1.2.10.1. Vitamin D và xơ hóa gan.
Vai trò của tế bào hình sao trong xơ hóa gan [19].
Trong khoảng Disse có các tế bào tích trữ mỡ, còn gọi là tế bào hình sao - tế bào Ito. Các tế bào này chứa nhiều hạt vùi chứa vitamin A và nhiều lipid. Bình thường các tế bào này có nhiệm vụ thu nhận, tích trữ và giải phóng Retinoid.
Trong thời gian tiến triển xơ hóa, các tế bào hình sao của gan bị biến đổi từ trạng thái nghỉ sang trạng thái được hoạt hóa. Quá trình này được đặc trưng bởi sự tăng sản xuất chất cơ bản ngoại bào, tạo xơ và biểu hiện mới của α-actin của tế bào cơ trơn phù hợp với sự biến đổi tế bào sang nguyên bào sợi cơ.
Sự tạo xơ sau tổn thương gan được đặc trưng bởi sự tăng đáng kể về chất tạo keo và các thành phần khác của chất cơ bản ngoại bào như laminin, fibronectin và proteoglycan (dermatan sulfat, chondroitin sulfat, heparin sulfat). Quá trình “tạo ra tổn thương” này bao gồm sự tổng hợp, lắng đọng và thoái biến chất cơ bản. Sự trao đổi chéo giữa tế bào hình sao và chất cơ bản ngoại bào đóng vai trò then chốt trong sự tạo xơ, như với một số cytokine và các peptide nhỏ, bao gồm cả yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF)-β, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), endothelin và angiotensin II.
Trong gan lành mạnh các tế bào hình sao ở trang thái tĩnh (quiescent state). Khi gan bị tổn thương các tế bào này chuyển sang trạng thái động (activated state) và tiết ra collagen gây sẹo cho các mô gan dẫn đến bệnh xơ gan (cirrhosis)
Sơ đồ 1.2: Vai trò của tế bào hình sao trong xơ hóa gan
Vai trò của vitamin D trong quá trình xơ hóa trên.
-1α, 25(OH)2D có tác dụng chống xơ hóa nguyên bào sợi ở phổi và tế bào multipotent trung mô trong các hiệu ứng in vitro [20],[21], cũng như chống tăng sinh và chống xơ hóa trong cả in vitro và các mô hình chuột invivo của gan xơ hóa. VDR được thể hiện bởi các tế bào hình sao gan và được kiểm soát bởi 1α, 25(OH)2D. Trên in vitro: 1α, 25(OH)2D có các vai trò sau: ngăn chặn vai trò của tế bào hình sao; ngăn chặn biểu hiện của cyclin D1; ức chế vai trò metalloproteinase1(MMP-1); cảm ứng các chất ức chế MMP-1 và ức chế collagen Iα1. Trong cơ thể, 1α, 25(OH)2D làm giảm biểu hiện α-SMA (α-smooth muscle actin) và mức độ collagen và ngăn chặn sự phát triển của xơ gan do thioacetamide (TAA) [22], [23].
* Như chúng ta đã biết một trong những nguyên nhân phổ biến của xơ gan ở các nước phương Tây là do virus viêm gan C do đó có báo cáo tương quan giữa trạng thái vitamin D với mô học gan trong viêm gan C mạn tính. Bệnh nhân thiếu vitamin D có một mức độ cao hơn [24] viêm hoại tử gan, [25] giai đoạn xơ hóa cao hơn [26],[27],[28] và có thể có nhiều tiến triển xơ hóa nhanh chóng. Một mức độ vitamin D > 50nmol /L có thể được liên kết với một tần số giảm tiến triển xơ hóa nhanh chóng trong viêm gan C mạn tính [29]. Tuy nhiên, tầm quan trọng lâm sàng của vitamin D như là một tác nhân chống xơ hóa vẫn còn cần được nghiên cứu sâu và chứng minh rõ ràng hơn.
1.2.10.2. Vai trò của vitamin D trong miễn dịch bẩm sinh có ý nghĩa về bệnh gan
BGMT nói chung và xơ gan nói riêng có đặc điểm là tăng tiếp xúc liên tục của gan với các sản phẩm của vi khuẩn như lipopolysaccharide (LPS). Các yếu tố góp phần bao gồm: tăng tính thấm của niêm mạc ruột, uống rượu, và vi khuẩn phát triển quá mức trong ruột non [30],[31]. Các yếu tố chế độ ăn uống, chẳng hạn như một chế độ ăn uống nhiều chất béo cũng có thể góp phần tăng tính thấm của ruột và kết quả trong gan gia tăng tiếp xúc với LPS [32]. Các tế bào Kupffer, các đại thực bào cư trú của gan: đại diện cho 80-90% của các
đại thực bào trong cơ thể [33], và với vai trò của miễn dịch bẩm sinh phản ứng kháng khuẩn của chúng cũng có khả năng bị ảnh hưởng bởi tình trạng vitamin D và đa hình di truyền trong VDR. Các tế bào này cũng bày tỏ TLR2, TLR4, và TLR9, và đáp ứng với LPS, trong đó TLR4 có vai trò chính. Bên cạnh đó các tế bào gan, các tế bào hình sao gan, các tế bào biểu mô hình sin, các tế bào biểu mô đường mật, và tế bào đuôi gai gan cũng thể hiện TLR4 và đáp ứng với LPS kết quả tăng tổng hợp VDR và CYP27B1 để chuyển 25(OH)D thành 1,25 (OH)2D3 dẫn đến tăng tổng hợp peptide kháng khuẩn (AMPs) LL-37. Sự tương tác của LPS với TLR4 trong gan là rất quan trọng trong xơ hóa gan [34],[35].
-Nồng độ vitamin D tỉ lệ nghịch với TLR2 và TLR4 biểu hiện trong bạch cầu đơn nhân [36],[37],[38],[39].