Mặc dự CRP đó được phỏt hiện từ những năm 1930 tuy nhiờn vai trũ của CRP trong bệnh lý tim mạch mới được phỏt hiện từ những năm 1970 và được tập trung nghiờn cứu từ những năm 1990 đến naỵ Đó cú nhiều nghiờn cứu về CRP ở bệnh nhõn bị bệnh động mạch vành cũng như ở bệnh nhõn HCMVC [25]. Theo Anzai và cộng sự trong một nghiờn cứu tại bệnh viện của trường đại học Keio ở Nhật Bản từ năm 1985 đến năm 1995, gồm 220 bệnh nhõn lần đầu bị
NMCT cú súng Q được làm xột nghiệm 6 giờ một lần từ lỳc vào viện đến khi xỏc định nồng độ đỉnh của CK và sau đú 24 giờ mỗi lần trong ớt nhất 4 ngàỵ Kết quả nồng độ đỉnh của CRP là 14,1± 11,3 mg/L [90].
Kinlay và cộng sự phõn tớch 2402 đối tượng trong nghiờn cứu MIRACL ở bệnh nhõn HCMVC thấy nồng độ CRP là 11,0 mg/L ở nhúm sử dụng atorvastatin và 11,5 mg/L ở nhúm dựng placebo [55].
Hon-Kan Yip và cộng sự ghi nhận nồng độ CRP mỏu ở bệnh nhõn NMCT cấp nhập viện sau 6 giờ là 14,1 ± 16,5 mg/L [47].
Cỏc nghiờn cứu ở trong nước cũng cho kết quả tuơng tự. Trong nghiờn cứu của Lờ Thị Bớch Thuận về nồng độ CRP ở bệnh nhõn bị bệnh ĐMV cú đối chiếu trờn chụp ĐMV qua da, nồng độ của nhúm bệnh nhõn bị bệnh ĐMV là 11,34 ± 7,96 mg/L so với nhúm bệnh nhõn khụng cú bệnh ĐMV là 4,51 mg/L ± 2,35 mg/L [16].
Trong nghiờn cứu của Trần Thị Kim Thanh cú 66 trường hợp NMCT cấp nhập viện trong vũng 6 giờ từ khi triệu chứng khởi phỏt. Nồng độ CRP mỏu trung bỡnh tại thời điểm nhập viện, sau 48 giờ và sau 7 ngày lần lượt là: 8,96 ± 8,31 mg/L; 33,2 ± 23.3 mg/L; 17,6 ± 14,3 mg/L [14].
Trương Phi Hựng tỡm hiểu nồng độ CRP ở bệnh nhõn HCMVC tại bệnh viện Chợ Rẫy từ thỏng 6/ 2004 đến thỏng 4/ 2005 cho biết: nồng độ CRP trung bỡnh ở thời điểm nhập viện là 10,0 ± 8,1 mg/L [10].
1.6.2. Nồng độ CRP huyết thanh và vấn đề tiờn lượng HCMVC.
Năm 1994 Liuzzo và cộng sự đó bỏo cỏo giỏ trị tiờn lượng của nồng độ CRP mỏu ở bệnh nhõn ĐTNKễĐ cú nồng độ troponin I bỡnh thường. Nghiờn cứu này nhận định rằng khi nồng độ CRP trong mỏu lỳc nhập viện > 3mg/L cú
liờn quan đến cỏc biến cố trong thời gian nằm viện như: tử vong, NMCT, nhu cầu cần tỏi thụng mạch vành với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 82% [59].
Năm 1997 Toss và cộng sự phõn tớch số liệu của 965 bệnh nhõn HCMVC khụng ST chờnh lờn của nghiờn cứu FRISC đó đưa ra kết luận: những bệnh nhõn CRP mỏu > 10mg/L cú tỷ lệ tử vong là 7,5% so với những bệnh nhõn cú CRP mỏu < 2mg/L thỡ tỷ lệ tử vong chỉ là 2,2% trong thời gian theo dừi 5 thỏng. Nghiờn cứu này cũn chứng minh tăng CRP liờn quan tới tăng nguy cơ tử vong, độc lập giỏ trị của Troponin T [91].
Năm 1998 trong nghiờn cứu TIMI 11A, Morrow và cộng sự tỡm hiểu mối liờn quan giữa nồng độ CRP mỏu và nguy cơ tử vong trong 14 ngày theo dừị Nghiờn cứu gồm 437 bệnh nhõn ĐTNKễĐ và NMCT khụng ST chờnh lờn. Kết quả: nguy cơ tử vong tăng gấp 18 lần ở những bệnh nhõn cú CRP trong mỏu ≥ 15,5mg/L với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 86% và 76% [66].
