Đau nửa đầu là bệnh di truyền đa gen phức tạp, tỉ lệ ước tính tới 50% nhưng các hiểu biết về di truyền liên quan đau nửa đầu hiện nay chủ yếu là về dạng đột biến đơn gen hiếm gây nên FHM ( đau nửa đầu liệt nửa người gia đình) [50], [70].
Các gen mã hóa cho các kênh ion hoặc kênh dẫn truyền trong ba dạng FHM bao gồm FHM1, FHM2, FHM3 bị đột biến dẫn tới tăng giải phóng glutamat ở FHM1 ; giảm loại bỏ K+ và glutamat từ khe synap trong FHM2 ; tăng quá cao nồng độ K+
ngoại bào trong FHM khiến bệnh nhân nhạy cảm hơn với các cơn đau nửa đầu [11], [54], [60], [70].
FHM1: gây ra bởi đột biến mất chức năng ở gen CACNA1A – gen mã hóa cho tiểu đơn vị tạo lỗ của kênh canci cổng điện thế Cav2.1 (loại P/Q) có ở tất cả các vùng tham gia vào đau nửa đầu. Đột biến khiến tăng chức năng kênh Ca2+, tăng mở kênh và hoạt hóa kênh ở điện thế thấp hơn, tăng giải phóng chất dẫn truyền kích thích glutamat và tăng K+ ngoại bào. Sự tăng mở kênh Ca2+, tăng K+
ngoại bào và tăng glutamat làm biến đổi cân bằng kích thích/ức chế của vỏ não; tạo trạng thái tăng kích thích kéo dài; giảm ngưỡng CSD; thúc đẩy CSD khởi phát và lan truyền [35], [61], [69], [70].
FHM2: gây bởi đột biến mất chức năng ở gen ATP1A2 – gen mã hóa tiểu đơn vị α2 của bơm Na+
/K+ - ATPase ở tế bào hình sao ở người trưởng thành. Các kênh này đồng phân bố và cặp đôi chức năng với kênh vận chuyển glutamat ở synap glutamatergic thần kinh đệm nên kênh này có vai trò loại bỏ glutamat từ khu vực synap. Các kênh này cũng đồng phân bố với chất trao đổi Na+
/Ca2+ cho thấy vai trò trong điều biến nồng độ Ca2+ nội bào. Đột biến FHM2 gây ra sự mất hoặc giảm hoạt động Na+/K+ - ATPase ở tế bào hình sao. Điều này dẫn tới giảm loại glutamat và K+ ra khỏi synap bởi tế bào hình sao, tăng nồng độ glutamat synap, tăng K+ từ đó
làm biến đổi cân bằng kích thích/ức chế của vỏ não; vỏ não tăng kích thích kéo dài; giảm ngưỡng CSD; thúc đẩy CSD khởi phát và lan truyền [32], [35], [69], [70].
FHM3: gây bởi đột biến tăng chức năng ở gen SCNA1A – gen mã hóa cho tiểu đơn vị tạo lỗ của kênh Na+ phụ thuộc điện thế: Nav1.1. Các kênh này giữ vai trò quan trọng trong duy trì tần số hoạt động cao. Đột biến tăng chức năng kênh Na+ cổng điện thế, dẫn tới tăng giải phóng glutamat, biến đổi cân bằng kích thích/ức chế, giảm ngưỡng CSD, thúc đẩy CSD khởi phát và lan truyền [35], [69], [70].
CHƢƠNG 3: TỔNG QUAN CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG VÀ CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU NỬA ĐẦU 3.1. Serotonin và các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin.
3.1.1. Vai trò của serotonin và receptor serotonin
Serotonin tác động trên 5 phân nhóm receptor từ 5-HT1 đến 5-HT7, trong đó receptor 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F của phân nhóm 5-HT1; receptor 5-HT2A và 5- HT2C của phân nhóm receptor 5-HT2 có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh và các nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu. Vai trò của serotonin cũng đã được khẳng định qua những phát hiện trong giả thuyết serotonin [1].
