2.3.2.1. Rối loạn điều biến vùng thân não, vùng dưới đồi và triệu chứng báo hiệu
Trong đau nửa đầu: vùng vlPAG và RVM ở vùng thân não và nhân A11 bị rối loạn, tất cả đều dẫn tới giảm tác động ức chế cảm thụ đau vì thế gây tăng cảm thụ đau ở TCC, hoạt hóa hệ sinh ba, hoạt hóa các cấu trúc thân não và não trung gian liên quan [9], [54].
Các tế bào “on” và “off” cũng điều biến các quá trình liên quan đến ngủ và thức ăn vì thế khi các tế bào này rối loạn các yếu tố như: rượu, thức ăn, bỏ bữa, ngủ thất thường; một số tác nhân hoạt hóa đau nửa đầu bên ngoài và stress lại trở thành những tác nhân kích hoạt đau nửa đầu. Rối loạn nhân A11 làm dopamin tiết ra giảm, từ đó gây kích thích receptor dopamin tiền synap trung ương gây ra các triệu chứng ngáp và ngủ gà, uể oải lơ mơ [8], [9], [11], [15].
Như vậy, các triệu chứng trong pha báo hiệu bao gồm: ngáp, ngủ gà, uể oải, lơ mơ, mệt mỏi trầm cảm hoặc dễ kích thích cáu gắt, rối loạn giấc ngủ, chán ăn hay thèm ăn [1], [9], [21]. Những triệu chứng này xảy ra ở 80% bệnh nhân vào ngày trước cơn hoặc trước cơn vài giờ, căn cứ vào những triệu chứng này bệnh nhân có thể dự đoán được cơn sắp đến [1]. Một số thuốc dùng ở giai đoạn này cũng có thể ngăn cơn đau đầu xảy ra như metochlopramid hay domperidon.
2.3.2.2. Ức chế lan rộng vỏ não (CSD) và tiền triệu
Dưới tác động của các yếu tố hoạt hóa nội sinh và ngoại sinh; sự rối loạn điều biến của các nhân vùng thân não và vùng dưới đồi đặc biệt là rối loạn cân bằng kích thích/ức chế ở vỏ não thì hiện tượng CSD xảy ra. CSD là một làn sóng khử cực mạnh thần kinh và thần kinh đệm; bắt đầu ở thùy thị giác lan truyền theo vỏ não về phía trước với tốc độ 2 – 6mm/phút và sau đó là sự ức chế kéo dài hoạt động các nơ-ron (Hình 2.4, 2.5) [35], [39], [60]. Khi sự khử cực xảy ra, nồng độ ion Ca2+
nội bào tăng, và dòng Ca2+ lan rộng ở các tế bào thần kinh và thần kinh đệm dẫn tới lan truyền khử cực mạnh mẽ ở nơ-ron thần kinh và tế bào thần kinh đệm từ đó ảnh hưởng hoạt động các mạch máu. Sự lan truyền tín hiệu khử cực này khiến nitric oxid (NO), acid arachidonic, H+ và K+, glutamat giải phóng ra ngoại bào. K+ và
glutamat là hai chất đầu tiên làm khử cực và tiếp tục làm tăng khử cực hơn nữa các nơ-ron xung quanh để tạo thuận lợi cho dẫn truyền [32], [35]. CSD xảy ra cũng khiến hoạt hóa matrix metalloproteinases (MMPs) - một enzym có chức năng thoái hoá tất cả các protein nền ngoại bào từ đó ảnh hưởng đến tính thấm hàng rào máu não [23].
