3.3.5.1. Trên hệ tạo máu
Độc tính với hệ tạo máu là biểu hiện hay gặp khi điều trị hóa trị liệu, đa phần là giảm số lượng tế bào máu hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu có hồi phục. Erythropoietin Epokine có thể được dùng để phòng thiếu máu ở bệnh nhân trước khi điều trị hóa chất có Hb<11g/dL. Khi thiếu máu độ 3 với Hb < 8g/dL được truyền máu hoặc truyền khối hồng cầu. Với bệnh nhân hạ bạch cầu được sử dụng Filgrastime (Leukokine). Bệnh nhân hạ tiểu cầu được truyền khối tiểu cầu khi tiểu cầu dưới 20g/dL hạ tiểu cầu độ 4 hoặc khi hạ tiểu cầu có dấu hiệu xuất huyết đe dọa tới tính mạng.
Xem xét 514 đợt điều trị hóa chất, các phương thức xử trí tác dụng không mong muốn trên hệ tạo máu được thể hiện rõ trong bảng sau:
Bảng 3.26. Xử trí tác dụng không mong muốn trên huyết học Xử trí
Phác đồ
Hạ BC Hạ hồng cầu Hạ tiểu cầu
Filgrastime Erythropoietin Truyền khối hồng cầu hoặc truyền máu Truyền khối tiểu cầu FOLFOX4 24 25 3 1 FOLFIRI 4 17 2 - IO - 3 - - FUFA 10 8 - - CAPECITABINE - 1 - - OXALIPLATIN - 3 - - Tổng 38 57 5 1 7,39% 11,09% 0,97% 0,19% Nhận xét:
Qua bảng 3.26 cho thấy, có 38 đợt điều trị hóa chất gây hạ bạch cầu được dùng thuốc kích thích bạch cầu hạt filgrastime (leukokine), có 57 đợt điều trị hóa chất sử dụng erythropoietin để dự phòng và điều trị thiếu máu, có
5 đợt điều trị hóa chất gây thiếu máu độ 3 được truyền khối hồng cầu hoặc truyền máu toàn phần. Chỉ có 1 đợt điều trị hóa chất ở phác đồ FOLFOX4) gây hạ tiểu cầu độ 4 được truyền khối tiểu cầu.
Các trường hợp hạ bạch cầu, giảm Hb, hạ tiểu cầu độ 3, độ 4 được trì hoãn đợt điều trị mới, cho đến khi các chỉ số huyết học trở về giá trị chấp nhận được.
3.3.5.2. Trên hệ tiêu hóa
Tác dụng không mong muốn của hóa chất trên đường tiêu hóa chủ yếu buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau thượng vị, tăng men gan, được xử trí bằng các thuốc thể hiện rõ trong bảng sau:
Bảng 3.27. Các thuốc dùng để xử trí ADR trên hệ tiêu hóa
Stt Nhóm thuốc Số đợt điều trị Tỉ lệ %
1 (Primperan,Ondansetron,Dexamethason) Chống nôn 486 94,6
2 Trị tiêu chảy
(Atropin, loperamid, Antibio) 130 25,3 3 (Gastropulgit, Nexium, Pantolog,..) Giảm đau thượng vị 490 95,3
4 (Hepolive, Arginine, L-Arpastate...) Bổ gan 396 77,0
Nhận xét:
Qua bảng 3.27 cho thấy:
- Các thuốc chống nôn được sử dụng với tỉ lệ cao trên 94%, trong hầu hết các đợt điều trị hóa chất.
- Thuốc điều trị tiêu chảy Atropin, Loperamid,... được sử dụng với tỉ lệ 25,3%. Atropin được sử dụng trong hầu hết trong các đợt truyền của các phác đồ chứa Irinotecan, phòng chống tiêu chảy do tác dụng cường phó giao cảm của Irinotecan.
- Nhóm bổ gan và giải độc dùng với tỉ lệ cao với tỷ lệ tương ứng 77,0% và 91,4% làm giảm thiểu các ADR trên gan hầu hết các đợt điều trị không bị tăng men gan hoặc tăng men gan độ 1 .
3.3.5.3. Trên hệ tiết niệu
100% số đợt truyền hóa chất bệnh nhân được truyền dịch NaCl 0,9% hoặc Dextrose 5% để tăng thải hóa chất ra khỏi cơ thể, đã góp phần làm giảm độc tính của hóa chất trên thận hầu hết bệnh nhân không bị suy giảm chức năng thận hoặc bị độc tính nhẹ độ 1.
3.3.5.4. Xử trí các tác dụng không mong muốn khác
- Phòng chống dị ứng, shock: 94,9% số đợt điều trị hóa chất được sử dụng các thuốc chống dị ứng dimedrol , chống shock (methylprednisolon), trước và trong khi truyền hóa chất, góp phần hiệu quả trong việc ngăn ngừa tai biến shock phản vệ, dị ứng. Trong mẫu nghiên cứu chỉ có 1 trường hợp bị dị ứng, không có trường hợp nào bị shock.