Phân bố và vai trò của các receptor này là [46], [49], [66], [67]:
+ Receptor 5-HT1B: có ở trên cơ trơn mạch máu màng não và các mạch máu khác. Hoạt hóa receptor 5-HT1B gây co mạch máu màng cứng, các mạch máu não, mạch vành.
+ Receptor 5-HT1D: có ở hạch sinh ba, các sợi hướng tâm sơ cấp màng não và các dây thần kinh hướng trung ương về phức hợp TCC. Hoạt hóa receptor 5-HT1D ở ngoại vi gây ức chế các dây hướng tâm sơ cấp màng não, từ đó ức chế giải phóng các peptid co mạch; ở trung ương gây ức chế dẫn truyền tín hiệu đau từ các mạch máu màng não đến khu vực thần kinh cao hơn.
+ Receptor 5-HT1F: có ở các nơ-ron glutamatergic ở hạch sinh ba và phức hợp TCC. Hoạt hóa receptor 5-HT1F làm ức chế hoạt động thần kinh ở các nơ-ron này. Nhóm thuốc chủ vận 5-HT1F không có tác dụng co mạch và chủ yếu tác động lên thần kinh do đó rất hứa hẹn điều trị vì chúng sẽ có thể sử dụng được cho những bệnh nhân bị chống chỉ định với triptan do các bệnh lý tim mạch mắc kèm [46], [47], [60], [68].
+ Receptor 5-HT2C: hiểu biết về receptor này còn hạn chế. Đối kháng receptor này gây co mạch, ức chế viêm thần kinh, điều chỉnh chức năng nội tiết thần kinh [48].
Từ hoạt động của serotonin và các receptor 5-HT có thể thấy các thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D/1F hoặc đối kháng 5-HT2 sẽ cho hiệu quả trong điều trị đau nửa đầu.
Các ergot alkaloid, ergotamin và dihydroergotamin – các thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D, ức chế α-adrenergic và tác động trên nhiều loại receptor khác nữa đã được sử dụng từ rất lâu trong điều trị đau nửa đầu. Tuy nhiên đặc tính co mạch mạnh, sinh khả dụng thấp và dung nạp kém cũng như các tác dụng phụ khiến các thuốc này bị giới hạn trong điều trị [24], [60], [70].
Triptan đã ra đời nhằm chủ vận 5-HT1B/1D chọn lọc hơn. Đây là những thuốc trị đau nửa đầu cấp mạnh, đặc tính chọn lọc hơn và dược động học thích hợp, với nhiều dạng dược dụng như viên nén, viên rã trong miệng, dạng xịt mũi, đặt trực tràng, tiêm dưới da,... Tuy triptan rất hiệu quả và sử dụng rộng rãi cho tới nay nhưng tác dụng phụ trên mạch máu não và mạch vành đã làm giới hạn việc sử dụng của chúng do gây khó chịu ở vùng ngực cho bệnh nhân và chống chỉ định trên các bệnh nhân có vấn đề về tim mạch [7], [60], [71].
Trên cơ sở nghi ngờ về việc tác động co mạch do chủ vận 5-HT1B liệu có cần thiết cho điều trị hay không ; trong khi tác động co mạch của thuốc còn qua trung gian ức chế giải phóng CGRP – một neuropeptid giãn mạch mạnh ; nên các nhóm thuốc chủ vận 5-HT1D và nhóm chủ vận 5-HT1F (các ditans) cũng đang được nghiên cứu và kiểm tra tính hiệu quả, an toàn trong các thử nghiệm lâm sàng [7], [67].
3.1.2. Các nhóm thuốc tác dụng đích receptor serotonin
3.1.2.1. Các chất chủ vận receptor 5-HT không chọn lọc
Các thuốc: ergot alkaloid của nấm cựa gà Claviceps Purpurea – một loại nấm kí sinh trên ngũ cốc – thường được gọi là “ergots”, ergotamin và dihydroergotamin (DHE) [4], [33].
