1.5.3.1. Đỏp ứng được thực hiện bởi tế bào T hỗ trợ
Cỏc tế bào lymphụ T hỗ trợ (TCD4) cú cỏc thụ thể là TCR để nhận diện cỏc tự khỏng nguyờn của tế bào sắc tố (được phõn tử MHC lớp II cú trờn bề mặt tế bào Langerhans trỡnh diện), cũn cỏc phõn tử CD4 nhận diện phõn tử MHC lớp II. Đõy là quỏ trỡnh nhận diện kộp cựng với phõn tử CD3 được gọi là phõn tử phụ trợ. Cỏc phõn tử kết dớnh trờn tế bào T là phõn tử LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1: khỏng nguyờn chức năng bạch cầu 1) và phối tử trờn tế bào Langerhans là phõn tử ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1: phõn tử kết dớnh tế bào 1), cỏc phõn tử CD28 nhận diện B7-1 (hay là CD80) và B7-2 (hay là CD86). Cỏc phối tử của CD40 (CD40L hay CD151) nhận diện phõn tử CD40. Tập hợp liờn kết cỏc phõn tử này thực hiện ba nhúm chức năng chớnh là: Nhận diện khỏng nguyờn, dẫn truyền tớn hiệu từ thụ thể vào bờn trong tế bào và kết dớnh tế bào-tế bào, từ đú khởi động cho một loạt cỏc đỏp ứng nhịp nhàng kết thỳc bằng sự tăng sinh tế bào, làm nhõn rộng kớch thước clụn tế bào TCD4 đặc hiệu với khỏng nguyờn và sự biệt húa thành cỏc tế bào TCD4 "thực hiện" hoặc cỏc tế bào T mang trớ nhớ
miễn dịch. Tiếp theo cỏc tế bào TCD4 "thực hiện" phỏt huy vai trũ hỗ trợ thụng qua cỏc cytokin (IL-2, IL-3, IFN-, TNF-β, GM-CSF) kớch thớch cỏc tế bào TCD8 hoạt hoỏ (con đường Th1) và thụng qua cỏc cytokin (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 và GM-CSF) kớch kớch thớch tế bào B tăng sinh và biệt hoỏ (con đường Th2) thành cỏc tế bào plasma tổng hợp và chế tiết ra cỏc khỏng thể tấn cụng phỏ huỷ tế bào sắc tố [2], [4], [10], [14], [17].
1.5.3.2. Đỏp ứng kiểu gõy độc tế bào do tế bào TCD8
Cỏc tế bào TCD8 sử dụng thụ thể dành cho khỏng nguyờn (TCR) nhận diện cỏc tự khỏng nguyờn của tế bào sắc tố (được cỏc phõn tử MHC lớp I cú trờn bề mặt cỏc tế bào Langerhans trỡnh diện), thụ thể CD8 nhận diện phõn tử MHC lớp I. Đõy là quỏ trỡnh nhận diện kộp, cựng với phõn tử CD3 được gọi là phõn tử phụ trợ [14], [112]. Cỏc phõn tử kết dớnh trờn tế bào TCD8 là phõn tử LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1: khỏng nguyờn chức năng bạch cầu 1) và phối tử trờn tế bào Langerhans là phõn tử ICAM-1 (intercellular adhetion molecule-1: phõn tử kết dớnh tế bào 1), cỏc phõn tử CD28 nhận diện B7-1 (hay là CD80) và B7-2 (hay là CD86). Cỏc phối tử của CD40 (CD40L hay CD151) nhận diện phõn tử CD40. Tập hợp liờn kết cỏc phõn tử này thực hiện ba nhúm chức năng chớnh là: Nhận diện khỏng nguyờn, dẫn truyền tớn hiệu từ thụ thể vào bờn trong tế bào và kết dớnh tế bào-tế bào. Ngoài ra để hoạt húa tế bào TCD8 cũng cần cú sự hỗ trợ của tế bào TCD4. Trong những trường hợp như vậy thỡ cỏc khỏng nguyờn tế bào sắc tố bị cỏc tế bào Langerhans nuốt vào và sẽ được "trỡnh diện chộo" (cross-presentation) cho cả tế bào TCD8 và tế bào TCD4. Cựng một tế bào trỡnh diện khỏng nguyờn cú thể trỡnh diện cỏc khỏng nguyờn của tế bào sắc tố bằng cả phõn tử MHC lớp I và phõn tử MHC lớp II. Bằng cỏch đú thỡ cả tế bào TCD4 và TCD8 đặc hiệu với khỏng nguyờn được hoạt húa ngay bờn cạnh nhau. Cỏc tế bào TCD8 sau khi hoạt húa sẽ tăng sinh và biệt húa thành cỏc tế bào T gõy độc
