Serotonin tác động trên 5 phân nhóm receptor từ 5-HT1 đến 5-HT7, trong đó receptor 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F của phân nhóm 5-HT1; receptor 5-HT2A và 5- HT2C của phân nhóm receptor 5-HT2 có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh và các nhóm thuốc điều trị đau nửa đầu. Vai trò của serotonin cũng đã được khẳng định qua những phát hiện trong giả thuyết serotonin [1].
Phân bố và vai trò của các receptor này là [46], [49], [66], [67]:
+ Receptor 5-HT1B: có ở trên cơ trơn mạch máu màng não và các mạch máu khác. Hoạt hóa receptor 5-HT1B gây co mạch máu màng cứng, các mạch máu não, mạch vành.
+ Receptor 5-HT1D: có ở hạch sinh ba, các sợi hướng tâm sơ cấp màng não và các dây thần kinh hướng trung ương về phức hợp TCC. Hoạt hóa receptor 5-HT1D ở ngoại vi gây ức chế các dây hướng tâm sơ cấp màng não, từ đó ức chế giải phóng các peptid co mạch; ở trung ương gây ức chế dẫn truyền tín hiệu đau từ các mạch máu màng não đến khu vực thần kinh cao hơn.
+ Receptor 5-HT1F: có ở các nơ-ron glutamatergic ở hạch sinh ba và phức hợp TCC. Hoạt hóa receptor 5-HT1F làm ức chế hoạt động thần kinh ở các nơ-ron này. Nhóm thuốc chủ vận 5-HT1F không có tác dụng co mạch và chủ yếu tác động lên thần kinh do đó rất hứa hẹn điều trị vì chúng sẽ có thể sử dụng được cho những bệnh nhân bị chống chỉ định với triptan do các bệnh lý tim mạch mắc kèm [46], [47], [60], [68].
+ Receptor 5-HT2C: hiểu biết về receptor này còn hạn chế. Đối kháng receptor này gây co mạch, ức chế viêm thần kinh, điều chỉnh chức năng nội tiết thần kinh [48].
Từ hoạt động của serotonin và các receptor 5-HT có thể thấy các thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D/1F hoặc đối kháng 5-HT2 sẽ cho hiệu quả trong điều trị đau nửa đầu.
Các ergot alkaloid, ergotamin và dihydroergotamin – các thuốc chủ vận receptor 5-HT1B/1D, ức chế α-adrenergic và tác động trên nhiều loại receptor khác nữa đã được sử dụng từ rất lâu trong điều trị đau nửa đầu. Tuy nhiên đặc tính co mạch mạnh, sinh khả dụng thấp và dung nạp kém cũng như các tác dụng phụ khiến các thuốc này bị giới hạn trong điều trị [24], [60], [70].
Triptan đã ra đời nhằm chủ vận 5-HT1B/1D chọn lọc hơn. Đây là những thuốc trị đau nửa đầu cấp mạnh, đặc tính chọn lọc hơn và dược động học thích hợp, với nhiều dạng dược dụng như viên nén, viên rã trong miệng, dạng xịt mũi, đặt trực tràng, tiêm dưới da,... Tuy triptan rất hiệu quả và sử dụng rộng rãi cho tới nay nhưng tác dụng phụ trên mạch máu não và mạch vành đã làm giới hạn việc sử dụng của chúng do gây khó chịu ở vùng ngực cho bệnh nhân và chống chỉ định trên các bệnh nhân có vấn đề về tim mạch [7], [60], [71].
Trên cơ sở nghi ngờ về việc tác động co mạch do chủ vận 5-HT1B liệu có cần thiết cho điều trị hay không ; trong khi tác động co mạch của thuốc còn qua trung gian ức chế giải phóng CGRP – một neuropeptid giãn mạch mạnh ; nên các nhóm thuốc chủ vận 5-HT1D và nhóm chủ vận 5-HT1F (các ditans) cũng đang được nghiên cứu và kiểm tra tính hiệu quả, an toàn trong các thử nghiệm lâm sàng [7], [67].