Sự ức chế thần kinh kéo dài sau sự khử cực mạnh và sự giảm lưu lượng máu lan rộng theo mọi hướng qua các vùng chức năng vỏ não liên quan đến thị giác, vận động, ngôn ngữ và các vùng vỏ não khác gây nên các triệu chứng tiền triệu về thị giác, cảm giác và vận động, ngôn ngữ ở 30% bệnh nhân [23], [32], [60], [64]. Đây là các triệu chứng tạm thời, thường kéo dài từ 5 – 20 phút, ít khi quá 60 phút và hoàn toàn mất đi khi bắt đầu pha đau đầu [1], [26]. Các rối loạn thị giác xảy ra ở 80% bệnh nhân đau nửa đầu có tiền triệu. Ám điểm lấp lánh là rối loạn hay gặp nhất, đây là một vệt tối có vân sáng có viền, ngoằn ngèo; chưa ảnh hưởng đến thị lực nhưng khi các ám điểm lấp lánh mất đi, để lại khoảng trống, làm cụt thị trường, bệnh nhân không nhìn thấy phần thị trường nơi có ám điểm nữa được gọi là mù ám điểm. Ám điểm có thể biến đổi từ cơn này sang cơn khác, lúc ở nửa thị trường, lúc ở phần dưới thị trường và đây là các triệu chứng có ý nghĩa trong chẩn đoán bệnh. Hiếm hơn đó là hiện tượng tối thị trường - cảm giác nhìn qua một hình mờ, thị lực biểu hiện thành đám sương mù, nhiều nơi lỗ chỗ không đều. Bệnh nhân cũng hiếm khi trải qua cảm giác thấy các vật biến dạng [1]. Các rối loạn về cảm giác và vận động xảy ra ở 70% bệnh nhân có tiền triệu thị giác, đó là các dị cảm kiểu kiến bò, tê cóng, hiếm hơn là mất cảm giác hoàn toàn ở bàn tay, lan lên khuỷu rồi tới mồm hoặc từ mồm lan dần xuống tay, ở một bên cơ thể [1]. Các rối loạn ngôn ngữ như quên từ, loạn từ, bịa tiếng, có thể câm hoặc mất ngôn ngữ hiếm khi xảy ra và lành tính tuy nhiên cũng gây lo lắng không kém cho bệnh nhân [1], [26]. Do đặc tính các làn sóng CSD lan qua các vùng chức năng khiến các rối loạn thị giác chưa hoàn toàn mất đi thì rối loạn cảm giác và rối loạn ngôn ngữ đã xuất hiện [1], [26].
Hình 2.4: Các quá trình xảy ra trong CSD [54].
Hình 2.5: Sự lan truyền của hiện tượng CSD [34]. 2.3.2.3. Hoạt hóa hệ thần kinh sinh ba mạch máu và đau đầu
Dưới sự ảnh hưởng tính thấm hàng rào máu não bởi MMP, những phân tử được giải phóng trong CSD bao gồm: K+, H+, acid arachidonic, NO và ATP khuếch tán với bề mặt vỏ não - nơi tiếp xúc với khu vực màng não. Tại đây, chúng sẽ gắn và hoạt hóa thụ thể đau ở màng mềm và màng cứng; hoạt hóa các dây thần kinh sinh ba phân bố vào màng não khiến các dây thần kinh này giải phóng chất dẫn truyền CGRP, chất P và neurokinin A (NKA) [28], [54]. CGRP là một peptid giãn mạch mạnh nhất, được giải phóng từ dây hướng tâm tới màng não nên gây giãn mạch máu màng não. CGRP cũng hoạt hóa eNOS ở mạch máu nội mô thúc đẩy tăng sinh NO. NO có nguồn gốc từ eNOS này cùng các NO sinh ra bởi các nơ-ron thần kinh khuếch tán từ khu vực vỏ não và các dạng ion hóa của nó: NO., NO+, NO- đều góp phần vào hiện tượng giãn mạch cùng CGRP [30], [39], [57]. Ngoài ra, NO cũng tương tác với tế bào hình sao xung quanh và các tiểu thần kinh đệm, hoạt hóa iNOS, tiếp tục khuếch đại sản xuất và giải phóng NO, tiếp tục tương tác với CGRP trong hiện tượng viêm thần kinh [14].
