Acetaminophen: tác động chủ vận trên receptor cannabinoid và ức chế tổng hợp prostaglandin của nơ-ron nên có hiệu quả giảm đau trong đau nửa đầu; không ức chế tổng hợp prostaglandin ở tiểu cầu và các khu vực khác [71].
Tonabersat: ức chế CSD có thể bởi việc nó liên kết với connexin và điều biến chức năng liên kết khe [32].
Các steroids chống viêm: giảm tái phát đau đầu do ức chế quá trình viêm vô trùng mạnh do ức chế phospholipase A2 từ đó làm giảm tổng hợp cả leukotrien và prostaglandin – chất trung gian quan trọng trong đau nửa đầu. Hơn nữa, nó còn ức chế bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân và lympho bào đi vào mô để khởi phát phản ứng viêm; ức chế sự giải phóng các chất hóa học gây viêm từ bạch cầu ở màng não. Với tác dụng chống viêm thần kinh mạnh như thế này, corticoid ức chế sự hoạt hóa và nhạy cảm hóa ngoại vi và trung tâm từ đó giảm đau và giảm sự tái phát đau đầu [4], [40].
Tác dụng phụ của liều đơn dexamethason là khá ít. Khi dùng kéo dài dẫn đến tăng nguy cơ loãng xương và cần sử dụng cẩn trọng ở bệnh nhân đái tháo đường.
MIG-99a (feverfew): chiết xuất tương đối ổn định từ feverfew (Tanacetum parthenium) và chế phẩm từ thảo dược được nghiên cứu nhiều nhất, hiệu quả phòng đau nửa đầu [26].
Petasites: chiết xuất từ rễ cây Petasites Hybridus có hiệu quả trong phòng đau nửa đầu [26].
Riboflavin (vitamin B2): cho hiệu quả phòng đau nửa đầu sau 3 tháng điều trị [26].
Coenzym Q10: hiệu quả phòng đau nửa đầu [26].
Histamine: dùng histamin dưới da cho thấy hiệu quả trong phòng đau nửa đầu, giảm tần số cường độ và mức độ nặng cơn đau đầu.Tuy nhiên gây tác dụng phụ là nóng và ngứa tại chỗ tiêm [26].
Clonidin và guanfacine: hiệu quả trong điều trị đau nửa đầu [26].
Cyproheptadine: hiệu quả trong phòng đau nửa đầu [26].
Botulinum toxin A: hiệu quả trong phòng đau nửa đầu mạn tĩnh, cần nghiên cứu thêm để chứng thực lại hiệu quả trong đau nửa đầu từng đợt[26].
Bảng tóm tắt các đích tác dụng và cơ chế các nhóm thuốc và thuốc điều trị đau nửa đầu được trình bày trong phụ lục 4.
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN VỀ SỰ LỰA CHỌN CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 4.1. Bàn luận về việc sử dụng các thuốc trong thực tế điều trị
Với tất cả các bệnh nhân đau nửa đầu, trước khi điều trị bằng các thuốc thì các liệu pháp không dùng thuốc nên được áp dụng nhằm hạn chế tối đa việc dùng thuốc, bao gồm: đắp đá lạnh vào đầu và nghỉ ngơi, ngủ ở những nơi tối, tĩnh lặng trong cơn đau, nhận ra và tránh những yếu tố kích hoạt như đã liệt kê ở mục 2.1.
Tuy nhiên, nếu các biện pháp này không quản lý được bệnh, thì các biện pháp điều trị cơn đau nửa đầu cấp và các biện pháp dự phòng bằng thuốc nên được áp dụng [26].
