4.1.3.1. Sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai
Nói chung, nếu việc quản lý các yếu tố hoạt hóa và thay đổi lối sống có thể kiểm soát được bệnh đau nửa đầu thì thuốc điều trị không nên sử dụng vì nguy cơ gây hại cho thai nhi dù ở bất cứ giai đoạn nào trong thai kì.
Tuy nhiên một khi bệnh nhân trải qua cơn đau nửa đầu cấp hoặc tần số đau nửa đầu cao và mức độ nặng cần phải dùng đến các thuốc điều trị phòng thì các thuốc cần phải sử dụng rất cẩn trọng trong cả việc lựa chọn thuốc, liều và quản lý chặt chẽ tần số sử dụng.
Các thuốc trị đau nửa đầu cấp
Acetaminophen là thuốc an toàn cho phụ nữ có thai vì thế được coi là chỉ định đầu tay với đối tượng bệnh nhân này. Tuy nhiên khi mức độ đau trung bình hoặc nặng mà acetaminophen không cho hiệu quả đầy đủ, thì phải dùng đến chế phẩm kết hợp acetaminophen phối hợp codein. Một khi đã sử dụng thì tần số sử dụng và các tác dụng phụ cần được giám sát hết sức chặt chẽ, nếu tần số cơn đau
nhiều thì có thể kết hợp các thuốc dự phòng an toàn cho phụ nữ có thai như Magie nhằm hạn chế tối đa việc dùng các thuốc có thể gây hại cho thai nhi.
Tuy nhiên khi cơn đau đầu và các triệu chứng nôn, buồn nôn mức độ nặng khiến triptan buộc phải sử dụng trong thai kỳ do acetaminophen hay acetaminophen kết hợp codein không đủ hiệu quả thì lúc này hiệu quả của triptan nên được đặt lên trên lợi ích và được cân nhắc sử dụng trong trường hợp này, chỉ định đầu tay đó là sumatriptan.
Nôn cũng là một triệu chứng thường gặp ở phụ nữ có thai, đặc biệt là thời kỳ thai ngén. Buồn nôn và nôn cũng là một triệu chứng phổ biến ở đau nửa đầu, vì thế với phụ nữ có thai nếu buộc phải dùng thuốc do các biện pháp không dùng thuốc kém hiệu quả thì nên sử dụng metochlopramid hoặc dimenhydrinat vì cho nguy cơ trên thai thấp nhất [33], [71].
Các thuốc không được sử dụng trong thời kì mang thai do tác dụng phụ lên bào thai và trẻ sơ sinh bao gồm: NSAIDs, đặc biệt là aspirin cần hết sức tránh trong thai kỳ vì với tác dụng ức chế COX tiểu cầu không thuận nghịch với aspirin và có đảo ngược với NSAIDs khác. Tác dụng này sẽ khiến tăng thời gian thời gian chảy máu cả ở trẻ sơ sinh và mẹ. Vì thế, aspirin và NSAIDs cần đặc biệt tránh trong ba tháng đầu và sau tuần 32 của thai kỳ vì làm tăng nguy cơ sảy thai cũng như tác động lên ống động mạch, suy giảm chức năng thận, trì hoãn đau đẻ và sinh. Còn nếu NSAIDs cần phải sử dụng trong thai kỳ thì nên ưu tiên NSAIDs hơn, như ibuprofen hay naproxen natri nhưng cần phải sử dụng thận trọng. Ergotamin và các alkaloid khác cần tránh tuyệt đối do tác động tăng co tử cung. Các thuốc chống nôn như domperidol không nên sử dụng có lẽ do nguy cơ kéo dài khoảng QT và các thuốc chống loạn thần không nên sử dụng do nhiều tác dụng phụ trên thần kinh trung ương.
Các thuốc phòng đau nửa đầu [33], [55]
Magie và propranolol là hai thuốc được khuyến cáo nếu phải điều trị phòng trong thời kì có thai. Amitriptylin và nortriptylin cũng có thể dùng nếu bệnh nhân bị chống chỉ định với propranolol.