đặc hiệu tế bào sắc tố di trỳ ở da. Trong quỏ trỡnh biệt húa xuất hiện những biến đổi biểu lộ của cỏc gen làm hoạt húa cỏc gen mó húa cỏc protein cú tỏc dụng gõy độc làm tan cỏc tế bào khỏc. Cỏc protein này được chứa trong cỏc bọng trong bào tương của tế bào TCD8. Cỏc tế bào TCD8 rời cơ quan lympho ngoại vi và di chuyển đến vị trớ cú tế bào sắc tố. Tại đõy cỏc tế bào TCD8 tỡm kiếm cỏc tế bào sắc tố để tấn cụng tiờu diệt. Cỏc tế bào lympho TCD8 tiếp cận tế bào sắc tố để hỡnh thành liờn hợp tế bào thụng qua cỏc cặp liờn kết TCR- tự khỏng nguyờn, CD8- MHC lớp I, LFA-1 và ICAM-1, CD28 nhận diện B7-1 (hay là CD86), CD40 (CD40L hay CD151) nhận diện phõn tử CD40. Sự nhận diện khỏng nguyờn trờn tế bào sắc tố sẽ làm hoạt húa tế bào TCD8 dẫn đến cỏc hiện tượng điều chuyển tập trung cỏc bọng chứa chất độc về phớa tế bào sắc tố. Tiếp theo đú là hoạt động giải phúng cỏc chất độc chứa trong cỏc bọng này về phớa tế bào sắc tố. Cỏc chất độc chứa trong cỏc bọng bao gồm perforin cú tỏc dụng polymer húa tạo ra cỏc lỗ thủng trờn màng tế bào sắc tố (tương tự như lỗ thủng tạo ra bởi bổ thể) và cỏc enzyme cú tờn là cỏc granzyme. Cỏc granzyme sẽ chui qua lỗ thủng được tạo ra bởi perforin hoặc bỏm vào cỏc thụ thể trờn màng tế bào sắc tố rồi đi vào tế bào sắc tố. Khi vào đến bào tương của tế bào sắc tố, granzyme phõn cắt cỏc enzyme caspase làm khởi động chuỗi phản ứng dõy chuyền của cỏc enzyme caspase dẫn đến đứt đoạn DNA và làm cho cỏc tế bào này bị chết theo kiểu chết tế bào theo chương trỡnh (apoptosis). Cỏc tế bào TCD8 hoạt húa cũn bộc lộ cỏc phối tử của Fas (Fas ligand, viết tắt là FasL). Phối tử của Fas sẽ gắn vào Fas (hay CD95) là thụ thể gõy chết tế bào cú trờn bề mặt tế bào sắc tố. Hoạt húa Fas cũng sẽ dẫn tế bào sắc tố đến chu trỡnh chết tế bào theo chương trỡnh. Mỗi tế bào TCD8 cú thể giết được một tế bào sắc tố rồi sau đú tỏch ra khỏi tế bào sắc tố để đi tỡm kiếm và tiờu diệt cỏc tế bào sắc tố khỏc [10], [17], [18], [51], [104]. Túm tắt quỏ trỡnh này theo sơ đồ 1.3.
*Nguồn: theo Katia Ongenae et al (2003), “Evidence for an auto- immune pathogenesis of vitiligo” 57.
Cỏc thành phần trong hệ thống miễn dịch da tham gia đỏp ứng miễn dịch tế bào bao gồm: tế bào sừng, tế bào Langerhans, tế bào đơn nhõn và đại thực bào, bạch cầu hạt, tế bào mast, tế bào nội mạc mạch mỏu và mạch bạch huyết, tế bào T [9]. Trong bệnh bạch biến, nổi trội là đỏp ứng miễn dịch tế bào với vai trũ quan trọng của cỏc tế bào T, nhất là cỏc tế bào tế bào T gõy độc CD8 đặc hiệu tế bào sắc tố di trỳ ở da. Xuất phỏt từ đú, gợi ý cho chỳng
Sơ đồ 1.3. Qúa trình phá huỷ tế bào sắc tố chết theo ch-ơng trình
tụi nghiờn cứu tỡm hiểu sự biến đổi của cỏc tế bào T trong mỏu và tại chỗ tổn thương trong bệnh bạch biến.