Chương IV Hóa chất bảo vệ thực vật
2. Ngộ độc các hóa chất bảo vệ thực vật
2.1. Ngộ độc các hợp chất phospho hữu cơ
Các hợp chất phospho hữu cơ (PPHC) do bị thuỷ phân nhanh thành các hợp chất vô hại và không tích lũy chất độc lâu dài trong môi trường nên PPHC ngày càng được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp với các mục đích: bảo vệ cây trồng, chống côn trùng phá hoại trong các kho tàng, điều trị các bệnh ký sinh trùng thú y diệt ruồi... Cũng vì sử dụng rộng rãi như vậy nên ngộ độc phospho hữu cơ rất thường gặp ở người và gia súc (ở người chiếm khoảng 50 - 80% trường hợp ngộ độc cấp phải vào viện).
Đây là nhóm thuốc có nhiều chủng loại nhất, được sử dụng từ năm 1946. Chúng là dẫn xuất của axit phosphoric, cụ thể là:
- Dẫn xuất phosphat: DDVP, monocrotophos, clorphenviphos.
- Dẫn xuất phosphonat: clorofos.
- Dẫn xuất thiophosphat: diazimon, cyanophenphos.
- Dẫn xuất dithiophosphat: malathion, dimethoat.
- Dẫn xuất thiophosphoramid: acephat, methamidophos.
a. Cấu trúc hóa học và tính chất
Các hợp chất phospho hữu cơ (PPHC) là các chất bao gồm carbon và các gốc của axit phosphoric. Chất đầu tiên được sử dụng để diệt côn trùng là Tetraetyl pyrophosphat (TEPP).
Ngày nay có hàng ngàn hợp chất phospho hữu cơ ra đời nhưng vẫn trên cơ sở một công thức hoá học chung.
R1 R3
P R2 O
R1 và R2 là những alkylamin hoặc alkoxy.R3 là những gốc acid vô cơ hoặc những nhóm hữu cơ.
Sau đây là lý hóa tính của một số hợp chất phospho hữu cơ thường gặp
* Parathion - methyl: Tên gọi khác: Methyl - parathion, Wonfatox, Metaphos, Foliol.
- Tên hóa học: O, O - dimethyl - O, 4 - nitrophenylphosphorothioat.
- Công thức hóa học: C8H10O5NPS.
- Tính chất: Thuốc kỹ thuật 80% ở thể lỏng màu nâu, tương đối bền trong môi trường acid, thủy phân nhanh trong môi trường kiềm và trung tính, tan nhiều trong dung môi hữu cơ
Hình 4.2: Cấu trúc cơ bản của thuốc trừ sâu phospho hữu cơ
như aceton, benzen, clorofor… ít tan trong nước. Thuộc nhóm độc loại I. LD50 =14 - 24 mg/kg
Thuốc này thường được dùng phun cho các cây đậu, đỗ, cây ăn rau quả củ, bắp cải.
Parathion - methyl là loại thuốc trừ sâu có tác dụng tiếp xúc, đường ruột và xông hơi. Trong một số trường hợp còn được pha lẫn với một số loại thuốc khác.
Sản phẩm chuyển hóa của parathion trong cơ thể là paranitrophenol, được đào thải qua nước tiểu. Có thể xác định paranitrophenol trong máu và nước tiểu để chẩn đoán ngộ độc methyl- parathion hoặc parathion.
*Clorofoc và Dichlorovos.
Dichlorovos: Tên gọi khác: DDVP, Dedevap, Nogos, Nuvan, Vapona.
- Công thức hóa học:
H3C O
P
H3CO OCH = CCL2
O, O - dimethyl - O (2, 2 - diclovinyl) phosphat
Dichlorovos là chất lỏng không màu, ít tan trong nước và tan nhiều trong dung môi hữu cơ,
bền với nhiệt độ, phân hủy nhanh trong môi trường sống, trong nước và môi trường kiềm.
Chlorofoc:
H3CO O P
H3CO CH = CCL2
OH
O, O - dimethyl (1 - oxy, 2, 2, 2 tricloetyl) phosphat
Chlorofoc là chất kết tinh không màu, dễ tan trong dung môi hữu cơ.
LD50 = 56 - 108 mg/kg.