4.1.3.2. Sử dụng thuốc ở phụ nữ cho con bú
Các thuốc điều trị đau nửa đầu cấp
Nếu phải dùng liệu pháp giảm đau trong đau nửa đầu, tương tự như ở phụ nữ có thai thì acetaminophen, sumatriptan, NSAIDs như ibuprofen là những lựa chọn đầu tiên. Opioid cần tránh tuy nhiên nếu buộc phải sử dụng thì có thể dùng đến morphine dùng liều thấp nhất có thể, giám sát chặt chẽ tần số sử dụng và tránh sử dụng kéo dài [71].
Cũng giống như sử dụng ở phụ nữ có thai, nếu triptan buộc phải dùng đến thì sumatriptan là lựa chọn đầu tiên.
Với các triệu chứng buồn nôn và nôn cần điều trị dùng thuốc thì có thể dùng metoclopramid, domperidon, dimenhydrinate và procloperazin.
Các thuốc điều trị phòng đau nửa đầu
Việc sử dụng thuốc ở phụ nữ cho con bú cần thận trọng vì có thể ảnh hưởng tới tạo sữa và ảnh hưởng tới trẻ nhỏ. Tuy nhiên, nếu cần thiết điều trị phòng thì có thể dùng magie hoặc các thuốc chẹn β-adrenergic như propranolol, metoprolol và nadolol. Cũng như ở phụ nữ có thai, nếu bệnh nhân bị chống chỉ định với magie và thuốc chẹn β-adrenergic thì có thể dùng amitriptylin và nortriptylin[33], [55].
4.1.3.3. Sử dụng thuốc ở trẻ nhỏ
Sử dụng thuốc điều trị đau nửa đầu cấp
Thuốc giảm đau ibuprofen – thuốc có bằng chứng hiệu quả rõ ràng được khuyến cáo dùng cho lứa tuổi này. Domperidon là thuốc chống nôn được khuyến cáo do cơ chế tác động chỉ ở ngoại vi vì thế hạn chế được các tác dụng phụ lên thần kinh trung ương.
Nếu ibuprofen không đủ hiệu quả, thì triptan – cụ thể là sumatriptan dạng xịt mũi nên được dùng. Ergotamine và các alkaloid khác nên tránh sử dụng do những tác dụng phụ nặng [33].
Các thuốc được dùng bao gồm: thuốc chẹn kênh calci: flunarizin, thuốc chẹn β-adrenergic: propranolol, thuốc chống động kinh topiramat. Các thuốc còn lại chưa được nghiên cứu hoặc chưa có đầy đủ bằng chứng hiệu quả [33].
4.1.3.4. Sử dụng thuốc trong tình huống cấp cứu
Điều trị cho các bệnh nhân có cơn đau nửa đầu và các triệu chứng đi kèm nặng nhập viện nên sử dụng các thuốc hiệu quả mạnh, giảm đau nhanh. Vì thế các thuốc đường uống thường không có hiệu quả hoặc hiệu quả khiêm tốn. Tốt nhất nên dùng aspirin đường tĩnh mạch, sumatriptan tiêm dưới da để cho hiệu quả giảm đau nhanh và mạnh, hoặc prednison hoặc dexamethason để cho hiệu quả chống viêm mạnh vì thế giảm đau và các triệu chứng đi kèm, giảm tái phát đau đầu. Ngoài ra cũng có thể dùng DHE đường xịt mũi vì đường này cũng cho hiệu quả nhanh [33].