4.1.1. Sử dụng các nhóm thuốc trong điều trị cơn đau nửa đầu cấp
Trong điều trị cơn đau nửa đầu cấp, việc đưa ra được một chiến lược điều trị hợp lý cho từng đối tượng bệnh nhân là một việc rất quan trọng. Để có thể lựa chọn được các nhóm thuốc và thuốc phù hợp cần căn cứ vào cơ chế tác dụng, các tác dụng và hiệu quả của nhóm thuốc cũng như dựa trên mức độ nặng cơn đau và các triệu chứng đi kèm. Các triệu chứng chính trong cơn đau nửa đầu đó là đau, buồn nôn, nôn vì thế các nhóm thuốc chủ yếu điều trị cơn đau nửa đầu cấp chủ yếu là các thuốc giảm đau không đặc hiệu như: acetaminophen, NSAID, các chất chủ vận receptor opioid, các thuốc giảm đau đặc hiệu: triptan, DHE, ergotamin và các thuốc chống nôn. Ngoài ra thuốc chống viêm mạnh như dexamethason cũng có thể được dùng trong những trường hợp đặc biệt.
Acetaminophen và NSAID
- Acetaminophen với cơ chế tác động trên receptor cannabinoid, chỉ ức chế tổng hợp prostaglandin của nơ-ron chứ không ức chế tổng hợp prostaglandin ở tiểu cầu, không chống viêm nên có hiệu quả giảm đau mức độ nhẹ trong đau nửa đầu; đồng thời không có các tác dụng phụ trên tiêu hóa, tiểu cầu, thận như các NSAIDs [71]. So với acetaminophen, NSAIDs vượt trội hơn acetaminophen do NSAIDs còn ức chế viêm thần kinh, ức chế tổng hợp prostaglandin - một chất tham gia vào hiện tượng hoạt hóa và nhạy cảm hóa hệ thần kinh mạch trong đau nửa đầu [5], [62]. Hơn nữa NSAIDs cũng có các thuốc và dạng dùng đa dạng để có thể lựa chọn nhằm
đảm bảo khởi phát tác dụng nhanh hơn. Do vậy nếu cơn đau chỉ mức độ nhẹ thì acetaminophen là một lựa chọn hợp lý còn khi mức độ đau đầu trung bình và diễn biến nhanh hơn thì nên lựa chọn NSAID. Điều trị đau nửa đầu cấp có thành công hay không còn phụ thuộc rất nhiều vào dạng dùng của thuốc do các triệu chứng buồn nôn xảy ra ở 90% bệnh nhân và nôn ở 30% bệnh nhân thường khiến các thuốc bị giảm hấp thu nếu dùng đường uống. Do vậy, nếu cơn đau đầu trung bình kèm buồn nôn mức độ nhẹ thì các dạng viên nén nên ưu tiên do tính tiện lợi sử dụng; cơn đau đầu trung bình nhưng buồn nôn mức độ nặng thì nên chọn các dạng tiêm bắp hoặc đặt trực tràng sẽ cho hấp thu và hiệu quả tối ưu hơn; cơn đau diễn biến nhanh thì nên dùng các thuốc có dạng đẩy nhanh tốc độ hấp thu như: viên sủi, viên nang mềm có hòa tan dược chất, bột hòa tan, dạng tiêm [33], [71].
Các chất chủ vận receptor 5-HT: triptan, DHE và ergotamin
Triptan, DHE và erogotamin là cũng là các thuốc điều trị đau đầu hiệu quả cao với hoạt động chủ vận 5-HT1B/1D. Đặc tính chủ vận này giúp các thuốc không chỉ ức chế viêm thần kinh thông qua ức chế giải phóng các neuropeptid như CGRP, ức chế dẫn truyền tín hiệu hoạt hóa và nhạy cảm hóa từ ngoại vi đến trung ương mà còn tham gia điều biến cảm thụ đau ở vùng thân não [7], [9], [11], [33], [66]. Vì thế các thuốc này đều có hiệu quả điều trị đau nửa đầu tốt hơn và đặc hiệu hơn NSAIDs và chỉ nên dùng sau khi acetaminophen và NSAIDs thất bại.