- Sốt: bệnh nhân được sử dụng các thuốc hạ sốt Paracetamol chiếm 1,36% đợt điều trị.
Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới
UTĐTT thường gặp ở tuổi 40 – 70, đỉnh cao ở nhóm tuổi 50 – 60. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ mắc bệnh UTĐTT cao nhất ở khoảng tuổi 50 - 60 tuổi chiếm 48,51%. Theo Alfred M. Cohen (1997) [30], tỉ lệ UTĐTT ở nhóm tuổi trên 50 chiếm 90-95%. Đoàn Hữu Nghị đã nghiên cứu trên 529 bệnh nhân UTĐTT 1975 – 1992 và đưa ra tuổi mắc bệnh cao nhất là 50 – 60 [16].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ mắc UTĐTT không có sự khác nhau nhiều giữa nam và nữ, với tỉ lệ tương ứng là Nam: Nữ là 1,02:1. Theo nghiên cứu của Trần Viết Nguyệt [19], đưa ra tỉ lệ mắc UTĐTT giữa nam/nữ là 1/1, Nghiên cứu của Trần Vi Doanh và CS [2], đưa ra tỉ lệ nam và nữ tương ứng Nam/Nữ là 1,3/1, điều này cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ.
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh và tình trạng di căn
Bệnh nhân UTĐTT điều trị hóa chất tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai ở chủ yếu ở giai đoạn muộn: giai đoạn IV chiếm tỉ lệ cao nhất 50,5%, tiếp đến là giai đoạn III chiếm 31,68%, tỉ lệ di căn cao 63,37%; Đối với bệnh nhân ở giai đoạn muộn, sau khi đã thực hiện các phương pháp tại chỗ như phẫu thuật, xạ trị vẫn còn sót các ổ di căn thì việc điều trị bằng phương pháp toàn thân điều trị hóa chất là rất cần thiết.
Bệnh nhân UTĐTT điều trị hóa chất ở giai đoạn II chiếm tỉ lệ 17,82%. Đối với UTĐTT giai đoạn II phương pháp chính vẫn là phẫu thuật, vai trò của hóa chất trong giai đoạn này còn nhiều tranh cãi. Tuy nhiên, bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II ở nhóm có nguy cơ cao có tắc ngh n ruột khi mổ hoặc
đã thủng ruột hoặc hình ảnh vi thể ở độ ác tính cao nên cân nhắc điều trị hóa trị liệu bổ trợ như giai đoạn III [4].
Việc lựa chọn phương pháp điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTĐTT cho bệnh nhân giai đoạn III, IV và giai đoạn II có nguy cơ cao là hoàn toàn phù hợp với các hướng dẫn điều trị của NCCN [42] và ASCO [25].
4.2. Đặc điểm sử dụng hóa chất
4.2.1. Phương pháp điều trị bằng hóa chất
Phương pháp hóa trị kết hợp với phẫu thuật được sử dụng nhiều nhất chiếm 89,11%, có thể giải thích do đối với UTĐTT phương pháp điều trị ban đầu là cắt bỏ đoạn đại tràng cùng với u nguyên phát phối hợp với vét hạch mạc treo và hạch vùng, tính riêng phẫu thuật có thể cứu sống được từ 45%- 50% bệnh nhân UTĐTT . Nhưng mặt khác, tái phát lại là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong trong UTĐTT, nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh được tác dụng điều trị bổ trợ hệ thống bằng hóa chất trong UTĐTT đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn muộn [4].
Theo Bruce A. Chabner [29], UTĐTT giai đoạn III có N1 có 60-70% bệnh nhân, có N2 chỉ có 30% bệnh nhân được chữa khỏi bằng phương pháp phẫu thuật. Hóa trị được chỉ định cho tất cả các bệnh nhân UTĐTT giai đoạn III nhằm cải thiện thời gian sống toàn bộ. Đối với bệnh nhân UTĐTT giai đoạn IV, bị di căn gan, phổi không thể phẫu thuật: thời gian sống trung bình khoảng 6-8 tháng nếu không sử dụng phương pháp hóa trị và 2 năm nếu sử dụng phương pháp hóa trị, khoảng 10% bệnh nhân trải qua hóa trị tích cực có thể sống trên 5 năm.
Chính vì vậy, vai trò quan trọng nêu trên mà phương pháp phối hợp hóa trị và phẫu thuật chiếm tỉ lệ cao nhất.
Phương pháp phối hợp hóa trị, phẫu thuật và xạ trị chiếm tỉ lệ rất nhỏ 1,98%. Do xạ trị chỉ được sử dụng trong ung thư trực tràng, không được sử dụng trong ung thư đại tràng.