4.1.3.5. Sử dụng thuốc trong đau nửa đầu kỳ kinh nguyệt
Đau nửa đầu ở nữ giới có liên quan đến các hormon giới tính. Sự dao động nồng độ estrogen và progesteron trong chu kì kinh nguyệt làm gia tăng tần số đau nửa đầu ở nữ giới, đặc biệt là đau nửa đầu thời kì kinh nguyệt. Điều trị loại đau này cũng theo các nguyên tắc thông thường, nhưng nếu bệnh nhân bị đau nửa đầu kỳ kinh nguyệt khó trị và tần số cao thì nên có một đợt điều trị phòng ngắn hạn. Các thuốc triptan như frovatriptan, zolmitriptan, naratriptan và NSAIDs như naproxen là những thuốc hiệu quả phòng ngắn hạn, đặc biệt NSAIDs còn giảm đau bụng kinh hiệu quả. Các thuốc này dùng vào hai ngày trước khi khởi đầu ngày kinh và dùng tiếp tục trong vòng sáu ngày.
Liệu pháp hormon như bổ sung estrogen xung quanh chu kì kinh nguyệt hoặc việc sử dụng liên tục các thuốc tránh thai đường uống kết hợp cũng có thể xem xét nhưng nên dùng NSAIDs hay triptan trước [33], [71].
4.2. Bàn luận về các điều trị trong tƣơng lai
Các nhóm thuốc đang được nghiên cứu bao gồm: nhóm đối kháng CGRP và receptor CGRP; nhóm ức chế enzym NOS; nhóm đối kháng receptor glutamat, nhóm đối kháng receptor EP4, nhóm chủ vận 5-HT1D và 5-HT1F. Ngoài ra, với các
thuốc đã được sử dụng từ rất lâu như triptan hay DHE, các đường dùng mới cũng rất hứa hẹn trong điều trị.
Nhóm đối kháng CGRP và receptor CGRP
Nhóm đối kháng CGRP và receptor CGRP không có tác động co mạch trực tiếp mà chúng tác động đặc hiệu vào neuropeptid trong đau nửa đầu. Hiệu quả tốt, tính an toàn và dung nạp tốt, ít tác dụng phụ trên tim mạch của olcegepant và telcagepant trong thử nghiệm pha III để điều trị cơn đau nửa đầu cấp cho thấy nếu các thuốc này được cấp phép lưu hành, chúng có thể dùng được cho những bệnh nhân bị chống chỉ định với triptan do những bệnh lý tim mạch và không muốn dùng NSAIDs thay triptan do những lo ngại tác dụng phụ trên tiêu hóa [30], [47].
Nhược điểm duy nhất của các nhóm này đó là việc olcegepant phải dùng theo đường tĩnh mạch cũng như việc telcagepant dùng dài ngày gây độc tính trên gan. Tuy nhiên cũng đã có các nhóm kháng thể đơn dòng kháng CGRP và kháng receptor phát triển để điều trị đau nửa đầu mạn tính với số ngày đau mỗi tháng hơn 15 ngày. Các kháng thể đơn dòng này cũng đã cho thấy kết quả khả quan trong các thử nghiệm pha I và pha II cho thấy nhóm thuốc tấn công đích CGRP rất hứa hẹn trong điều trị cơn đau nửa cấp, dự phòng và điều trị đau nửa đầu mạn tính [18], [30].
Nhóm thuốc ức chế NOS
Trong các thuốc ức chế enzym NOS chỉ NXN-188 cho thấy hiệu quả nhưng không rõ hiệu quả do ức chế nNOS hay do chủ vận receptor 5-HT1B/1D. Các nhóm thuốc đã phát triển cho đau nửa đầu đó là thuốc ức chế iNOS và nNOS. Các nhóm ức chế eNOS không được phát triển do vai trò quan trọng của enzym này trong điều tiết các chức năng tim mạch quan trọng vì thế sẽ không phù hợp sử dụng trên lâm sàng. Các chất ức chế chọn lọc iNOS đã không cho thấy hiệu quả, còn những chất ức chế không chọn lọc như L-NAME thì cho thấy hiệu quả thuyết phục bên cạnh những tác dụng phụ nặng của nó.