Cơ chế:
Các chất này đều chủ vận receptor 5-HT1B/1D/1F nên gây co mạch máu trực tiếp, ức chế sự giải phóng các neuropeptid từ dây hướng tâm sơ cấp, ức chế cảm thụ
đau ở hạch sinh ba và phức hợp TCC; ức chế và đảo ngược được nhạy cảm trung ương [4], [11], [24].
Ngoài ra, các thuốc còn có đặc tính vừa đối kháng vừa chủ vận từng phần trên receptor α-adrenergic nên gây co mạch: ở liều điều trị, chúng gây co mạch ngoại vi nhất là khi mạch ở trạng thái giãn và cũng chủ vận dopaminergic nên gây ra triệu chứng buồn nôn, nôn khi sử dụng.
Hiệu quả lâm sàng:
Với những tác dụng này, các thuốc giúp ức chế viêm thần kinh và giãn mạch, ngăn hoạt hóa và nhạy cảm hóa các nơ-ron cấp 1, cấp 2 vì thế điều trị được đau đầu và cả các triệu chứng dị giác, tăng nhạy cảm giác quan. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Điều trị được dị giác do đảo ngược được nhạy cảm trung ương là một ưu điểm của DHE so với triptan dùng ở giai đoạn muộn. Tuy nhiên do tác dụng phụ buồn nôn, nôn và co mạch mạnh nên DHE trên lâm sàng thường sử dụng khi triptan, NSAIDs hay sự kết hợp hai thuốc này không hiệu quả nữa [19], [71].
Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy; rối loạn cảm giác và vận động như ảo giác, giật cơ, tê đầu chi. Liều cao gây co mạch mạnh, kéo dài làm thiếu máu cục bộ, tắc mạch ngoại vi, hoại tử [4].
Chống chỉ định: bệnh mạch ngoại vi, tuần hoàn kém, xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, đau thắt ngực (tiền sử bị đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ), bệnh gan, thận và nhiễm trùng nặng. DHE không dùng khi có thai, cho con bú; không nên có thai khi đang điều trị bằng DHE do gây co tử cung [4].
3.1.2.2. Nhóm thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D
Các thuốc: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan.
Cơ chế:
Các triptan gây co mạch máu màng não do chủ vận receptor 5-HT1B chọn lọc trên các cơ trơn mạch máu, ngoài ra còn gây co động mạch vành và các mạch máu não [7], [66].
Triptan bên cạnh những tác động trên mạch máu, còn có những tác động quan trọng hơn đó là ức chế sự giải phóng các neuropeptid hoạt hóa mạch như CGRP, chất P, neurokinin A từ các dây hướng tâm sơ cấp tới màng cứng thông qua receptor 5-HT1D, gây ức chế giãn mạch, ức chế viêm thần kinh, ức chế hoạt hóa và nhạy cảm hóa thụ cảm đau ngoại vi từ đó giảm đau đầu hiệu quả. Đặc tính co mạch của triptan hiện nay được cho là thông qua trung gian ức chế giải phóng CGRP bên cạnh tác động trực tiếp trên receptor 5-HT1B [7], [11], [30], [66].
Ngoài ra, trên thần kinh trung ương các triptan còn tác động thông qua receptor 5-HT1D gây ức chế giải phóng chất dẫn truyền từ nơ-ron sinh ba bị hoạt hóa ở khu vực vlPAG và RVM. Điều này dẫn tới ức chế cảm thụ đau ở phức hợp TCC thông qua con đường vlPAG- RVM – TCC. Các triptan cũng ức chế truyền tín hiệu hoạt hóa và nhạy cảm hóa giữa các các nơ-ron cấp 1 và nơ-ron cấp 2 ở phức hợp TCC tuy nhiên không làm đảo ngược được hiện tượng nhạy cảm hóa ở TCC một khi nhạy cảm hóa đã xảy ra. Điều này giải thích cho khi dị giác đã phát triển hoàn toàn, thì triptan không còn điều trị được dị giác nữa mà chỉ có tác dụng giảm đau [7], [9].