So với DHE và ergotamin, triptan với đặc tính chủ vận 5-HT1B/1D chọn lọc hơn, ít tác động trên các receptor dopamin D2 hay α-adrenergic hơn vì thế ít tác dụng phụ hơn [7], [11]. Triptan không những không gây buồn nôn và nôn như ergotamin và DHE mà ngược lại điều trị được triệu chứng buồn nôn và nôn thông qua tác động lên vùng bó đơn độc (NTS) [44]. Vì vậy, khi NSAIDs và acetaminophen không cho hiệu quả giảm đau đầy đủ trong cơn đau của bệnh nhân thì tripan nên được dùng. Tuy nhiên thường thì lúc này đã vào giai đoạn muộn của cơn đau đầu rồi, nghĩa là các triệu trứng dị giác đã phát triển hoàn toàn nên dùng triptan sẽ chỉ có hiệu quả một phần do khi dị giác đã phát triển thì đồng thời hiện tượng nhạy cảm trung ương đã xảy ra –hiện tượng không thể bị đảo ngược bởi
triptan được. Do vậy, nếu tần số các cơn đau nặng thường xuyên hơn thì tốt nhất là triptan nên được coi là liệu pháp điều trị cơ bản, được dùng từ đầu trong cơn đau để cho hiệu quả cao nhất. Khởi phát tác dụng nhanh và hấp thu tối đa là một yếu tố quan trọng trong điều trị đau nửa đầu cấp đặc biệt trong trường hợp dùng triptan sau khi NSAIDs thất bại trong cùng cơn đau, vì thế cần lựa chọn triptan hợp lý. Tất cả các triptan đều có sẵn ở dạng đường uống, trong đó sumatriptan và zolmitriptan có dạng đường xịt mũi, sumatriptan có dạng tiêm dưới da, rizatriptan và zolmitriptan có dạng viên rã ở miệng. Dạng sumatiptan tiêm dưới da và zolmitriptan là dạng khởi phát tác dụng nhanh nhất, hấp thu không bị ảnh hưởng bởi các triệu chứng nôn và buồn nôn như các dạng thuốc đường uống vì thế nên dùng cho các cơn đau nửa đầu mức độ nặng, diễn biến nhanh, triệu chứng buồn nôn và nôn nặng ảnh hưởng đáng kể đến các thuốc đường uống dùng kèm hoặc các trường hợp đau nửa đầu phát triển vào ban đêm và khi bệnh nhân tỉnh dậy thì cơn đau đầu đã đạt cường độ đỉnh rồi [33], [71].
Tuy triptan là các thuốc kê đơn hiệu quả với những cơn đau nửa đầu mức độ nặng, nhưng ngay cả khi dùng đúng liều và ở giai đoạn sớm của cơn đau nửa đầu vẫn có một tỉ lệ bệnh nhân nhất định không đáp ứng với thuốc này. Đây được gọi là đau nửa đầu kháng trị. Lúc này có thể kết hợp triptan và NSAIDs cho hiệu quả cộng hợp hoặc phải dùng đến DHE hoặc ergotamin – hai chất chủ vận 5-HT1B/1D mạnh nhưng cho nhiều tác dụng phụ nên không được dùng ở những giai đoạn điều trị sớm [33], [71]. Khi kết hợp triptan và NSAID, việc chọn dạng dùng của thuốc để cho hiệu quả rất nhanh và mạnh là một điều quan trọng vì thường lúc này cơn đau đầu mức độ đã nặng và kháng trị triptan đơn độc. Trên thực tế, sumatriptan tiêm dưới da và naproxen natri rất hay được dùng. Đó là do sumatriptan sẽ cho hiệu quả nhanh và mạnh còn naproxen natri vừa tạo hiệu quả cộng hợp, vừa giảm được tác dụng phụ của hai thuốc, giảm tỉ lệ tái phát đau đầu so với dùng triptan đơn độc và quan trọng hơn nữa đó là cho hiệu quả giảm đau kéo dài do thời gian bán thải của naproxen natri là 14h [33], [71].