Dichlorovos được sử dụng trừ sâu cho ngũ cốc, lạc, cây ăn quả. Dichlorovos là loại thuốc trừ côn trùng dạng tiếp xúc, xông hơi và vị độc. Hơi thuốc có khả năng khuếch tán nhanh và mạnh, nên có thể sử dụng làm chất bảo quản hàng hóa, sử lý kho tàng, trừ ruồi, muỗi và gián.
Sản phẩm chuyển hóa của Dichlorovos được đào thải qua phân, nước tiểu và đường hô hấp.
*Methamidophos: Tên gọi khác: Monitor, Tamazon, Filitox.
- Tên hóa học: O, S - Dimethylphosphoamidothioat.
- Công thức hóa học: C2H8NO2PS.
- Tính chất: Thuốc nguyên chất ở thể rắn. Thuốc kỹ thuật 70 - 75% ở thể lỏng tan trong nước (200g/100 ml). Rượu Izopropyonic (140g/100 ml) tan ít trong xylen và benzen.
Bền trong môi trường khô, không bền trong môi trường nước, acid, kiềm và nhiệt độ cao (400C). LD50 = 30 mg/kg.
Thường sử dụng thuốc 70% phun các loại ớt, cà chua, rau quả. Là loại thuốc trừ côn trùng có tác dụng vị độc, tiếp xúc và nội hấp.
*Diazinon. Tên gọi khác: Basudin.
- Tên hóa học: O,O - Diethyl - O,2 - isopropyl - 6 - methyl - pyrimidin - 4 - ylphosphorothioat.
- Công thức hóa học: C12H21N2O3PS.
- Tính chất: Dạng dung dịch không màu, tan trong aceton, benzen, ít tan trong nước.
LD50 = 300 - 400 mg/kg.
- Diazinon có tác dụng tiếp xúc vị độc xông hơi và thấm sâu. Sử dụng cho ngũ cốc, rau quả.
* Dimethoa: Tên gọi khác: Bi 58, Rogor, Roxion.
- Tên hóa học: O,O - Diethyl - S - methyl - carbomoylphosphorothioat.
- Công thức hóa học: C5H12NO3PS2.
- Tính chất: dạng tinh thể 96% có màu trắng ngà, ít tan trong nước, tan nhiều trong rượu và các dung môi hữu cơ, bền trong môi trường acid và trung tính, thủy phân nhanh trong môi trường kiềm. LD50 = 250 - 680 mg/kg.
Là loại thuốc trừ sâu nội hấp có tác dụng tiếp xúc, vị độc dùng cho các loại rau ăn củ, quả lá, ngũ cốc, cà chua, trừ côn trùng và trừ các loại rầy, rệp, bọ xít cho các loại cấy công nghiệp.
* Parathion: Tên gọi khác: Thiofot.
- Tên hóa học: O,O - Diethyl - 0,4 - nitrophenyl - thiophosphat.
- Tính chất: Chất lỏng sánh như dầu, không màu, sôi ở 1620C, ít tan trong dung môi hữu cơ, bị phân huỷ ngoài ánh sáng.
Với chuột LD50 = 250 - 680 mg/kg.
* Triclophot: Tên gọi khác: Dipterex, chlorophot.
- Tên hóa học: O,O-Dimethyl - oxy 2, 2, 2 - tricloetyl phosphonat.
- Tính chất: Chất kết tinh không mùi, nhiệt độ nóng chảy 82 - 830C. Tan trong nước 16%
ở 200C. Tan tốt trong các dung môi hữu cơ. Bị loại Clor dưới tác động của kiềm.
- LD50 = 400 - 850 mg/kg.
* Malation: Tên gọi khác: Carbophat.
- Tên hóa học: O,O - Dimethyl - 1, 2 - dicarbetocidi - thiophosphat.
- Tính chất: Chất lỏng màu vàng, mùi khó chịu, nhiệt độ sôi 156 - 1570C. Không tan trong nước lẫn với các dung môi hữu cơ, bền vững ở các môi trường trung tính và axit nhẹ. Bị phá huỷ nhanh ở môi trường kiềm.