Tác dụng chống đau nửa đầu của nhóm triptan còn do điều biến con đường truyền tín hiệu phụ thuộc NO, thu dọn NO trong não, và hoạt động chuyển hóa tế bào phụ thuộc Na+ [66].
Hiệu quả lâm sàng:
Triptan điều trị hiệu quả đau đầu cấp, các triệu chứng tăng nhạy cảm giác quan và dị giác ở giai đoạn sớm. So với các ergotamin hay DHE thì triptan không những không gây nôn và buồn nôn mà ngược lại còn làm giảm được các triệu chứng này do tác động lên trung tâm nôn ở nhân bó đơn độc.
Triptan còn hiệu quả trong phòng đau nửa đầu liên quan chu kì kinh nguyệt như: frovatriptan, naratriptan và zolmitriptan [7], [26], [66].
Các tác dụng phụ phổ biến: triệu chứng khó chịu ở ngực, mệt mỏi, cảm giác khác thường ở ngoại biên [33].
Chống chỉ định:các bệnh nhân có vấn đề về tim mạch như: tăng huyết áp không được điều trị, bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, hội chứng Raynaud; phụ nữ có thai và cho con bú, tuổi dưới 18 (trừ sumatriptan xịt mũi), tuổi lớn hơn 65, suy thận hoặc suy gan nặng [33], [61], [66].
3.1.2.3. Thuốc chủ vận receptor 5-HT1D
Các thuốc: PNU-142663
Cơ chế:
Nhóm thuốc này có cơ chế chủ vận receptor 5HT1D, từ đó ức chế hoạt hóa dây hướng tâm sơ cấp màng não; ức chế giải phóng các neuropeptid, ức chế viêm thần kinh và nhạy cảm hóa ngoại vi ở ngoại vi, ức chế dẫn truyền tín hiệu đau ở trung ương nên có thể điều trị được đau đầu, các triệu chứng như dị giác và tăng nhạy cảm giác quan [49], [66].
Hiệu quả lâm sàng:
Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ với chất chủ vận 5-HT1D là PNU-142633 không cho thấy được hiệu quả. Các tác dụng phụ do chủ vận 5-HT1D ở trung ương cũng khiến việc tìm hiệu hoàn chỉnh đầy đủ về nhóm thuốc chủ vận 5-HT1D này sẽ bị gián đoạn [7], [46].
3.1.2.4. Nhóm thuốc chủ vận receptor 5-HT1F (các ditans)
Các thuốc: LY-334070, lasmiditan (COL-44 ; LY573144).
Cơ chế:
Chủ vận receptor 5-HT1F ở thần kinh trung ương, đặc tính chọn lọc cao, từ đó ức chế sự thoát mạch protein huyết tương hệ sinh ba, ức chế cảm thụ đau và dẫn truyền đau ở TCC lên những trung tâm cao hơn, không có tác dụng co mạch [49], [60], [67].
Hiệu quả lâm sàng
Các thuốc đều cho thấy hiệu quả điều trị, dung nạp tốt trong thử nghiệm pha II. Tuy không có những tác dụng phụ khó chịu ở ngực do co mạch trực tiếp như các triptan ; nhưng lại có các tác dụng phụ ở thần kinh trung ương với mức độ từ trung bình đến nặng bao gồm: hoa mắt chóng mặt mệt mỏi ngủ gà, cảm giác khác thường
trong đó tác dụng phụ nghiêm trọng nhất là hoa mắt chóng mặt: 38%. Điều này có thể giới hạn sự phát triển các thuốc này và giới hạn việc sử dụng của chúng trên lâm sàng sau này do lo ngại một số tác dụng phụ trên thần kinh trung ương [46], [47], [49], [67], [68].
