Khi các cơn đau nửa đầu và việc dùng thuốc điều trị cấp rất thường xuyên hoặc các thuốc điều trị cấp không cho hiệu quả đầy đủ hoặc ngay cả khi hiệu quả đầy đủ nhưng phải dùng thuốc tới 8 ngày/tháng thì nên kết hợp với liệu pháp phòng ngừa nhằm: giảm tần số và mức độ nặng cơn đau đầu khi xảy ra và tối thiểu hóa việc dùng thuốc điều trị cấp để hạn chế đau đầu do thuốc (MOH).
Các nhóm thuốc dự phòng đau nửa đầu chủ yếu là những nhóm thuốc không đặc hiệu cho đau nửa đầu, thường dùng với chỉ định off-lable (không ghi trên nhãn sản phẩm). Hơn nữa, các thuốc thường phải dùng từ 2 – 3 tháng mới cho hiệu quả phòng ngừa rõ rệt vì thế việc lựa chọn nhóm thuốc nào để sử dụng dài hạn cho bệnh nhân không chỉ dựa trên cơ chế nhóm thuốc, hiệu quả phòng bệnh, tác dụng phụ; mà còn phải dựa trên mức độ nặng và khuyết tật của bệnh, các bệnh mắc kèm và các thuốc dùng kèm của bệnh nhân [55].
Với những bệnh nhân điều trị dự phòng lần đầu, nên bắt đầu với các thuốc với hiệu quả cao, bằng chứng tốt và khuyến cáo mạnh mẽ. Đó là các thuốc nhóm thuốc chẹn β-adrenergic như : propranolol, nadolol, metoprolol hay nhóm chống trầm cảm ba vòng như: amitriptylin (nortriptylin). Các bệnh nhân đau nửa đầu thường bị rối loạn giấc ngủ do phải trải qua những cơn đau nặng và mức độ khuyết tật cao. Vì thế amitriptylin thường là những lựa chọn đầu tay trên nền bệnh nhân rối loạn giấc ngủ [26], [55].
Trên nền những bệnh nhân tăng huyết áp: nên dùng các thuốc chẹn β- adrenergic hay thuốc chẹn RAA vì các thuốc này vừa điều trị được tăng huyết áp vừa dự phòng được đau nửa đầu. Tuy nhiên nếu các thuốc này chưa đủ kiểm soát
tăng huyết áp thì nên dùng thêm lợi tiểu thiazid hoặc các thuốc chẹn kênh Calci nhưng cũng nên tránh kết hợp chẹn kênh Calci và thuốc chẹn β-adrenergic vì tăng nguy cơ block tim [26], [55].
Trên nền những bệnh nhân bị trầm cảm hay lo lắng thì các thuốc chống trầm cảm ba vòng như amitriptylin hay nortriptylin là các thuốc đầu tay chứ không phải các thuốc SSRI nữa vì SSRI mặc dù hiệu quả điều trị trầm cảm cao hơn và dung nạp tốt hơn nhưng lại ít hiệu quả trong phòng đau nửa đầu thậm chí có thể làm trầm trọng hơn đau nửa đầu và dễ gây hội chứng serotonin khi dùng cùng triptan trong đợt cấp [26], [55].
Ngoài ra, nếu mức độ không nặng và tần số cơn đau đầu của bệnh nhân ở mức trung bình, có thể chọn các thuốc để ít tác dụng phụ như: các thuốc chẹn RAA như candesartan hay lisinopril hoặc các thuốc thảo dược, vitamin hay muối khoáng như: magnesium citrat, riboflavin, butterbur hay coenzym Q10[55].
Sơ đồ diễn tiến điều trị phòng đau nửa đầu được trình bày trong phụ lục 6.