- LD50 = 620 - 1600 mg/kg.
b. Đường phơi nhiễm
Các hợp chất phospho hữu cơ được hấp thụ rất tốt qua đường da và niêm mạc, đường tiêu hoá và đường hô hấp. Nguyên nhân dẫn đến ngộ độc có thể là sử dụng không đúng quy định trong nông nghiệp. ở người có thể do tai nạn, tự tử và bị đầu độc. Ngoài ra người và gia súc còn bị ngộ độc hàng loạt do thực phẩm, thức ăn bị nhiễm độc. Các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc rất thay đổi tuỳ theo đường phơi nhiễm và mức độ nhiễm độc. Khoảng thời gian từ lúc bị ngộ độc đến lúc xẩy ra triệu chứng thường dưới 12 giờ. Nhiễm độc khí dẫn đến triệu chứng xẩy ra trong vòng vài giây. Tuy nhiên, một số hoá chất mới như diclofenthion và fenthion hoà tan trong mỡ nhiều hơn nên có thể gây ra cường cholinecgic sau vài ngày và triệu chứng có thể tồn tại vài tuần đến hàng tháng do thuốc trừ sâu lúc đầu được giữ lại trong các mô mỡ và sau đó được tái phân bố vào máu.
c. Động học (toxicokinetic)
- Sự hấp thu: Các hợp chất phospho hữu cơ có thể được hấp thu từ khắp bề mặt của cơ thể, đặc biệt qua phổi, đường tiêu hóa, da, và mắt.
- Sự phân bố: khi vào máu được phân bố nhanh đến các tổ chức nhưng không tích lũy trong các mô mỡ.
- Sự chuyển hóa: Những yếu tố làm tăng chuyển hóa pha 1 hoặc làm tăng hoạt tính của men oxy hóa có chức năng hỗn hợp (MFO) làm tăng độc tính của PPHC do biến chúng thành các chất oxy hóa tương ứng. Cầu nối este trong phân tử PPHC hoặc carbamat làm giảm đáng kể độc tính của chúng.
Triclorfon trong cơ thể hình thành nên diclordimetyl vinylphosphat (DDVP) rất độc.
DDVP lại do tác dụng của enzym, tiếp tục phân hủy nhanh thành O, O - dimetylphosphat và dicloraxetaldehyd ít độc hơn. Chính những sản phẩm trung gian này gây nên tác dụng hiệp đồng giữa các phospho hữu cơ.
- Trong cơ thể, các hợp chất phospho hữu cơ bị phân hủy khá nhanh do đó về mặt hóa học nó không phải là chất tích lũy.
- Sự thải trừ: Hầu hết các PPHC và carbamat thải trừ nhanh và hoàn toàn. Các PPHC chứa clo tan nhiều trong dầu mỡ hơn nên tồn lưu trong trong cơ thể lâu hơn các PPHC khác.
Sau khi vào đường tiêu hóa, chỉ một ít thải trừ qua phân ở dạng không biến đổi, còn phần lớn thì hấp thu, biến đổi ở gan và theo nước tiểu thải ra ngoài. Nhóm parathion thải trừ qua nước tiểu dưới dạng paranitrophenol. PPHC có thể thải trừ qua sữa. Bò sữa sử dụng fenclorfos, sau 28 ngày trong sữa vẫn còn thuốc. Trong sữa cừu, thời gian và hàm lượng thuốc thải trừ còn lâu và cao hơn ở bò.
Hình 4.3: Sơ đồ cơ chế gây độc và giải độc của các hợp chất phospho hữu cơ
B. Ngộ độc phospho hữu cơ và giải độc
Quá trình thủy Quá trình thủy phân
Ức chế men Tác động của pralidoxime
Men phục hồi
Men phục hồi Men bị vô hoạt Pralidoxine - hợp chất phospho hữu cơ
Men phục hồi Trung tâm Anion Trung tâm Esterase
A. Trạng thái bình thường
Men phục hồi
d. Cơ chế gây độc (xem dược lý chương thuốc tác dụng hệ TKTV và cơ chế giải độc khi gia súc, gia cầm bị trúng độc thuốc trị giun sán)
Các hợp chất phospho hữu cơ tác động chủ yếu lên quá trình dẫn truyền xung động thần kinh. Cấu tạo của thần kinh có sợi trục dẫn xung động và sợi nhánh để nhân các xung động từ sợi trục thần kinh và truyền đến các sợi nhánh do một chất trung gian hoá học đặc biệt là Acetylcholin. Nó tác động lên độ thấm ion của màng tế bào, làm thay đổi điện thế của màng.