Nghiờn cứu CAPTURE tiến hành năm 1999 trờn 447 bệnh nhõn ĐTNKễĐ theo dừi trong vũng 6 thỏng thấy rằng: cả Troponin T và CRP đều cú tiờn lượng độc lập với tử vong và NMCT. Những bệnh cú Troponin T dương tớnh và nồng độ CRP mỏu cao cú nguy cơ xảy ra biến cố cao hơn nhúm cú Troponin T õm tớnh và nồng độ CRP mỏu thấp [45].
Năm 1999 Biasucci và cộng sự đỏnh giỏ vai trũ tiờn lượng của CRP ở bệnh nhõn ĐTNKễĐ cú Troponin T õm tớnh (theo dừi 1 năm) đưa ra nhận định CRP mỏu lỳc xuất viện > 3mg/L cú giỏ trị tiờn lượng độc lập cỏc biến cố: tử vong, NMCT, nhập viện do đau ngực tỏi phỏt [61].
Năm 2000 Lindahl và cộng sự nghiờn cứu 917 bệnh nhõn ĐTNKễĐ, theo dừi tỷ lệ tử vong do nguyờn nhõn tim mạch trong 37 thỏng nhõn thấy: những bệnh nhõn cú CRP > 10mg/L tỷ lệ tử vong tăng 2,6 so với bệnh nhõn cú CRP thấp hơn. Ngoài ra nghiờn cứu này cũng đưa ra nhận định CRP cú tiờn
lượng tử vong độc lập với Troponin và ở những bệnh nhõn ĐTNKễĐ tăng Troponin và CRP liờn quan chặt chẽ với tử vong khi theo dừi dài hạn [26].
Năm 2002 Muller và cộng sự đỏnh giỏ vai trũ tiờn lượng của CRP trong 1024 bệnh nhõn HCMVC khụng ST chờnh lờn, cú can thiệp ĐMV sớm (< 24 giờ từ lỳc nhập viện). Kết quả nồng độ CRP mỏu cú giỏ trị tiờn lượng tỷ lệ tử vong trong thời gian theo dừi ngắn hạn và dài hạn. Những bệnh nhõn cú nồng độ CRP mỏu > 10mg/L cú tỷ lệ tử vong gấp 4,1 lần so với bệnh nhõn cú nồng độ CRP mỏu thấp hơn qua thời gian theo dừi 4 năm [30].
Năm 2003 James và cộng sự, trong một nghiờn cứu nhỏnh GUSTO IV gồm 7108 bệnh nhõn HCMVC về CRP đó đưa ra kết luận: CRP mỏu > 9,62mg/L cú liờn quan đến tăng tỷ lệ tử vong một cỏch đỏng kể ở thời điểm 48 giờ, 7 ngày và 30 ngàỵ Tuy nhiờn trong nghiờn cứu này tỏc giả cũng thấy rằng CRP mỏu khụng liờn quan với tỷ lệ NMCT trong 30 ngày (p = 0,48). Và sự kết hợp của CRP mỏu và Troponin T giỳp tiờn lượng nguy cơ tử vong tốt hơn [80]. Trong một nghiờn cứu nhỏnh của nghiờn cứu TIMI 23 (ENTIRE) gồm 438 bệnh nhõn NMCT cú ST chờnh lờn nhập viện trong vũng 6 giờ từ khi cú triệu chứng được điều trị tỏi thụng mạch vành (cú hoặc khụng dựng thuốc ức chế thụ thể IIb/IIIa), cỏc bệnh nhõn được theo dừi trong vũng 30 ngàỵ Kết quả theo cỏc nhà nghiờn cứu, CRP khụng liờn quan tới tử vong và tỏi NMCT trong vũng 30 ngàỵ BNP là yếu tố tiờn lượng mạnh và độc lập nguy cơ tử vong trong thời gian theo dừi, tỷ lệ tử vong giữa nhúm cú nồng độ Troponin T cao nhất và thấp nhất là cú sự khỏc biệt (p = 0,007) [52].
Nghiờn cứu PRISM tiến hành trờn 1791 bệnh nhõn HCMVC khụng cú ST chờnh lờn theo dừi trong thời gian 30 ngàỵ Cỏc xột nghiệm được lấy vào thời điểm 48 giờ và 72 giờ sau khi nhập viện. Kết quả, CRP khụng phải là yếu tố tiờn
lượng độc lập tử vong và NMCT. NT-proBNP là yếu tố tiờn lượng độc lập tử vong và NMCT ở những bệnh nhõn cú Troponin õm tớnh [44].