Sự hoạt hóa mất hạt tế bào mast màng cứng ở khu vực các nơ-ron cảm giác và mạch máu màng cứng bởi CGRP cùng với hiện tượng thoát mạch protein huyết tương gây ra bởi chất P đều đóng góp vào phản ứng viêm thần kinh. Khi tế bào mast bị hoạt hóa, các chất hoạt hóa thần kinh và hoạt hóa mạch được giải phóng như
bradykinin, histamin, prostaglandin, yếu tố TNF-α, yếu tố phát triển nội mô mạch máu và serotonin. CGRP cũng được giải phóng ở trong hạch sinh ba, từ đó tác động đến các tế bào thần kinh đệm xung quanh; làm tăng giải phóng cytokin tiền viêm như TNF-anpha và IL-6 và cả CGRP nữa. Cytokin hoạt hóa phiên mã gen CGRP làm tăng tổng hợp CGRP [39], [57].
Có thể nói tất cả các yếu tố này, bao gồm: môi trường pH thấp, các yếu tố hoạt hóa thần kinh và hoạt hóa mạch giải phóng từ tế bào mast màng cứng, CGRP, chất P, NO, các cytokin tiền viêm đều tham gia vào vòng feedback dương tính để hoạt hóa hơn nữa sự tổng hợp và giải phóng CGRP cùng các chất khác, gây viêm vô trùng, liên tục hoạt hóa các dây hướng tâm sơ cấp, gây nhạy cảm hóa ngoại vi [39].
Các dây hướng tâm sơ cấp bị hoạt hóa sẽ dẫn tới truyền tín hiệu về phức hợp TCC – các nơ-ron cấp hai và truyền tiếp lên các trung tâm cao hơn nữa là vùng đồi và vỏ não; tạo cảm giác đau đầu nhưng chỉ là cảm giác đau đầu đơn thuần, chưa phải đau đầu đặc trưng của đau nửa đầu. Ngoài ra, thông qua kết nối giữa vùng TCC với SSN, phản xạ dây V-phó giao cảm xảy ra, các sợi phó giao cảm mạch máu màng cứng phóng thích acetylcholin, NO và VIP nên trên lâm sàng bệnh nhân có thể co đồng tử, mắt đỏ, nghẹt mũi hay chảy nước mũi, chảy nước mắt đi kèm đau đầu [54]. Ngoài ra, do các các nơ-ron TCC cũng có mối liên hệ với trung tâm nôn và buồn nôn ở thân não đó là nhân bó đơn độc (nucleus tractus solitarus: NTS) nên khi các nơ-ron TCC bị hoạt hóa thì các nơ-ron ở NTS cũng bị hoạt hóa gây buồn nôn và nôn [44]. Các triệu chứng nôn và buồn nôn còn do ở giai đoạn này nồng độ dopamin tăng dần lên và tác động lên các receptor D2 sau synap [8], [15].
2.3.2.4. Nhạy cảm hóa ngoại biên và đau nửa đầu đặc trưng
Nếu đau đầu không được kiểm soát trong 10 – 20 phút sau khi khởi phát thì hiện tượng nhạy cảm ngoại vi xảy ra, đặc trưng bằng việc các nơ-ron cấp 1 ở hạch sinh ba tăng nhạy cảm với những áp lực thay đổi trong sọ.