DHE là một chất chủ vận 5-HT1B/1D và cũng tác động lên α-adrenergic và nhiều receptor khác vì thế cho hiệu quả điều trị cao nhưng cũng không ít tác dụng phụ. DHE hiệu quả điều trị đau nửa đầu, cho tỉ lệ tái phát đau đầu thấp hơn phần lớn triptan và điều trị được triệu chứng dị giác. Tuy nhiên DHE gây co mạch mạnh hơn triptan nên cũng chống chỉ định với những đối tượng bệnh nhân mắc bệnh tim mạch, DHE còn gây biến chứng ở khu vực phổi, tim và sau màng bụng do tác động lên receptor 5-HT2, gây nôn và buồn nôn từ đó làm trầm trọng thêm triệu chứng này ở bệnh nhân đau nửa đầu [4], [11], [24]. Hơn nữa, DHE đường uống không hấp thu tốt do vậy DHE thường dùng đường tiêm và xịt mũi. Với tất cả các ưu điểm, nhược điểm và hạn chế về dạng dùng này, DHE ít khi dùng để điều trị ban đầu, thường chỉ dùng khi bệnh nhân không đáp ứng với triptan dạng tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc xịt mũi và thường bắt buộc phải kết hợp với các thuốc chống nôn để làm giảm bớt tác dụng phụ của thuốc [33], [71].
Ergotamin cũng có những đặc tính tương tự như DHE nhưng tác dụng phụ còn nhiều hơn DHE trong đó có hội chứng ergotamin và nguy cơ cao đau đầu do thuốc (MOH) do vậy, cũng như DHE, ergotamin chỉ nên dùng khi bệnh nhân đau đầu kéo dài và không đáp ứng triptan hay DHE [33], [71].
Các chất chủ vận 5-HT1B/1Dtuy hiệu quả cao với các cơn đau nửa đầu mức độ nặng nhưng việc dùng cũng phải lưu ý và cân nhắc tới các tác dụng phụ và nguy cơ của chúng. Các tác dụng phụ đáng chú ý bao gồm tác dụng phụ trên tim mạch. Do receptor 5-HT1B có trên động mạch vành, nên triptan cũng như DHE và ergotamin với cơ chế chủ vận 5-HT1B/1D thì làm co động mạch vành với mức độ nhỏ và không gây vấn đề trên bệnh nhân không có sẵn bệnh lý mạch vành nhưng lại gây tác dụng phụ trên bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim, co thắt mạch vành, tiền sử thiếu máu cục bộ cơ tim, loạn nhịp tim, bệnh lý mạch máu não hoặc mạch ngoại vi, tăng huyết áp nặng hoặc chưa được kiểm soát và vì thế đây là chống chỉ định của các thuốc chủ vận 5-HT1B/1D này. Với những bệnh nhân này có thể dùng nên kết hợp các thuốc giảm đau acetaminophen và NSAIDs với nhau để cho hiệu quả cộng hợp mà không phải dùng đến triptan. Tuy nhiên, lựa chọn NSAIDs cụ thể để kết
hợp với acetaminophen cũng là một yếu tố cần cân nhắc. NSAIDs cũng có tác động lên sự kết tập tiểu cầu, do vậy cũng liên quan đến các biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim và đột quỵ vì thế với các bệnh nhân chống chỉ định với triptan do các vấn đề tim mạch thì việc sử dụng NSAIDs cũng là một mối lo ngại và đặt ra yêu cầu cần chọn NSAID cho nguy cơ tim mạch thấp nhất. Lúc này dùng naproxen là một lựa chọn do nó không có nguy cơ tăng nguy cơ tim mạch như ibuprofen, diclofenac, celecoxix hay NSAIDs khác [71].