Năm 2005 Brunetti và cộng sự đó thu thập 192 bệnh nhõn HCMVC để tỡm hiểu mối liờn quan giữa CRP với cỏc dấu ấn hoại tử cơ tim, chức năng tim, tổn thương mạch vành trờn chụp mạch cản quang, tử vong và cỏc biến cố tim mạch chớnh trong 6 thỏng. Cỏc xột nghiệm được lấy mỗi 6 giờ một lần trong 48 giờ từ khi triệu chứng khởi phỏt. Kết quả nồng độ CRP mỏu ở bệnh nhõn NMCT cú súng Q cao hơn một cỏch cú ý nghĩa so với bệnh nhõn ĐTNKễĐ và NMCT khụng cú súng Q. Nồng độ đỉnh của CRP khụng tương quan với chức năng tim và tổn thường mạch vành trờn chụp mạch, nhưng cú sự tương quan với cỏc biến cố tim mạch chớnh [67].
Năm 2005 Hon-Kan Yip đó nghiờn cứu 146 bệnh nhõn NMCT cấp cú ST chờnh lờn được can thiệp ĐMV thỡ đầu trong 6 giờ kể từ khi cú triệu chứng. Xột nghiệm CRP mỏu được tiến hành trước can thiệp mạch vành. Kết quả phõn ra hai nhúm bệnh nhõn: nhúm cú CRP trước can thiệp > 2,37mg/L cú tỷ lệ tử vong, thiếu mỏu cơ tim tỏi phỏt, tắc lại stent cao hơn một cỏch cú ý nghĩa so với nhúm cú CRP mỏu trước can thiệp ≤ 2,37mg/L (23,4% so với 4,1%, p = 0,0008). Ngoài ra, nhúm nghiờn cứu cũng đưa ra nhận xột dựa trờn phõn tớch hồi quy đa biến thấy rằng: nồng độ CRP mỏu, shock tim và chức năng tõm thu thất trỏi thấp cú giỏ trị tiờn lượng độc lập về cỏc biến cố tim mạch chớnh trong 30 ngày [47]. Năm 2007 Benjamin M. Scirica và cộng sự đó tiến hành theo dừi 3225 bệnh nhõn HCMVC để xột sự liờn quan giữa CRP mỏu khi nhập viện với tử vong và cỏc biến cố tim mạch (NMCT, đau ngực tỏi phỏt, suy tim) sau 30 ngày và 10 thỏng. Kết quả, ở nhúm bệnh nhõn nhập viện trong 24 giờ từ khi cú triệu chứng nguy cơ tử vong trong 30 ngày tăng lần lượt 3,4 lần (p = 0,025); 4,3 lần (p = 0,006) và 7,7 lần (p < 0,001) ở cỏc nhúm cú nồng độ CRP mỏu nhập viện là: 4-
10,1 mg/L; 10,1-32,4 mg/L và > 32,4 mg/L so với nhúm bệnh nhõn cú CRP mỏu nhập viện < 4mg/L [24].
Qua nhưng nghiờn cứu trờn ta thấy rằng nồng độ CRP mỏu ≥ 10 mg/L hay ≤ 3 mg/L cú thể giỳp chỳng ta tiờn lượng bệnh nhõn HCMVC trong thời gian nằm viện cũng như trong 30 ngày đầu sau biến cố mạch vành.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU
2.1. ĐỊA ĐIỂM NGHIấN CỨU
Nghiờn cứu được tiến hành tại Viện Tim Mạch quốc gia Việt Nam – Bệnh viờn Bạch Mai - phường Phương Mai – quận Đống Đa – Thành phố Hà Nộị
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIấN CỨU
Bao gồm cỏc bệnh nhõn được chẩn đoỏn HCMVC, được điều trị nội trỳ tại Viện Tim mạch - Bệnh viện Bạch Mai từ thỏng 5/2010 đến thỏng 10/ 2010.
2.2.1. Tiờu chuẩn lựa chọn:
Cỏc bệnh nhõn được chẩn đoỏn NMCT cấp hoặc ĐTNKễĐ theo tiờu chuẩn của Trường mụn Tim Mạch Hoa Kỳ - Hiệp hội Tim mạch học Hoa Kỳ và Tổ chức Y tế thế giớị
Chẩn đoỏn xỏc định NMCT khi cú ớt nhất 2 trong 3 tiờu chuẩn sau:
Cú cơn đau thắt ngực kiểu mạch vành, kộo dài trờn 30 phỳt, dựng cỏc thuốc gión vành khụng đỡ.
