Kem bôi da là dạng thuốc mỡ có thể chất mềm, mịn do trong thành phần có hàm lượng lớn các chất lỏng, thường có cấu trúc nhũ tương D/N hay N/D [5].
Yêu cầu của kem thuốc dùng trên da là phải có khả năng điều trị các bệnh lý trên da, không gây kích ứng da, làm dịu da. Thể chất phải thích hợp, tạo cảm giác tốt, không gây cảm giác trơn nhờn, rít khi bôi, thấm tốt và dễ rửa.
1.4.2 Tá dược
1.4.2.1 Yêu cầu của tá dược
Phải có tính an toàn trên da, không gây kích ứng da, không có thành phần gây nhân mụn, tắc tuyến bã. Có khả năng giữ độ ẩm và độ đàn hồi cho da.
Một số tá dược tiêu biểu là dẫn xuất từ dầu oliu dùng trong sản phẩm trên da được ưa chuộng vì có tính chất làm dịu chứng viêm da, có tính giữ ẩm bằng cách hút ẩm từ môi trường bên ngoài mà không làm ảnh hưởng đến các chức năng như bài tiết và thay da [1].
Trong thực tế, khi thiết kế xây dựng công thức, cần chú ý tới đặc tính tá dược vì có ý nghĩa lớn đối với mức độ, tốc độ giải phóng dược chất cũng như hấp thu qua da. Tuỳ thuộc vào bản chất của tá dược có thể làm thay đổi sinh khả dụng cuûa thuoác [5], [36], [84], [98].
1.4.2.2 Một số tá dược dùng điều chế kem
Tá dược olivem 1000, chất ổn định pha dầu đều là dẫn chất của dầu oliu.
Ưu điểm kỹ thuật của các tá dược
Chất nhũ hoá đơn cho hệ dầu trong nước với cấu trúc tinh thể lỏng. Khi
phân tán trong nước, những mạch nguyên tử dài có thể tạo thành một mạng lưới loại matrix tương tự như việc tạo hệ keo, dầu không bị bao bọc lại mà được giữ trong hệ thống, không phân tán giống như các hệ nhũ hoá trước đây nhờ những liên kết hydro bên trong phân tử. Giữ và giải phóng hoạt chất tốt. Olivem 1000 tạo thể chất gel trong nước.
Chất ổn định pha dầu trong hệ D/N, có cấu trúc tinh thể lỏng, có khả năng sắp xếp lại cấu trúc nhũ tương, có tính lưu biến cao, kết hợp tốt với các tá dược.
Thích hợp với những hoạt chất khác nhau trong một khoảng pH rộng từ khoảng 3-12. Kết hợp tốt với tá dược mỡ, sáp khác.
Các kết quả thử nghiệm cho thấy các tá dược nêu trên có độ an toàn cao không làm kích ứng da, làm dịu da qua thử nghiệm tế bào hồng cầu (phòng thí nghiệm), thử nghiệm dán trên người tình nguyện cho kết quả tốt.
1.4.3 Kỹ thuật bào chế kem thuốc
Có nhiều phương pháp bào chế kem dạng nhũ tương nhưng phương pháp hay được sử dụng là phương pháp nhũ hóa trực tiếp. Việc chọn chất nhũ hóa và sử dụng lực gây phân tán thích hợp được chú ý trong phương pháp này [5].
Chất lượng của kem bị ảnh hưởng nhiều của các yếu tố kỹ thuật trong bào chế. Phương pháp bào chế có ý nghĩa rất căn bản đối với tốc độ giải phóng của dược chất ra khỏi tá dược. Các điều kiện sản xuất, máy móc như nhiệt độ, thời gian nóng chảy của pha dầu, thời gian và tốc độ đồng nhất hoá (khuấy trộn), thời gian làm mịn, máy hút không khí,... có ý nghĩa đối với quá trình phân tán hay hòa tan dược chất vào trong hệ đồng nhất [5].