Phần tích điện dương (+) của phân tử Acetylcholin bị hút trong tâm tích điện âm (-) của bộ phận thụ cảm của nơron sau gây nên sự thay đổi điện thế của màng tế bào thần kinh thụ cảm và sinh ra một xung tác mới. Khi chỉ có một xung tác thần kinh thì lượng Acetylcholin tiết ra khoảng 1 - 2 mg. Acetylcholin là chất trung gian hoá học tại các xinap thần kinh trước hạch của hệ thần kinh thực vật (giao cảm và phó giao cảm), tại các xinap hậu hạch của thần kinh phó giao cảm và dây thần kinh giao cảm chi phối các tuyến mồ hôi, ở các cúc tận cùng của các dây thần kinh vận động chi phối các cơ vân, ở các điểm nối tế bào thần kinh trong não. Có hai loại receptor chịu tác động của acetylcholin, đó là thụ thể muscarinic và thụ thể nicotinic. Acetylcholin được tạo từ Acetyl CoA ở các nhánh tận của dây thần kinh (tiền xinap) và cholin từ dịch ngoại bào.
Sau khi tác động lên các receptor đặc hiệu ở màng tế bào hậu xinap, Acetylcholin sẽ bị thuỷ phân bởi men acetyl cholinesterse (AChE). Nếu tốc độ phân huỷ chậm sẽ gây sự ứ đọng Acetylcholin dẫn đến gây độc và phá huỷ nghiêm trọng hệ thần kinh, có thể chết.
Sự phân huỷ Acetylcholin được xúc tác bởi men Acetylcholinesterase. Trên mặt hoạt động của men cholinesterase có 2 trung tâm: trung tâm anion (-) có tác dụng hoạt hoá phần điện tích dương (+) của phân tử Acetylcholin. Trung tâm este thực hiện thuỷ phân Acetylcholin thành Acid Acetic và cholin.
Phospho hữu cơ khi vào cơ thể sẽ gắn với AChE thành phức hợp phosphoryl hoá bền vững và làm mất hoạt tính của ChE, làm giảm hoặc mất tác dụng của men cholinesterase, do vậy phản ứng phân giải Acetylcholin bị giảm sút hay đình trệ và dẫn đến ngộ độc. Hậu quả là Acetylcholin tích tụ tại các xinap thần kinh. Sự tích tụ này gây ra sự kích thích liên tục quá mức các receptor ở hậu xinap (lúc đầu), sau đó là giai đoạn kiệt xinap ở cả hệ thần kinh trung ương và thần kinh ngoại biên. Sự kích thích dẫn tới hội chứng cường cholin cấp và sự kiện synapes dẫn đến những thay đổi sinh lý và chuyển hoá khác nhau biểu hiện ra ngoài thành các triệu chứng bệnh cảnh ngộ độc cấp PPHC. Có hai loại receptor: muscarinic (ở hậu hạch phó giao cảm) và nicotinic (ở hạch thần kinh thực vật và ở các điểm nối thần kinh cơ vân - các bản vận động) chịu tác động của acetylcholin. Vì vậy các triệu chứng lâm sàng rất phức tạp và tập trung thành các hội chứng bệnh lý khác nhau.
Enzym acetylcholinesterase (AChE) bị ức chế bằng phosphoryl hóa enzym.
Acetylcholine (ACh) tích tụ lại gây rối loạn:
- ở điểm nối thần kinh có cơ trơn và ở tế bào bài tiết sẽ gây co cơ và tăng tiết, - ở điểm nối thần kinh cơ- xương gây kích thích co giật,
- ở não, ACh làm tăng rối loạn cảm giác và hành vi, suy giảm chức năng vận động.
* Trong cơ thể có 2 loại men ChE:
- Enzym acetylcholinesterase (AChE) còn được gọi là enzym Cholinesterase thật tồn tại trong hồng cầu (vì vậy còn gọi là enzym ChE hồng cầu), trong hệ thần kinh trung ương và các cơ, chủ yếu là thủy phân acetylcholin thành cholin và acid acetic.
e. Độc tính và độc lực
Độc tính của các hợp chất phospho hữu cơ có liên quan đến cấu trúc hóa học của chúng và loài gia súc, gia cầm. Các gốc alkylamin ở R1 và R2 (phần cấu trúc hóa học) càng dài thì độc tính càng cao. Gốc acid vô cơ ở R3 càng mạnh thì độc tính cũng càng cao (khi HCN gắn vào R3 sẽ rất độc). Thay nguyên tử oxygen bằng Se2+ độc tính tăng nhưng bị giảm đi nếu thay bằng sulfur. Dithiophosphat ít độc hơn thiophosphat và chất này lại ít độc hơn phosphat.