4.2.2. Các hóa chất trong điều trị UTĐTT
Hóa chất điều trị ung thư đại tràng và ung thư trực tràng tương đồng với nhau và tập trung vào 4 loại hóa chất: 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan, Capecitabin được sử dụng theo hai đường uống và tiêm truyền tĩnh mạch.
Trong đó, 5 FU được dùng nhiều nhất với tần suất rất cao, tính theo bệnh nhân sử dụng chiếm 91,09% tương đương với 85,80% đợt điều trị) được sử dụng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch. Do 5-FU là hóa chất kinh điển đã dùng nhiều thập kỉ qua, đồng thời nó có mặt trong nhiều phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT như FOLFOX4, FOLFIRI, FUFA.
Capecitabine được sử dụng với tỉ lệ rất thấp: có 5,94% lượng bệnh nhân dùng (tương đương với 2,92% đợt điều trị được sử dụng theo đường uống. Capecitabine là dẫn xuất luoropyrimidine carbamat, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u. Sự hình thành 5 – FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine phosphorylase dTHdpase . Nhờ phương thức chuyển hóa như vậy mà nồng độ 5-FU ở khối u cao hơn ở huyết thanh. Ishikawa T và CS. [39], đã chứng minh hiệu quả kháng ung thư của capecitabine tương đương với 5 FU. Mặt khác capecitabine dạng uống ít độc tính hơn và sử dụng thuận tiện hơn 5FU dạng truyền tĩnh mạch; Theo các hướng dẫn điều trị NCCN, ASCO [42], [25], capecitabine có thể dùng cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II và III. Ở giai đoạn IV, khi bệnh nhân bị di căn capecitabine có thể dùng thay thế cho 5 FU và Folinat calci trong các phác đồ FOLFOX 4 hay dùng phác đồ CAPOX thay cho phác đồ FOLFOX4. Tỉ lệ dùng capecitabine tại trung tâm còn thấp có thể do đây là 1 thuốc mới, lần đầu tiên FDA đã chấp thuận thuốc này vào
tháng 5/1998, mới được đưa vào sử dụng ở Việt Nam. Tại thời điểm năm 2009, capecitabin chưa được đưa vào danh mục thuốc bảo hiểm tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai, do đó bệnh nhân ung thư – những người khó khăn về mặt kinh tế mà lại chưa được bảo hiểm chi trả khi sử dụng thuốc này. Do vậy, tỉ lệ sử dụng capecitabine trong năm 2009 còn rất thấp chủ yếu được dùng trong trường hợp bệnh nhân cao tuổi, thể trạng yếu không dùng được hóa chất đường truyền.
4.2.3. Phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT
4.2.3.1. Tần su t sử dụng phác đồ hóa ch t
Tần suất sử dụng các phác đồ đa hóa trị cao hơn rất nhiều so với các phác đồ đơn hóa trị kết quả nghiên cứu cũng phù hợp với đặc điểm sử dụng hóa chất trong ung thư, nhìn chung phối hợp hóa chất trong điều trị ung thư thường cho kết quả trị liệu tốt hơn dùng hóa chất đơn trị [4].
Ba phác đồ đa hóa trị được sử dụng nhiều nhất tại trung tâm là phác đồ FOLFOX4, FOLFIRI và FUFA.
Trong các phác đồ phối hợp hóa chất, các phác đồ có sử dụng các hóa chất mới được sử dụng nhiều: tần suất bệnh nhân sử dụng FOLFOX4 chiếm 58,42% số bệnh nhân tương ứng với 44,94% số đợt điều trị , tiếp đến là phác đồ FOLFIRI có tần suất bệnh nhân sử dụng 35,64% tương ứng với 27,82% đợt điều trị . Qua một nghiên cứu cho thấy, giữa hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI có sự khác biệt về tỉ lệ đáp ứng của bệnh nhân. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn IV dùng phác đồ FOLFOX và FOLFIRI tương ứng là (21,5 tháng và 20,4 tháng; p = 0.0001) [29].
Theo NCCN, FOLFOX 4 có thể được sử dụng cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II, III, và IV khi bệnh đã di căn xa, FOLFIRI có thể được sử dụng cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn III và IV.
Sử dụng phác đồ kinh điển FUFA chiếm 10,89% bệnh nhân tương ứng với 13,04% đợt điều trị ít hơn so với hai phác đồ mới FOLFOX4 và FOLFIRI. Điều này có thể do tỉ lệ đáp ứng với phác đồ FUFA ít hơn và, thời gian sống trung bình của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn IV sử dụng FUFA 12,6 tháng, p=0,04 ngắn hơn so với phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI [29].
