn mỗi tháng. NSAIDs vừa phòng được đau nửa đầu thời kì kinh nguyệt; vừa trị được đau bụng kinh nguyệt hiệu quả. Thuốc nên dùng 1 hoặc 2 ngày trước khởi phát dự đoán của đau đầu và dùng tiếp tục trong thời kì đau đầu. Khởi phát của đau đầu thì dựa trên nhật kí của bệnh nhân trước đó, vì vậy cách tiếp cận này hữu ích ở đối tượng có chu kì kinh nguyệt thường xuyên và dự đoán được [5], [26], [27], [55].
Tác dụng phụ
- Trên trung ương: ngủ gà, lờ đờ, hoa mắt chóng mặt [26].
Chống chỉ định
Nên tránh hoặc sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh dạ dày, bệnh thận hoặc dị ứng aspirin [26].
3.2.2.2. Nhóm thuốc ức chế EP4
Thuốc ức chế receptor EP4 là BGC20 – 1531 đã được phát triển và đang được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng. Cơ chế đó là phong tỏa EP4 từ đó ức chế giãn mạch và chống tăng cảm thụ đau [45].
3.3. CGRP và nhóm thuốc đối kháng CGRP và receptor CGRP
3.3.1. Vai trò của CGRP và receptor CGRP
Peptid liên quan đến gen calcitonin (CGRP) là một trong các neuropeptid co mạch mạnh, có ở 50% các nơ-ron sinh ba. Receptor CGRP có ở tất cả các cấp độ của con đường truyền đau, có vai trò trong điều biến cảm thụ đau ở các nơ-ron và tế bào thần kinh đệm ở cả ngoại vi và trung ương bao gồm các khu vực: hạch sinh ba, khu vực TCC ; tế bào cơ trơn mạch màng não ; tế bào mast ở màng cứng. CGRP giải phóng từ dây thần kinh sinh ba phân bố màng não sẽ gây giãn mạch màng não và CGRP cũng là trung gian giãn mạch của NO. CGRP gây mất hạt tế bào mast làm giải phóng các chất trung gian viêm; gây viêm thần kinh cùng với chất P. CGRP cũng tác động lên tế bào thần kinh đệm ở hạch sinh ba gây đáp ứng tương tự tế bào mast, góp phần vào vòng feedback dương tính làm tăng tổng hợp với giải phóng hơn nữa CGRP. CGRP này cũng các chất trung gian viêm và môi trường H+
, NO, có cytokin... thúc đẩy hoạt hóa và nhạy cảm hóa ngoại vi, tiếp theo đó gây nhạy cảm hóa trung ương, đau đầu đặc trưng, dị giác và các triệu chứng đi kèm như sợ ánh sáng, sợ âm thanh [28], [30], [39], [41], [54], [57].
Từ đây có thể thấy nếu có thể phong tỏa được CGRP hoặc receptor CGRP thì sẽ có hiệu quả trong điều đau đầu và cả các triệu chứng đi kèm như dị giác và tăng nhạy cảm giác quan ; đồng thời nó không gây co mạch vì thế dùng được cho những đối tượng bệnh nhân bị chống chỉ định với triptan. Đây là nhóm thuốc rất
hứa hẹn trong điều trị, các thử nghiệm lâm sàng pha II, III cũng đã được tiến hành cho thấy hiệu quả rất tốt.
3.3.2. Các nhóm thuốc tác dụng đích CGRP và receptor CGRP
Các nhóm thuốc
Các thuốc tác động đích CGRP và receptor CGRP đều đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Riêng olcegepant và telcagepant đã hoàn thành thử nghiệm pha III tuy nhiên vẫn chưa đạt được cấp phép lưu hành.
- Các thuốc phong tỏa receptor CGRP dạng không peptid (các gepants) olcegepant (BIBN4096BS) và telcagepant (MK-0974(, MK-3207, BMS-927711, BI-44370 TA, MK-1602 để điều trị cấp, và telcagepant cho điều trị phòng đau nửa đầu [41], [68].
- Các kháng thể đơn dòng kháng CGRP: ALD-403. LY-2951742, LBR-101 cho điều trị phòng đau nửa đầu [41], [68].
- Các kháng thể kháng receptor CGRP: AMG-334 cho điều trị phòng đau nửa đầu[41], [68].
Cơ chế
Các thuốc đều phong tỏa CGRP hoặc receptor CGRP ở các khu vực tham gia vào cơ chế bệnh đau nửa đầu: mạch máu màng não, hạch sinh ba, các dây hướng tâm sơ cấp, chất xám quanh kênh PAG, các khu vực khác. Ở ngoại vi, việc ức chế này giúp ức chế sự giãn mạch máu màng cứng, ức chế sự mất hạt tế bào mast ở màng cứng từ đó ức chế viêm thần kinh và ức chế vòng feedback dương tính gây ra bởi CGRP ở tế bào thần kinh và thần kinh đệm ; ức chế sự nhạy cảm hóa dây hướng