* Liều gây độc và liều chết của một số hợp chất PPHC ở gia súc, gia cầm
- Dipterex (triclorfon): Liều gây độc p.o. ở bê là 5 - 10 mg/kg, bò 75 - 100 mg/kg, dê cừu 100 - 200 mg/kg, ngỗng 50 mg/kg thể trọng.
LD50 ở gà mái là 80 mg/kg, liều 120 mg/kg thể trọng gây chết hàng loạt. Liều 35 mg/kg thể trọng per.ose. liên tục nhiều ngày có thể gây chết ngỗng.
- Parathion: Liều tối thiểu gây chết p.o. ở lợn là 25 mg/kg; cừu 20 mg/kg; bê và bò 25 - 50 mg/kg thể trọng. Liều chết ở ngựa là 5 mg/kg, gà giò 3,13 mg/kg thể trọng.
- Malation: Bê dưới 2 tuần tuổi, p.o. 20 mg/kg đã gây biến đổi cho cơ thể; liều 50 mg/kg thể trọng gây chết. Liều tối thiểu gây độc ở bò là 100 mg/kg thể trọng. Gà giò 3 tuần tuổi, LD50 = 200 - 400 mg/kg thể trọng. Chó có khả năng chịu đựng tốt hơn (3500 mg/kg thể trọng không gây chết).
- Diazinon: Liều gây độc ở bê dưới 2 tuần tuổi, p.o. 2,5 mg/kg, trên 1 năm tuổi 25 mg/kg thể trọng, dê 300 mg/kg; ngựa 20 mg/kg thể trọng.
Liều chết ở vịt là 14 mg/kg thể trọng.
Theo Gary D. Osweiler, một số PPHC dạng thương phẩm như phorate, fonofos, carbofuran có độc lực rất cao, liều gây ngộ độc cấp là trong khoảng 1 - 20 mg/kg. Nồng độ của hoạt chất là 5% - 50%.
Cần chú ý là nếu dùng phối hợp các thuốc bảo vệ thực vật cùng một lúc, chúng có thể tác dụng hiệp đồng làm tăng độc tính. Ví dụ nếu dùng phối hợp parathion với bromofos-etyl làm giảm LD50. Dùng phối hợp bromofos - etyl với lindan hoặc heptalclor, sẽ tác dụng đối kháng và LD50 tăng lên.
Nhiều chất khi dùng phối hợp sẽ làm tăng độc tính của hợp chất PPHC:
- Thuốc trấn tĩnh phenothiazin làm tăng độc tính của PPHC.
- Haloxon, 1 loại thuốc PPHC trị ký sinh trùng thông qua cơ chế ức chế men chE cũng có tác dụng hiệp đồng với PPHC.
- Levamisol là thuốc trị ký sinh trùng thông qua phong tỏa thần kinh cơ loại nicotinic làm tăng tác dụng nicotinic của PPHC. Nicotin và curare cũng làm tăng độc tính.
- Thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid phong bế dẫn truyền ở xinap thông qua ức chế giải phóng men chE hoặc phong bế thần kinh cơ sau xinap. Các men cảm ứng với MFOs
làm tăng quá trình oxy hóa phosphoryl hóa PPHC.
- Malation làm tăng tác dụng độc của triclorfon do ức chế men phân hủy DDVP, kéo dài và duy trì tác dụng của DDVP.
Nhiều hợp chất PPHC được dùng trong chiến tranh hóa học. Đó là: Tabun có LD50 là 0,35 - 0,40 mg/kg; Soman LD50 = 0,1 mg/kg; Sarin LD50 = 0,04 - 0,1 mg/kg thể trọng;
Tamerin - este có LD50= 0,01 - 0,1 mg/kg thể trọng
Thời gian được phép sử dụng các sản phẩm nông nghiệp sau khi dùng PPHC là 1 - 56 ngày, tùy loại thuốc. Hàm lượng dư cặn cho phép là 0,1 - 2 ppm.