Tuy nhiên do mới có ít thuốc trong các nhóm được thử nghiệm nên trong tương lai các chất ức chế NOS vẫn nên được khám phá tiếp đặc biệt là các thuốc ức
chế chọn lọc nNOS – enzym đóng góp vào dẫn truyền đau và giãn mạch thông qua giải phóng CGRP từ tận cùng dây hướng tâm sơ cấp [14].
Nhóm đối kháng receptor glutamat
Nhóm thuốc này đã được phát triển cho cả đau nửa đầu cấp và phòng đau nửa đầu do vai trò của glutamat trong thúc đầy khởi phát và lan truyền CSD cũng như vai trò trong cảm thụ và dẫn truyền đau. Nhiều thuốc đã hoàn thành thử nghiệm phase II cho hiệu quả đáng kể. Đây cũng là một cách tiếp cận không gây co mạch tuy nhiên do tác động chủ yếu trên receptor glutamat ở thần kinh trung ương nên các tác dụng phụ cũng là một lo ngại khi sử dụng các thuốc này trên lâm sàng [47].
Nhóm đối kháng receptor EP4
Mặc dù mới chỉ có BGC20-1531 được phát triển nhưng nhóm thuốc này cũng đã cho thấy tính hứa hẹn trong điều trị. BGC20-1531 thông qua cơ chế ức chế trực tiếp receptor hoạt động của PGE2 chứ không ức chế tổng hợp PGE2, nên không gây bất cứ tác động nào lên động mạch vành, thận, phổi, não như các triptan cũng như không gây tác dụng phụ trên tiêu hóa, tiểu cầu như NSAIDS. Từ đó nếu BGC20-1531 cho thấy hiệu quả tốt trong các thử nghiệm pha III tới đây, thì BGC20-1531 có thể dùng cho các bệnh nhân bị các bệnh mạch vành, mạch máu não chống chỉ định với triptan, cũng như các bệnh nhân bị loét dạ dày, xuất huyết dạ dày chống chỉ định với NSAIDs [45].
Nhóm thuốc chủ vận 5-HT1D và 5-HT1F
Đây cũng là nhóm thuốc hứa hẹn trong điều trị do chúng không gây co mạch nên cũng có thể sử dụng cho bệnh nhân chống chỉ định triptan, tuy nhiên do thuốc có tác động chủ yếu lên thần kinh nên các tác dụng phụ trên thần kinh cũng là một yếu tố cần cân nhắc nếu những thuốc này cho hiệu quả tốt trong những thử nghiệm pha III và được lưu hành [47], [60], [68].
Các đích khác
PACAP và receptor PAC1 tham gia vào giãn mạch màng cứng, gây mất hạt tế bào mast và hoạt hóa viêm thần kinh ở màng cứng và làm tăng cảm thụ và dẫn truyền đau vì thế có khả năng hữu ích trong điều trị đau nửa đầu. Chất đối kháng
M65 đã được phát triển và không cho thấy hiệu quả, tuy nhiên nhóm thuốc tác động đích này vẫn nên tiếp tục được phát triển vì M65 không hiệu quả chủ yếu do sự thấm qua hàng rào máu não kém. Vì thế, trong phát triển thuốc mới cần phát triển một chất phong tỏa PAC1 mà qua được hàng rào máu não để tác động được những cấu trúc liên quan đến đau nửa đầu [11], [39].
Các kênh ASIC tham gia vào triệu chứng báo hiệu; CSD, sự mất hạt bạch cầu và sự hoạt hóa dây hướng tâm màng não, dẫn truyền đau ở cả ngoại vi và trung ương, điều biến tín hiệu ở vùng dưới đồi thông qua biểu hiện ở các nơ-ron orexinergic ở vùng dưới đồi. Các phong tỏa ASIC1a chiết từ Psalmopoeus cambridgei hay Dendroapsis polyepis polyepis cũng cho thấy làm giảm một loạt các hành vi đau khi dùng đường trung ương. Từ đây có thể thấy ASICs là một đích mới có khả năng điều trị trong đau nửa đầu với tác dụng giảm đau. Các nghiên cứu vẫn đang được tiến hành và hứa hẹn trong điều trị [31].
