4.5. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị
4.5.3. Yếu tố tiên đoán SVR trong quá trình điều trị: đáp ứng virus nhanh (RVR), đáp ứng virus sớm (EVR)nhanh (RVR), đáp ứng virus sớm (EVR)
Đối với tất cả genotype, đáp ứng virus trong quá trình điều trị là yếu tố tiên đoán quan trọng cho đáp ứng bền vững [118].
-RVR (đáp ứng nhanh):
Trong suốt liệu pháp điều trị bằng IFN –alfa, lượng HCV RNA giảm theo 2 pha chính. Sau pha đầu, pha thứ 2, sự giảm lượng virus diễn ra chậm hơn, bắt đầu từ ngày thứ 2 và giảm dần tới mức âm tính HCV RNA, có tương quan chắc chắn với loại bỏ những tế bào nhiễm bởi hệ thống miễn dịch của
bệnh nhân, trong khi quá trình sao chép của HCV đã bị ức chế hiệu quả. Pha này tạo ra đáp ứng virus nhanh, ít chịu tác dụng bởi liều IFN và yếu tố
genotype của HCV, cho thấy đáp ứng tốt với PegIFN và là một yếu tố đặc biệt tốt cho dự đoán về một SVR của quá trình điều trị.
Một RVR ở tuần thứ 4 có thể cho phép dự đoán về 1 SVR khi điều trị bằng IFN và Ribavirin với độ chính xác cao ở cả những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 và HCV genotype 2, với tỉ lệ đúng là 78% và 92 % tương ứng [126]. Những nghiên cứu gần đây cho thấy một RVR là chỉ số dự đoán đơn độc tốt nhất của một SVR với liệu pháp kết hợp PegIFN – Ribavirin điều trị HCV genotype 1 và HCV genotype 2 hoặc 3. Khi đạt được RVR là yếu tố tiên lượng tốt để có SVR.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm I có tỉ lệ SVR trên bệnh nhân có RVR là 88,88%, SVR trên bệnh nhân không có SVR là 20% (p < 0,001).
Nhóm II có tỉ lệ SVR trên bệnh nhân có RVR là 92,85% và SVR trên bệnh nhân không có SVR là 37,5% (p < 0,001). Như vậy ở cả hai nhóm RVR là yếu tố tiên đoán SVR rất có giá trị. Điều này khiến chúng ta có thể cân nhắc rút ngắn thời gian điều trị cho bệnh nhân có RVR không, như vậy sẽ tiết kiệm rất nhiều thời gian và tiền của cho bệnh nhân.
-EVR (đáp ứng sớm):
Lập luận để đánh giá EVR dựa trên động học của virus viêm gan C sau khi tiêm Interferon. Tốc độ sao chép của HCV là 1010 - 1012 virus mỗi ngày.
Khi bắt đầu điều trị, thời gian bán hủy trong huyết thanh của các virus này chỉ còn vài giờ. Như vậy hiệu lực kháng virus của Pegylated Interferon tác dụng nhanh trên quá trình sao chép virus làm cho nồng độ HCV RNA bắt đầu tụt xuống rất nhanh trong 24 giờ đầu. Mức độ tụt thấp khởi đầu (Phase 1) này tùy thuộc vào liều Interferon và kiểu gen của virus. Tuy nhiên SVR lại không liên quan đến điều này. Tiếp theo phase 1 là giai đoạn thoái triển virus chậm hơn hoặc gọi là phase 2. Sự tụt dốc này kéo dài và có thể thay đổi nhiều hơn, giai
đoạn thoái triển virus trong phase 2 liên quan chặt chẽ với SVR, nhưng lại ít tùy thuộc vào liều Interferon và kiểu gen của virus. Mối liên quan chặt chẽ này gợi ý rằng thay đổi nồng độ HCV RNA so với ban đầu trong những tuần lễ điều trị đầu tiên có thể giúp tiên đoán được khả năng loại sạch virus HCV, và do đó đánh giá được đáp ứng của điều trị.
Trong số những bệnh nhân có EVR, xác suất thu được SVR chỉ là 72%.
Tuy nhiên, kể cả khi dự đoán không đúng, EVR vẫn là một chỉ số dự đoán mạnh. Xác suất thu được SVR chỉ là 0 - 2 % ở những trường hợp không có EVR. EVR là dấu hiệu âm tính ở bệnh nhân có HCV genotype 1, nhưng không đúng ở bệnh nhân HCV genotype 2 [106]. Do đó, có khuyến cáo
những bệnh nhân không có EVR ở tuần 12 nên tạm ngừng điều trị sau 12 tuần [84].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm I có tỉ lệ SVR trên bệnh nhân có EVR là 83,67%, SVR trên bệnh nhân không có EVR là 0% (p < 0,05). Nhóm II tỉ lệ SVR trên bệnh nhân có EVR là 93,33%, SVR trên bệnh nhân không có EVR là 0% (p < 0,001). Như vậy ở cả hai nhóm EVR là yếu tố tiên đoán SVR rất mạnh mẽ, có thể không bằng RVR trong dự đoán SVR. Nhưng nó vẫn là yếu tố tốt cho dự đoán không có SVR. Như vậy những bệnh nhân không có đáp ứng sớm có thể xem xét chấm dứt điều trị vì nếu tiếp tục điều trị cũng không thể mang lại đáp ứng bền vững. Nếu là genotype 1 có thể xem xét kéo dài thời gian điều trị 72 tuần nếu không có EVR nhưng HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện ở tuần 24.