NO và H+ khuếch tán từ khu vực vỏ não tới khu vực màng não, CGRP và chất P giải phóng từ dây hướng tâm sơ cấp màng não; bradykinin, histamin, serotonin, prostaglandin giải phóng từ sự mất hạt tế bào mast màng cứng, các
cytokin (interleukin 1,6,8) và yếu tố hoạt tử mô TNF-α giải phóng ở khu vực thần kinh đệm của hạch sinh ba - tất cả đều tham gia hoạt hóa và nhạy cảm hóa các thụ cảm đau màng não gây hiện tượng nhạy cảm ngoại biên. Khi hiện tượng này xảy ra, tại khu vực viêm thần kinh đầu tiên: các kích thích cơ học hay nhiệt độ không độc hại cũng có thể khiến các nơ-ron cảm thụ đau hướng tâm sơ cấp này đáp ứng do ngưỡng hoạt hóa của các nơ-ron giảm; với các kích thích độc hại trên ngưỡng thì các nơ-ron này cho mức độ đáp ứng mạnh mẽ hơn; hoặc ngay cả khi không có các kích thích từ bên ngoài thì các nơ-ron cũng tăng mức độ hoạt động tự nhiên [16], [56]. Ở trạng thái không đau nửa đầu, sự dao động trong áp lực nội sọ liên quan đến sự thay đổi nhịp mạch thông thường ( 4- 10mmHg) cũng như trong việc uốn cong người hay ho (4 – 25mmHg) thì không hề gây ra trạng thái đáp ứng nào cả, do các nơ-ron cảm thụ đau không bị hoạt hóa và nhạy cảm hóa. Tuy nhiên trong đau nửa đầu, trên nền rối loạn tính điều biến cảm thụ đau ở TCC bởi vlPAG, RVM, nhân A11 dopaminergic và sự nhạy cảm hóa ngoại vi khiến các nơ-ron cảm thụ đau đáp ứng mạnh mẽ dù với những kích thích thông thường. Sự thay đổi nhịp mạch và áp lực sọ thông thường cũng khiến bệnh nhân cảm thấy rất đau đớn, vì thế gây ra triệu chứng đau đầu rất đặc trưng cho đau nửa đầu [56].
80% - 90% bệnh nhân bị đau đầu. Khởi đầu thường đau đầu một bên ở vùng thái dương hoặc vùng chẩm rồi lan ra vùng trán, ổ mắt cùng bên và sau đầu. Đau đầu cũng có thể lan tỏa ra hai bên và lại trở về vị trí đau ban đầu ở cuối cơn. Đôi khi đau đầu đồng thời cả hai bên rồi lan ra sau gáy và xuống hai vai, thường đau nửa đầu sẽ nặng hơn ở một phía đầu. Đau đầu tăng dần, đạt cường độ đỉnh trong vài phút đến vài giờ, đau nhói theo nhịp mạch đập, kéo dài từ 4 đến 72h. Bệnh nhân thấy đau dữ đội, đau như búa bổ, cảm giác như đầu bị bung ra, đau theo nhịp mạch đập, đau nặng hơn bởi các hoạt động thông thường như ho, cong người, hắt hơi khiến bệnh nhân không muốn di chuyển và phải ngồi yên khi đang đau đầu. Bệnh nhân còn cảm thấy khó chịu, mệt mỏi, lo âu, suy giảm tập trung, suy giảm nhận thức tạm thời [1], [19], [26], [44], [56].
2.3.2.5. Nhạy cảm trung ương và triệu chứng dị giác, tăng nhạy cảm giác quan
Nếu đau đầu không được kết thúc trong 60 – 120 phút thì hiện tượng nhạy cảm trung ương xảy ra, đặc trưng bằng việc các nơ-ron cấp 2 ở nhân tủy sinh ba của phức hợp TCC không còn phụ thuộc với những tín hiệu cảm giác từ các nơ-ron cấp 1 nữa mà trở nên độc lập với những tín hiệu cảm giác này, gia tăng tính hưng phấn, tăng sức bền synap, khuếch đại khu vực cảm thụ đau của chúng ra xa bên ngoài khu vực tổn thương hoặc viêm ban đầu [56]. Các nơ-ron WDR (wide dynamic range) ở nhân đuôi sinh ba TNC của phức hợp TCC có vai trò quan trọng trong cơ chế này. Các nơ-ron này bình thường nhận tín hiệu từ các sợi C ở hạch sinh ba và từ sợi A-β - tín hiệu từ sợi này không gây đau. Trong đau nửa đầu, do rối loạn các vùng thân não nên các tín hiệu cảm thụ đau ở TCC không bị ức chế nữa, đồng thời sự hoạt hóa và nhạy cảm hóa dây hướng tâm sơ cấp khiến tăng tín hiệu từ sợi C tới các nơ-ron WDR. Các nơ-ron WDR ở phức hợp TCC trở nên gia tăng đáp ứng với các tín hiệu thông thường từ sợi A-β. Dưới ảnh hưởng của CGRP, các nơ-ron này tăng tính hưng phấn, hạ thấp ngưỡng đau, tăng khuếch đại tín hiệu đau vì thế ngay cả những tín hiệu từ những khu vực nằm ngoài khu vực viêm ban đầu như vùng da đầu và da mặt cũng khiến các nơ-ron TCC đáp ứng mạnh mẽ và gây đau [9], [16], [56], [57], [61], [69].
