Đau nửa đầu xảy ra nhiều hơn ở nữ giới trường thành hơn nam giới trưởng thành ( 17% và 8%) trong khi tương tự ở trẻ nhỏ nam và trẻ nhỏ nữ. Đau nửa đầu cũng có liên quan đến chu kì kinh nguyệt ở nữ giới. Những điều này cho thấy vai trò của hormon sinh dục trong đau nửa đầu.
Hormon sinh dục điều biến tính nhạy cảm với CSD vì thế quyết định tỉ lệ đau nửa đầu khác nhau giữa hai giới. Tỉ lệ các cơn đau có mối liên quan với nồng độ estrogen tuần hoàn, sự rụng trứng, sự mang thai và với một số thuốc tránh thai đường uống. Ngược lại, ở thời kỳ mãn kinh mức độ cơn đau đầu và tần số giảm có thể liên quan đến mức estrogen giảm [32], [44]. Estrogen có thể gây ra tăng kích thích vỏ não và các khu vực dưới vỏ não, làm tăng tính hưng phấn vỏ não, thay đổi cân bằng kích thích/ức chế, hoạt hóa NOS tăng sản xuất NO, thúc đẩy CSD xảy ra và hoạt hóa hệ thần kinh mạch. Ở nữ, nồng độ NO lưu thông cao hơn nam và dao động trong chu kỳ kinh nguyệt, điều này cũng giải thích tại sao đau nửa đầu gia tăng ở phụ nữ sau bắt đầu có kinh nguyệt và giảm sau mãn kinh [32], [44]. Tuy nhiên, đau nửa đầu thời kì kinh nguyệt thì thường xảy ra khi sự giảm dần estrogen hơn là khi mức estrogen cao. Đó là do không chỉ estrogen giảm mà progesteron cũng giảm tới một giới hạn thậm trí mạnh hơn. Ngược lại thì progesteron gây tác dụng ức chế bằng việc tăng thời gian mở của receptor GABAA [32], [44].
Testosteron làm giảm cả tần số và mức độ nặng cơn đau đầu, có lẽ do ức chế CSD thông qua cơ chế phụ thuộc receptor androgen. Điều này cũng giải thích cho việc các liệu pháp anti-drogen thì làm tăng đau nửa đầu ở một số bệnh nhân [32].