Theo Goldberg RM et al. ASCO 2002 [27], sử dụng phác đồ IO thời gian sống toàn bộ là 17,4 tháng. Tần suất sử dụng phác đồ đa hóa trị IO tại trung tâm rất thấp chiếm 5,06% số đợt điều trị do độc tính nhiều hơn, nên chỉ dùng cho bệnh nhân đã kháng các phác đồ đa hóa trị khác.
Các phác đồ đơn hóa chất được sử dụng rất ít: oxaliplatin được sử dụng trên 7,92% số bệnh nhân tương đương với 5,64% số đợt điều trị . Phác đồ irinotecan được sử dụng ít nhất chiếm 0,99% số bệnh nhân dùng tương ứng với 0,58% số đợt điều trị .
Theo NCCN 2008 [42], không có khuyến cáo phác đồ đơn chất cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, trên thực tế các phác đồ đơn chất oxaliplatin và irinotecan được sử dụng cho các bệnh nhân tuổi cao có thể trạng yếu không chịu được các phác đồ đa hóa trị, với mục đích giảm nhẹ triệu chứng.
4.2.3.2. Tần su t sử dụng các phác đồ hóa ch t phối hợp với bevacizumab
Bevacizumab được sử dụng với tần suất rất thấp trong 6,8% tổng số đợt điều trị hóa chất. Bevacizumab là kháng thể đơn dòng - thuốc điều trị ung thư đầu tiên có tác dụng ngăn chặn hình thành hệ thống mạch máu nuôi dưỡng các khối u ung thư. Bevacizumab ngăn ngừa tương tác giữa yếu tố tăng trưởng VEGF với receptor của nó, Flt -1 và KDR trên bề mặt trong của màng tế bào. Điều này s làm giảm sự tăng sinh tế bào nội mô, giảm hình thành mạch máu mới và giảm cung cấp máu cho khối u. Các thuốc kháng hình
thành mạch máu làm giảm tính thấm của mạch máu, giảm áp lực k khối u, cải thiện việc cung cấp hóa chất vào khối u.
Bevacizumab được FDA chấp thuận cho lưu hành tại Mỹ: năm 2004 với chỉ định ung thư đại trực tràng, liều dùng 5mg/kg; Năm 2008 với chỉ định ung thứ vú với liều 7,5mg/kg .
Bevacizumab được khuyến cao kết hợp với FOLFOX như là lựa chọn đầu tiên cho UTĐTT giai đoạn IV [29].
Theo NCCN 2008 [42], nghiên cứu E3200 cho thấy: tỉ lệ đáp ứng chung của phác đồ bevacizumab kết hợp với FOLFOX 4 là 21,8% cao hơn so với tỉ lệ đáp ứng chung của FOLFOX 4 là 9,2% (p = 0,011).
Cũng theo NCCN 2008 [42], nghiên cứu TREE 2 thấy rằng thêm bevacizumab làm tăng tác dụng không mong muốn: làm thủng ruột, tăng huyết áp. Trong nghiên cứu này, không ghi nhận được trường hợp nào sử dụng bevacizumab gây thủng ruột, tăng huyết áp có thể do tần suất sử dụng bevacizumab tại Trung tâm còn thấp.
Ngày 15/12/2010, FDA đã rút chỉ định điều trị ung thư vú của bevacizumab sau nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ phản ứng có hại lớn hơn lợi ích [34].
4.2.3.3. Thay đổi phác đồ
Bệnh nhân UTĐTT điều trị hóa chất được đánh giá đáp ứng sau 3 hoặc 6 đợt điều trị.
Những bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ ban đầu (FUFA, FOLFOX4, FOLFIRI được chuyển sang dùng phác đồ đa hóa trị khác như, FOLFIRI, FOLFOX4, IO hoặc phác đồ hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng bevacizumab.
Những bệnh nhân tuổi cao, thể trạng yếu, không chịu được độc tính của phác đồ đa hóa trị được chuyển đổi sang dùng phác đồ đơn hóa trị như Oxaliplatin, Capecitabine.
Như vậy, việc chuyển đổi phác đồ hóa chất hoàn toàn phù hợp với các hướng dẫn điều trị hiện nay như NCCN, ASCO và điều kiện thực tế.
4.2.3.4. Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh
Trong mẫu nghiên cứu, phác đồ FUFA chủ yếu được sử dụng cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II chiếm 54,55% .
FOLFIRI được sử dụng chủ yếu cho bệnh nhân giai đoạn III chiếm 44,44%) và giai đoạn IV chiếm 47,22% .
FOLFOX 4 được sử dụng cho chủ yếu cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn IV với tỉ lệ tương ứng là 62,71%.
Theo hướng dẫn điều trị NCCN 2008 [42], FUFA được khuyến cáo dùng cho UTĐTT giai đoạn II và III, không được khuyến cáo cho UTĐTT giai đoạn IV. Tuy nhiên, trong mẫu nghiên cứu có 27,27% số đợt truyền FUFA