Orexin A và B là những neuropeptid mà được tổng hợp trong vùng dưới đồi và giữ vai trò trong cảm thụ đau bên cạnh vai trò trong giấc ngủ, thèm ăn, triệu chứng tự động và triệu chứng liên quan kích thích/kích động. Vì thế các thuốc đối kháng orexin đã được phát triển với hi vọng điều trị được đau nửa đầu trên cơ sở những tác động của orexin ở những vùng nhân sinh ba tham gia vào đau nửa đầu. MK-6096 - một chất đối vận receptor orexin (1 và 2) đã được phát triển cho chứng mất ngủ và hoàn thành thử nghiệm phase II cho phòng đau nửa đầu [47].
Hi vọng những đích tác dụng mới này với những tác dụng ức chế cảm thụ đau sẽ hữu ích trong điều trị đau nửa đầu, cung cấp những liệu pháp điều trị đặc hiệu, hiệu quả cao, ít tác dụng phụ.
Các tiếp cận mới với các thuốc cũ: triptan, DHE
- Zelrix ( Hệ thống cấy sumatriptan dưới da) (Sumatriptan iontophoretic transdermal system)
Hệ thống cấy sumtriptan dưới da Zelrix đã được FDA chấp thuận cho lưu hành vào năm 2013. Trong đau nửa đầu, đường dùng này có ưu điểm đó là không bị hạn chế hấp thu bởi các triệu chứng nôn và buồn nôn và đường dùng này dùng được
cho các bệnh nhân không dung nạp được các tác dụng phụ của triptan. Hơn nữa, đường này cũng cho nồng độ huyết tương phù hợp và ổn định hơn so với viên nén và dạng xịt mũi [58].
- Levadex (Dạng DHE khí dung)
DHE là chất với cơ chế chủ vận receptor serotonin và các receptor khác nữa. DHE có nhiều tác dụng phụ như buồn nôn và nôn vì thế làm trầm trọng thêm cơn đau nửa đầu mặc dù có thể kết hợp với các thuốc chống nôn. DHE dùng ở dạng đường tĩnh mạch, tiêm dưới da cho hiệu quả cao nhất tuy nhiên không tiện lợi cho bệnh nhân tự điều trị tại nhà. Dạng xịt mũi cũng có thể dùng nhưng so với dạng khí dung này thì mức độ hấp thu không thể bằng do DHE khí dung được hấp thu qua một bề mặt phổi rất rộng lớn [58].
Dạng khí dung cũng cho những hiệu quả tương tự như dạng tiêm tĩnh mạch, dễ tự sử dụng tại nhà và mức độ tác dụng phụ giảm, tỉ lệ tái phát đau đầu giảm. Thử nghiệm phase III cũng đã được tiến hành cho hiệu quả tốt tuy nhiên vẫn chưa được FDA chấp thuận cho lưu hành do những vấn đề liên quan đến sản xuất [58].
- Optinose (Hệ thống đưa thuốc dạng bột sumatriptan đường mũi: Unique nasal powder delivery system of sumatriptan)
Đây là hệ thống đưa thuốc sumatriptan mới, hai chiều và được hoạt hóa bởi thao tác hít. Thiết bị này gồm một ống ngậm và miệng kín vừa với một bên mũi. Khi bệnh nhân thổi mạnh vào thiết bị thông qua ông ngậm ở miệng, vòm miệng sẽ nâng cao hơn, tách ổ mũi ra khỏi họng; đồng thời khi bệnh nhân tiếp tục thổi thì một lượng bột sumatriptan sẽ được đưa sâu vào một bên mũi. Thuốc sẽ bao phủ phần lớn niêm mạc mũi và không khí thổi sẽ mang các thuốc này bao phủ cả bên mũi còn lại. Điều này sẽ cải thiện sự lắng đọng thuốc tốc độ hấp thu thuốc từ ổ mũi