3.1.2.5. Nhóm thuốc kháng receptor 5-HT
Các thuốc: methysergid; pizotifen (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Cơ chế:
Các thuốc kháng receptor 5-HT có cơ chế đối kháng các receptor 5-HT2 và 5-HT7. Đặc tính đối kháng trên receptor 5-HT2 ban đầu được coi là nền tảng cho hiệu quả điệu trị phòng của methysergide trong đau nửa đầu. Cơ chế chưa rõ, tuy nhiên có thể do việc gây co mạch, ức chế viêm thần kinh và quan trọng nhất là việc diều biến xuống các receptor 5-HT2 trung ương từ đó có thể tăng nồng độ norepinephrin, điều biến nhân serotonergic thân não và tăng hoạt động của các receptor opioid nội sinh [13], [20], [24], [32], [48].
Các thuốc này cũng chủ vận ở 5-HT1B và 5-HT1D, ức chế giải phóng histamin từ tế bào mast [20], [24].
Tuy nhiên, thực tế thì các chất đối kháng receptor 5-HT2 mạnh khác như: mianserin, sergolexol, ketanserin thì lại không hiệu quả điều trị đau nửa đầu. Vì thế khả năng cao là việc đối kháng 5-HT2 không giữ vai trò quan trọng trong phòng . Nói chung điều này vẫn còn gây tranh cãi [71].
Hiệu quả
Hiệu quả mức độ tương đối và tác dụng phụ nhiều, nên thuốc này nên được dự trữ cho các trường hợp nặng khi mà các thuốc điều trị phòng ngừa khác không hiệu quả [12], [13], [33].
Tác dụng phụ
- Tác dụng phụ chủ yếu của pizotifen: tăng cân và an thần [13], [55].
- Tác dụng phụ mạn tính liên quan thay đổi về sợi ở sau màng bụng, màng phổi, mô tim và các mô khác [12], [13], [33].
3.2. Prostaglandin, nhóm thuốc NSAID và nhóm đối kháng receptor EP4
3.2.1. Vai trò của prostaglandin, receptor EP4 và COX
Prostaglandin là một chất trung gian quan trọng trong hiện tượng viêm thần kinh và đau trong đau nửa đầu, trong đó prostaglandin E2 (PGE2) giữ vai trò quan trọng. PGE2 và các receptor của nó: EP1, EP2, EP3, EP4 phân bố rộng rãi khắp cơ thể trong đó có hệ thần kinh mạch như hạch sinh ba, phức hợp TCC. Sự hoạt hóa EP1 và EP3 trung gian cho sự co mạch còn hoạt hóa EP2 và EP4 gây giãn cơ trơn mạch máu. Receptor EP4 được cho là tham gia vào cơ chế đau nửa đầu [68].
PGE2 được tổng hợp bởi enzym COX trong hiện tượng viêm thần kinh vô trùng của đau nửa đầu. PGE2 gây giãn mạch máu não, hoạt hóa và kích thích các sợi hướng tâm sơ cấp giải phóng các chất dẫn truyền trong đó có CGRP từ đó gây nhạy cảm ngoại biên, đau đầu. PGE2 ở trung ương còn điều biến giải phóng CGRP từ tận cùng trung ương của các nơ-ron cảm giác sinh ba, gây nhạy cảm trung ương và hiện tượng dị giác [1], [5], [62].
Các thuốc có thể ức chế tổng hợp PGE2 hoặc ức chế được hoạt động của PGE2 tại receptor EP4 sẽ có khả năng ức chế kích hoạt dây hướng tâm màng não, ức chế nhạy cảm hóa ngoại biên và trung ương nên sẽ hiệu quả trong điều trị các triệu chứng đau đầu, dị giác trong đau nửa đầu.
3.2.2. Các nhóm thuốc tác động đích enzym COX và receptor EP4
Các nhóm thuốc bao gồm:
- Thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin: NSAID. - Thuốc ức chế receptor EP4: BGC20 – 1531 [45].