Điện tõm đồ cú biến đổi đặc hiệu: ST chờnh lờn ≥ 1 mm ở ớt nhất 2 chuyển đạo ngoại vi, hoăc ST chờnh lờn ≥ 2 mm ở ớt nhất 2 chuyển đạo trước tim liờn tiếp.
Creatinin Kinase (CK) tăng lờn ớt nhất 2 lần giới hạn trờn bỡnh thường. Chẩn đoỏn xỏc định ĐTNKễĐ khi cú cơn đau thắt ngực kiểu mạch vành phối hợp với ớt nhất một trong ba đặc điểm sau:
- Đau thắt ngực xuất hiện khi gắng sức với phõn độ CCS ≥ 3, tiến triển nhanh trong 1 thỏng.
- Đau thắt ngực ổn định nhưng ngày càng nặng hơn: phõn độ CCS ≥ 3. - CK, CK-MB trong giới hạn bỡnh thường.
2.2.2. Tiờu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhõn cú nhiễm trựng cấp hoặc mạn tớnh phỏt hiện trờn lõm sàng và cận lõm sàng.
- Đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch. - Đó biết hay nghi ngờ bệnh lý ung thư. - Suy thận, suy gan, viờm gan mạn tớnh.
- Mới chấn thương hoặc sau phẫu thuật trong vũng 2 thỏng - Viờm khớp, viờm đa khớp, bệnh hệ thống.
- Sốt do cỏc nguyờn nhõn khỏc.
- Cỏc mẫu huyết thanh cú mỏu lắng sau 01 giờ > [ tuổi (năm) + 10 (nếu là nữ) ] : 2 (do nghi ngờ cú nghiễm trựng kớn đỏo mà khụng phỏt hiện được trờn lõm sàng) [104].
- Bệnh nhõn khụng đồng ý tham gia nghiờn cứụ
2.3. THỜI GIAN NGHIấN CỨU: Từ thỏng 5 / 2010 đến thỏng 10 / 2010
2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU 2.4.1. Thiết kế nghiờn cứu 2.4.1. Thiết kế nghiờn cứu
Chỳng tụi tiến hành nghiờn cứu tiến cứu, theo dừi dọc theo thời gian với mốc theo dừi là 30 ngày từ ngày bệnh nhõn nhập viện.
2.4.2. Phương phỏp chọn mẫu: mẫu thuận tiện
2.4.3. Phương phỏp thu thập thụng tin:
2.4.3.1. Hỏi bệnh:
- Xỏc định thời gian đau ngực. - Tớnh chất cơn đau ngực.
- Khai thỏc cỏc yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành: tuổi, giới, tiền sử bệnh ĐTĐ, RLLP mỏu, hỳt thuốc lỏ, tiền sử bản thõn mắc cỏc bệnh tim mạch (THA, tiền sử NMCT, bệnh động mạch vành, tai biến mạch nóo, phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành…), tiền sử gia đỡnh mắc cỏc bệnh ĐMV sớm (Nam ≤ 55 tuổi; Nữ ≤ 65 tuổi ).
2.4.3.2. Khỏm lõm sàng: đo chiều cao, cõn nặng, đo nhịp tim, huyết ỏp, phỏt hiện cỏc dấu hiệu suy tim trờn lõm sàng (Phõn loại theo NYHA), phõn độ KILLIP.
2.4.3.3. Xột nghiệm: Cụng thức mỏu, Mỏu lắng, CK, CK-MB, Troponin T,
đường mỏu, điện giải mỏu, phức hợp lipid mỏu, ure mỏu, creatinin mỏu, điện tim đồ 12 chuyển đạo, siờu õm tim.
- Riờng với xột nghiệm định lượng nồng độ hs-CRP huyết thanh được lấy ở cỏc thời điểm: nhập viện (hs-CRP 0), 12 giờ sau khi nhập viện (hs-CRP 12), 24 giờ sau khi nhập viện (hs-CRP 24) và 48 giờ sau khi nhập viện (hs-CRP 48).
+ Định lượng nồng độ CRP bằng phương phỏp miễn dịch đếm phần tử siờu nhạy, với mỏy AU 2000 và thuốc thử của hóng Roche Diagnostics. Nồng độ hs-CRP được biểu thị bằng đơn vị mg/L. Giới hạn phỏt hiện thấp nhất của xột nghiờm là 0,01 mg/L.