Các yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến quá trình bào chế kem Nhiệt độ
Nhiệt độ nóng chảy của pha dầu và pha nước có thể ảnh hưởng đến tính chất
kem, đặc biệt nếu pha dầu có nhiệt độ nóng chảy gần với nhiệt độ đông đặc thì có thể dẫn đến sự kết tinh các thành phần trong pha dầu khi kết hợp với pha nước. Mặt khác, sự dễ kết tinh này có thể làm mất đi một số thành phần các chất trong công thức qua các ống dẫn (trong hệ thống sản xuất) làm thay đổi số lượng cũng như chất lượng thành phẩm được hình thành. Nhiệt độ nóng chảy cao trong thời gian dài có thể làm phân huỷ một số thành phần các chất, làm thay đổi sự bền vững hóa học của pha dầu.
Grossmann A. và cộng sự (Đức) [58] thực hiện trên 2 lô kem placebo thử nghiệm (PEG-5-glycerylstearat (Arlatone 983S), hỗn hợp của glycerylstearat, cetearylalcohol, cetylpalmitat và cocoglycerid (Cutina CBS) và cetearyl octanoat), mỗi lô khối lượng 1 kg, được làm ở qui mô phòng thí nghiệm ở hai điều kiện nóng chảy 65 oC trong 30 phút và 90 oC trong 210 phút. Ở điều kiện đầu sự nóng chảy không hoàn toàn, điều kiện sau đạt được sự nóng chảy hoàn toàn nhưng lại có sự phân hủy hóa học. Nhiệt độ nóng chảy thường được đề nghị là 70-75 oC cho nhiều loại tá dược.
Một yếu tố khác cần lưu ý là thiết bị đun chảy pha dầu cần bộ phận điều nhiệt đều để tạo sự đồng nhất và đảm bảo các thành phần tan chảy hoàn toàn.
Tốc độ khuấy trộn, làm mịn
Đây là yếu tố quan trọng trong việc phân tán pha dầu vào pha nước, quyết định hình thành kem, gel nhũ tương đạt yêu cầu có độ mịn, độ bền thích hợp.
Tốc độ khuấy phụ thuộc vào qui mô bào chế như ở qui mô phòng thí nghiệm, qui mô pilot, qui mô sản xuất công nghiệp. Ví dụ ở qui mô phòng thí nghiệm 1 kg thành phẩm có độ nhớt 1460 cPs, tốc độ khuấy trộn 1000-2000 vòng/phút, tốc độ làm mịn 5-10 m/s. Ở qui mô pilot cho 40 kg có độ nhớt khoảng 1520-1550 cPs, tốc độ khuấy trộn 3000-5000 vòng/phút, tốc độ làm mịn khoảng
1000 vòng/phút. Tốc độ khuấy có thể thay đổi trong từng giai đoạn nhỏ, phù hợp với độ nhớt của thành phẩm theo từng thời điểm thích hợp [58].
Thiết bị khuấy trộn
Cũng được chú ý để đảm bảo kem, gel trong thiết bị được trộn lẫn đồng đều theo các chiều khác nhau. Kích thước cánh khuấy được chọn lựa phù hợp theo thể tích của thiết bị và khối lượng. Đối với lô thí nghiệm 1 kg thành phẩm, kích thước cánh khuấy được chọn khoảng 20-40 mm, lô pilot 40 kg, kích thước cánh khuấy 80-150 mm, lô sản xuất công nghiệp khoảng 400-650 mm [58].
Tốc độ làm nguội
Sau thời gian khuấy trộn pha dầu và pha nước tạo thành kem, thành phẩm tiếp tục được làm mịn, giai đoạn này thường được kết hợp với việc làm nguội.
Việc làm giảm nhiệt độ nhanh của thành phẩm sẽ dẫn đến sự mất nước và làm thay đổi thể chất của thành phẩm, có thể xác định điều này qua việc đo độ dẫn điện, độ mất nước, độ dàn mỏng,... [58].