Những bệnh nhân có đáp ứng nhanh cho đáp ứng bền vững rất cao, vì vậy có thể xem xét kết hợp genotype, có thể rút ngắn thời gian điều trị 24 tuần, 36 tuần thay vì 48 tuần.
Việc hiểu và áp dụng hiện tượng đáp ứng sớm để quyết định điều trị phải hết sức cẩn thận. Trong một số bệnh nhân tuy không đáp ứng điều trị hoàn toàn là mất virus nhưng tế bào gan cũng được cải thiện, ngăn và giảm
biến chứng của các bệnh ngoài gan. Thêm vào đó dấu hiệu đáp ứng virus sớm có thể xuất phát từ một số thử nghiệm lâm sàng, có thể không đúng cho tất cả các nhóm bệnh nhân. Thông tin đáp ứng virus sớm ứng dụng nhiều ở những nhóm bệnh nhân: đồng nhiễm HIV, người Mỹ gốc Phi, bệnh nhân ghép gan với HCV tái phát. Sau cùng những phân tích này định nghĩa đáp ứng virus sớm khi lượng virus giảm hơn 100 lần so với trước điều trị ở tuần thứ 12.
Trong thực tế sự thay đổi của virus cú thể khụng rừ ràng do sự thay đổi của thử nghiệm HCV. Ở genotype 1 sự giảm virus chỉ có thể từ 10 lần đến hơn 50 lần, không đạt đến 100 lần ở tuần 12, phải đánh giá ở tuần 24 trước khi quyết định chấm dứt điều trị.
Hệ gen khác nhau của vật chủ cũng có thể có những tác động phức tạp đến hiệu quả của liệu pháp điều trị IFN. Hiện tượng đa kiểu hình gen của kháng nguyên bạch cầu người, thụ thể CC chemokine 5, lympho T độc tế bào - 4, interleukin 10, khối lượng phân tử polypeptide 7 thấp, và yếu tố tăng trưởng – β1 được ghi nhận có dấu hiệu liên quan tới mức đáp ứng điều trị [67]. Hầu hết các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chất hoạt hóa đa kiểu hình của yếu tố hoại tử u α không liên quan tới đáp ứng điều trị IFN. Tuy nhiên, đa kiểu hình của yếu tố hoại tử u – α – 308 có liên quan với SVR ở những bệnh nhân điều trị kết hợp giữa IFN và Ribavirin nhiễm HCV – 1b và có lượng virus cao. Điều này cho thấy vai trò quan trọng của mỗi hệ gen, ít nhất là một phần, trong đáp ứng với liệu pháp điều trị IFN. Những nghiên cứu gần đây trong lĩnh vực dược – gen học cho thấy tiềm năng ứng dụng hiện tượng đa kiểu hình của gen có đơn sợi nucleotide trong xác định đáp ứng điều trị. Sự phát triển của công nghệ trên lĩnh vực gen và thông tin sinh học sẽ rất hữu ích cho những nghiên cứu trong tương lai về lĩnh vực này.
Yếu tố IL28B đang là yếu tố tiên đoán có giá trị cho việc điều trị viêm gan virus C bằng PegIFN. Một số nghiên cứu độc lập liên quan đến toàn bộ
genome đã chứng minh rằng các đa hình của vật chủ nằm ở thượng nguồn của
gen IL28B (interferon lamda 3) có liên quan với đáp ứng virus kéo dài đối với việc điều trị bằng Pegylated Interferon alfa kết hợp với Ribavirin. Tính đa hình này cũng liên quan với sự làm sạch một cách tự nhiên các trường hợp nhiễm HCV cấp tính, đặc biệt ở những bệnh nhân không có triệu chứng . Sự phân bổ đa hình của IL28B thay đổi giữa các nhóm dân số khắp thế giới và giúp giải thích tính không đồng nhất trong đáp ứng với điều trị dựa trên
interferon ở các nhóm chủng tộc hoặc sắc tộc khác nhau . Việc xác định các đa hình của IL28B có thể hữu ích để xác định khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với việc điều trị bằng Pegylated interferon alfa và Ribavirin. Chúng tôi hy vọng trong tương lai sẽ làm được phổ biến xét nghiệm này để giúp tiên lượng điều trị.