Trên lâm sàng, sau 1 – 2h khởi phát đau đầu, 79% bệnh nhân bị dị giác da đầu ở cùng bên với bên đau đầu. Đó là cảm giác rất dễ bị kích thích và cảm thấy đau ngay cả với những hoạt động thông thường như: chải đầu, cạo râu, hít không khí lạnh, đeo kính, đeo khuyên tai, đeo len mắt hay vòng cổ. Tới 4h nếu điều trị không triệt để thì dị giác thường sẽ lan ra tới những vùng da đối bên và cả hai tay – đây là hiện tượng dị giác toàn thân do có sự tham gia của các nơ-ron cấp 3 vùng đồi – vùng có vai trò lan dị giác đến các vùng da đối bên (Hình 2.6, 2.7, 2.8) [9], [11], [16], [56].
Nhạy cảm hóa các nơ-ron cấp 1, cấp 2, cấp 3 cuối cùng sẽ kết thúc ở khu vực vỏ não tương ứng bao gồm: vỏ não vận động, vỏ não thính giác, vỏ não khứu giác, vỏ não thị giác, vỏ não Insula, vỏ não vị giác,.... CGRP với vai trò dẫn truyền tín
hiệu hoạt hóa và nhạy cảm hóa tới vỏ não cũng tham gia vào hiện tượng tăng nhạy cảm của các giác quan – nghĩa là các tín hiệu ánh sáng, âm thanh, khứu giác, vị giác...thông thường lại bị cơ thể nhận diện là các tín hiệu đau. Vì thế bệnh nhân cảm thấy đau đầu tăng lên bởi ánh sáng, mùi thuốc lá, các tiếng động. Bệnh nhân muốn ngồi một mình, tránh ánh sáng, tiếng động, tìm nơi yên tĩnh nằm chờ cơn kết thúc. Sự kích thích giác quan quá mức này cũng có thể dẫn đến rối loạn vị giác và khứu giác [1], [39], [50], [57].
Hình 2.6: Nhạy cảm nơ-ron cấp một gây đau đầu kiểu mạch đập [50].
Hình 2.7: Nhạy cảm nơ-ron cấp hai gây dị giác da đầu và mặt [50].
Sau pha đau đầu diễn ra khoảng 4 – 72h thì các vùng não bộ hồi phục, bệnh nhân trải qua các triệu chứng của pha giảm cơn và hồi phục như: mệt mỏi, khó chịu, đôi khi tỉnh táo bất thường; thay đổi tâm trạng, suy giảm tập trung. Bệnh nhân cũng có thể đái nhiều [1].
Ở pha kết thúc của đau nửa đầu, mức dopamin giảm dần về bình thường, gây mệt mỏi và ngủ gà ; tuy nhiên một số trường hợp có thể tăng nên dẫn tới trạng thái phởn phơ, đa niệu [8], [9], [11], [15].
Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh được trình bày trong phụ lục 2. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});