+ Mẫu mỏu thử là 2 ml khụng cú chất chống đụng, quay ly tõm tỏch lấy phần huyết tương và bảo quản ở nhiệt độ 0 - 40C cho đến khi được đưa vào mỏy phõn tớch.
+ Nguyờn tắc xột nghiệm: phương phỏp đo CRP bằng xột nghiệm miễn dịch đếm phần tử (Particle-counting immunoassay (PACIA) là CRP làm ngưng kết cỏc hạt latex được nhạy cảm húa khỏng thể khỏng CRP. Đo nồng độ của khỏng thể sẽ quy ra nồng độ của CRP.
- Xỏc định hs-CRP đỉnh: là mẫu cú nồng độ hs-CRP cao nhất trong 4 mẫu xột nghiệm hs-CRP (hs-CRP 0, hs-CRP 12, hs-CRP 24, hs-CRP 48)
2.3.3.4. Chụp và can thiệp động mạch vành: Bệnh nhõn được chụp và can thiệp ĐMV tại phũng chụp mạch, Viện tim mạch quốc gia, bằng mỏy chụp mạch Digitex α 2400 của hóng Shimadzu (Nhật Bản).
2.3.3.5. Theo dừi bệnh nhõn:
Để phõn tớch mối liờn quan giữa tử vong của nhúm bệnh nhõn nghiờn cứu với hs-CRP, chỳng tụi chia đối tượng nghiờn cứu thành 3 nhúm dựa trờn hs-CRP đỉnh:
1. Nhúm A: nhúm những bệnh nhõn bị HCMVC cú hs-CRP đỉnh ≤ 3mg/L 2. Nhúm B: nhúm những bệnh nhõn bị HCMVC cú 3mg/L < hs-CRP đỉnh<
10mg/L.
3. Nhúm C: nhúm những bệnh nhõn bị HCMVC cú hs-CRP đỉnh ≥ 10mg/L. Sau 30 ngày tớnh từ ngày nhập viện, chỳng tụi gửi thư và gọi điện thoại để tỡm hiểu tỡnh trạng bệnh nhõn: tử vong hay khụng.
- Tất cả cỏc kết quả thăm khỏm, xột nghiệm và theo dừi đều được ghi chộp đầy đủ theo mẫu bệnh ỏn riờng (xin xem phần: bệnh ỏn mẫu).
2.5. XỬ Lí SỐ LIỆU
Tất cả cỏc số liệu thu được từ nghiờn cứu được xử lý theo phương phỏp thống kờ y học trờn mỏy vi tớnh bằng chương trỡnh phần mềm SPSS 16.0 để tớnh toỏn cỏc thụng số thực nghiệm.
Kết quả được biểu thị dưới dạng:
Trị số trung bỡnh ± độ lệch chuẩn: đối với cỏc biến liờn tục. Phần trăm (%): đối với cỏc biến logic.
Chỳng tụi dựng test "t" hoặc χ2 để so sỏnh sự khỏc biệt khi so sỏnh sự khỏc biệt giữa cỏc nhúm về một số đặc điểm như: tuổi, giới, hỳt thuốc lỏ, số mạch bị tổn thương….
Tỡm hiểu sự liờn quan giữa cỏc yếu tố nguy cơ tim mạch với hs-CRP, chỳng tụi dựng tỷ suất chờnh (Ođs ratio) với khoảng tin cậy (confidence interval) 95%.
Đỏnh giỏ sự tương quan giữa hai thụng số theo hệ số tương quan r (Pearson correlation), cú ý nghĩa theo từng mức độ.
Phõn tớch đa biến tỡm hiểu những yếu tố liờn quan tới biến kết quả được biểu diễn bằng nguy cơ tương đối RR (Relative Risk) với khoảng tin cậy 95% (95% CI).
Đỏnh giỏ diễn biến sống cũn (Survival analysis) của quần thể nghiờn cứu bằng phương phỏp Kaplan – Meier được biểu diễn dưới dạng đồ thị.
Kết quả được coi là cú ý nghĩa thống kờ khi p < 0,05.
2.6. CÁCH KHẮC PHỤC SAI SỐ
- Cỏc đối tượng nghiờn cứu được lựa chọn theo đỳng tiờu chuẩn lựa chọn bệnh nhõn đó đặt rạ Toàn bộ thành viờn trong nhúm nghiờn cứu đều được thống