Thuốc giảm đau opioid
Đau có thể được chia thành 3 loại: đau cảm thụ (nociceptive pain), đau thần kinh (neuropathic pain) và đau tự phát (idiopathic pain). Đau cảm thụ là đau phổ biến nhất do những tổn thương mô như trấn thương hay sau phẫu thuật và opioid là những thuốc dùng hiệu quả trong đau kiểu cảm thụ này. Đau thần kinh là do những cơ chế ngoại vi hay trung ương như trong bệnh thần kinh đái tháo đường hay đau nhồi máu não và các thuốc chống động kinh như carbamazepin và gabapentin là những thuốc điều trị hiệu quả loại đau thần kinh này. Ngược lại thì đau nửa đầu là loại đau tự phát không có tổn thương các mô cũng như không có bệnh lý nào. Vì vậy, cơ chế đau của đau nửa đầu khác đau cảm thụ và đau thần kinh cũng như đáp ứng điều trị của đau tự phát này với các tác nhân như opioid hay thuốc chống động kinh đều không đạt mức tối đa. Ngược lại các thuốc đặc hiệu điều trị đau nửa đầu như triptan thì lại không hiệu quả trong đau cảm thụ và đau tự phát [44]. Do vậy, mặc dù opioid là những thuốc giảm đau tốt, hiệu quả nhanh, hiệu quả của chúng cũng chỉ vượt trội hơn so với ketorolac IM – một NSAIDs dùng đường tĩnh mạch. Opioid còn khiến nguy cơ tái phát đau đầu cao sau khi tác dụng giảm đau mất đi và nguy cơ này càng cao khi dùng opioid càng sớm và thường xuyên. Opioid với cơ chế thay đổi receptor khiến cơ thể ít đáp ứng hơn với NSAIDs hoặc triptan. Hơn nữa dùng opioid còn có nguy cơ phụ thuộc thuốc, nghiện thuốc, lạm dụng thuốc; các tác dụng phụ như ức chế hô hấp, táo bón... [40], [60], [71]. Vì thế, opioid không nên sử dụng thường xuyên trong đau nửa đầu và nên là những lựa chọn điều trị cuối cùng khi bệnh nhân không đáp ứng với những liệu pháp điều trị cơn đau cấp
trước đó trong cùng cơn đau nửa đầu, ví dụ như liệu pháp kết hợp triptan – NSAIDs hay triptan [40].
Với nhóm chủ vận opioid có thể dùng các chế phẩm phối hợp tramadol hoặc codein và acetaminophen, butorphanol hay các thuốc giảm đau opiod đường uống như morphin, hydromorphin, oxycodon. Khi dùng những thuốc này, cần theo dõi tần số sử dụng để đảm bảo tính an toàn, tránh đau đầu do thuốc, lạm dụng, phụ thuộc và nghiện thuốc [71].
Các steroids
Các thuốc như prednison hoặc dexamethason dùng trong thời gian ngắn cũng cho hiệu quả giảm mức độ nặng của đau đầu trong cơn đau nửa đầu kháng trị. Tuy nhiên do các steroids này nếu dùng dài ngày sẽ cho nhiều tác dụng phụ như trên xương, trên miễn dịch, trên tiêu hóa,...nên không nên sử dụng thường xuyên, chỉ nên 1 lần/tháng hoặc ít hơn [40], [71].
Các thuốc chống nôn
Các thuốc chống nôn là những thuốc thường dùng kết hợp trong điều trị đau nửa đầu do có tới 90% bệnh nhân buồn nôn với các mức độ khác nhau kèm theo đau đầu. Đặc biệt khi bệnh nhân phải dùng DHE hoặc ergotamin do thất bại với triptan thì việc kết hợp các thuốc chống nôn và rất cần thiết để giảm nôn buồn nôn do cả bệnh và do cả thuốc. Các thuốc đều có cơ chế đối kháng DRD2 nhưng hiệu quả khác nhau [71].
Metoclopramid đối kháng DRD2 ở trung ương nhưng còn đối kháng cả receptor 5-HT3 và chủ vận 5-HT4, thông qua giải phóng acetylcholin còn giúp ổn