Thời gian đun nóng, đồng nhất hóa
Thời gian đun nóng lâu dễ dẫn đến sự phân hủy các chất hay mất nước. Tuỳ theo qui mô sản xuất mà thời gian đun chảy pha dầu có thể khoảng 80-120 phút (80 kg kem) hay 150-210 phút (500-1000 kg). Thời gian đồng nhất hoá cũng từ 5- 30 phút tuỳ theo khối lượng và đặc tính thành phẩm. Ví dụ kem có nhiều bọt thì thời gian đồng nhất hoá lâu, qua nhiều giai đoạn kết hợp với hút chân không tương ứng với các thời điểm làm nguội kem. [58].
1.4.4 Đánh giá chất lượng kem thuốc
1.4.4.1 Đánh giá các chỉ tiêu lý hoá của kem thuốc
Kiểm tra độ đồng nhất: Mục đích là kiểm tra sự phân tán đồng đều dược
chất trong tá dược bằng cách quan sát bằng mắt thường các tiêu bản có trải chế phẩm đặt giữa hai miếng kính.
Xác định điểm nhỏ giọt: Thuốc mỡ không được chảy lỏng ở 37 oC, xác định điểm nhỏ giọt là cần thiết. Xác định nhiệt độ khi giọt đầu tiên của kem chảy xuống trong lúc nhiệt độ tăng từ từ.
Xác định độ dẫn điện: Được đo bằng 1/(Σm) hay S/m (Siemens/meter), dùng để xác định lượng nước ion hóa có trong kem.
Xác định tính lưu biến: Tính chất lưu biến của kem là sự biến dạng đàn hồi, lưu thông và sự chảy của chúng. Có thể xác định tính lưu biến bằng cách đo độ nhớt và xác định thể chất của thuốc mỡ. Để kiểm tra thể chất của thuốc mỡ có thể đo độ xuyên sâu, độ dàn mỏng, độ dính,...
Xác định TGA: Phân tích nhiệt trọng lực cho phép đánh giá sự phân phối nước trong các loại kem, dùng để nghiên cứu cơ chế liên kết của nước trong kem D/N và ảnh hưởng của chất nhũ hoá.
Xác định DSC: Phân tích dùng nhiệt lượng kế quét vi sai cung cấp thông tin về cấu trúc các thành phần, cho kết quả đánh giá độ ổn định của công thức.
Đánh giá bằng hiển vi: Cho phép đánh giá sự đồng nhất, độ mịn của kem.
Ngoài ra còn có thể xác định khả năng giải phóng hoạt chất bằng phương pháp khuếch tán gel, qua màng nhân tạo, màng tự nhiên [5], [59], [98].
1.4.4.2 Đánh giá tác dụng dược lý của kem thuốc
Phương pháp thử nghiệm tác động kháng viêm đối với dược phẩm:
Tiêm dung dịch carrageenin 1% liều 0,025 ml vào phần gan bàn chân trái sau của chuột. Đo thể tích chân chuột trước và sau khi tiêm carrageenin được 3 giờ. Tác động kháng viêm được biểu diễn bằng phần trăm mức độ giảm sưng phù
trên lô thử nghiệm so với lô chứng (Winter 1962) [29].
Gây viêm bằng dung dịch formalin 3,5% trong dung dịch nước muối sinh lý.
Tiêm tĩnh mạch đuôi chuột dung dịch xanh Evans 0.5%. Tiêm dưới da dung dịch formalin vào gan bàn chân, lô đối chứng tiêm dưới da dung dịch nước muối sinh lý 0,9%. Sau 1 giờ đánh giá kết quả dựa vào sự tích tụ phẩm màu và độ phù của chân thử so với chân chứng (Northover và Subranmanian, 1962) [29].
Gây tổn thương bằng nhiệt nóng. Vết bỏng được gây ra có cường độ với thời gian nhất định trên chuột cống đã gây mê, và sự viêm phù được xác định bằng cách cắt và cân vùng da được làm bỏng. Tổn thương bằng nhiệt nóng có thể được đánh giá bằng sự quan sát mức độ phẩm nhuộm đã được tiêm trước đó tiết vào vuứng toồn thửụng (Bianchi C 1960) [29].