* Độ mẫn cảm của gia súc gia cầm với PPHC
Trong các loài gia súc, mèo thường mẫn cảm hơn so với chó.
Gia cầm kém dung nạp với một số PPHC hơn gia súc.
f. Chẩn đoán ngộ độc
Khi súc vật bị ngộ độc PPHC, có thể dựa trên các triệu chứng lâm sàng và các kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm để chẩn đoán.
* Các triệu chứng lâm sàng
Khi súc vật bị ngộ độc PPHC, các receptor muscarin, receptor nicotin và các receptor tại hệ thần kinh trung ương bị kích thích, nếu phân tích theo cơ chế sinh bệnh, có thể phân triệu chứng lâm sàng của ngộ độc phospho hữu cơ thành các nhóm sau:
- Các triệu chứng Muscarin: Do tác động của acetylcholin kích thích hậu hạch phó giao cảm, tác dụng chủ yếu lên các cơ trơn gây co thắt ruột, phế quản và cơ trơn bàng quang, co đồng tử và giảm phản xạ đồng tử/ánh sáng, kích thích các tuyến ngoại tiết: tăng tiết nước bọt, dịch ruột, mồ hôi, nước mắt, dịch phế quản... Bệnh súc đau bụng, nôn, ỉa chảy, ỉa đái không tự chủ, khó thở dẫn đến suy hô hấp, nhịp tim chậm.
- Các triệu chứng nicotin: Do sự tích tụ của acetylcholin ở các bản vận động dẫn đến rối loạn sự khử cực của các cơ vân gây co giật, co cứng cơ, liệt cơ bao gồm cả các cơ hô hấp.
- Các triệu chứng thần kinh trung ương: Trung tâm hô hấp và tuần hoàn bị ức chế dẫn đến suy hô hấp, truỵ mạch, co giật, hôn mê sâu.
- Các triệu chứng thần kinh ngoại vi muộn: Xảy ra 8 - 14 ngày hay muộn hơn sau ngộ độc cấp PPHC. Các triệu chứng bao gồm: yếu cơ, liệt cơ, chóng mệt mỏi, chuột rút, có thể tiến triển đến liệt toàn thân và các cơ hô hấp gây suy hô hấp và tử vong. Bệnh thoái triển sau vài tháng đến vài năm, teo cơ nhiều, phục hồi chậm và không hoàn toàn. Cơ chế sinh bệnh là do chết các sợi trục thần kinh.
Trong ngộ độc cấp PPHC, triệu chứng muscarin thường đến sớm nhất và luôn luôn xảy ra. có thể vài giây sau nhiễm đường hô hấp, vài phút đến vài giờ sau nhiễm độc đường tiêu hoá; nhiễm độc đường da mức độ nhẹ có thể đến muộn hơn. Triệu chứng nicotin và triệu chứng thần kinh trung ương xảy ra khi nhiễm độc trung bình hoặc nặng. Súc vật thường chết trong những ngày sau, nguyên nhân trực tiếp là suy hô hấp. Suy hô hấp trong ngộ độc PPHC là do tăng tiết dịch và co thắt phế quản, liệt cơ hô hấp, ức chế trung tâm hô hấp, bội nhiễm phổi.
Triệu chứng ngộ độc ở các loài gia súc như sau: Sau khi bị ngộ độc qua đường miệng 15 - 30 phút, qua da 4 - 6 giờ đa số các loài súc vật (trâu, bò, ngựa) bị rối loạn chức năng thần kinh trung ương nghiêm trọng: Lúc đầu con vật ở trạng thái bồn chồn, không yên, chảy nước rãi, nhu động ruột tăng (đau bụng) ỉa chảy, đồng tử mắt co nhỏ, tim đập loạn nhịp, huyết áp biến động (ở những con cái có chửa có thể sảy thai) tiếp đó cơ run rẩy, co giật, suy cơ, sau đó liệt các cơ hô hấp. Lúc đầu con vật thở gấp, mạnh, sau đó chậm và yếu, phản xạ nghe, nhìn và xúc giác tăng.Thần kinh trung ương bị nhiễm độc, co giật toàn thân rồi đến các triệu chứng hôn mê. Con vật chết trực tiếp do ngạt hô hấp (cơ hô hấp liệt), thủy thũng phổi, nhịp tim nhanh và yếu, tâm thất chứa căng đầy máu, không đẩy máu đi được.