Viên nhân Viên bao phim Viên
chứng CT1A CT1B CT1C CT1A CT1B CT1C Độ cứng (N) 60 - 63 66 -76 63 - 67 75 -78 82 - 84 68 -72 32 - 35 Thời gian rã (phút) 8’10 3’30 1’30 8’60 5’20 1’80 2’20 Độ mài mòn (%) 0,02 0,01 0,01 NA NA NA 0,03 KLTB (mg) 160,20 162,00 162,50 158,20 160,25 163,40 102,60 ĐĐKL (mg) Đạt (158,00 – 162,00) Đạt (157,00 – 161,00 Đạt (158,00 – 160,00 Đạt (165,00 – 166,00 Đạt (163,00 – 165,00 Đạt (164,00 – 165,00 Đạt (104,00 – 102,00 Bề dày (mm) 3,75 3,79 3,80 3,78 3,85 3,95 2,60 Độ ẩm (%) 0,91 0,95 0,94 0,96 0,98 0,97 1,20 Định lượng (%) 99,42 99,32 99,00 99,30 99,50 99,01 99,50 Độ hòa tan (%) 97,20 97,80 101,20 97,10 97,82 101,30 98,92 Nhận xét:
- Cả 3 cơng thức đều có đặt tính lý hóa đạt tiêu chuẩn đề ra, Độ hịa tan có xu hướng tăng dần theo tỉ lệ tá dược rã
- Mẫu viên công thức CT1C tương ứng với tỉ lệ tá dược rã sử dụng là 5% cho độ rã viên nhanh và độ hòa tan đạt cao tương đương thuốc đối chứng, tỉ lệ tá dược rã chiếm 5% / viên cũng phù hợp với khuyến cáo sử dụng của tá dược Crospovidon CL trong viên nén
Kết luận:
- Lựa chọn công thức CT1C tương ứng với tỉ lệ tá dược rã Crospovidon CL sử dụng là 5%
- Pha chế lặp lại thêm 3 lần cỡ lô 3000 viên với công thức và tỉ lệ tá dược rã đã chọn - Công thức lặp lại thêm 3 lần cỡ lơ 3000 viên được trình bày trong bảng 3.25
Bảng 3.26. Thành phần công thức lặp lại 3 lần với tỉ lệ tá dược rã đã chọn
Thành phần nguyên liệu KL 1 viên (mg) % KL 3000 viên ( g)
Carvedilol 6,25 3,91 18,75
Lactose monohydrate 117,20 73,25 351,60
PVP K30 6,25 3,91 18,75
Crospovidon CL 8,00 5,00 24,00
Magnesium stearate 1,60 1,00 4,80
Sillica, colloidal anhydrous 0,80 0,50 2,40 Lactose monohydrate 100 mesh 19,90 12,44 59,70
Ethanol 96% 156,25 NA 468,75
Tổng KL viên nhân/ lô 160,00 100 480,00
Thành phần bao phim
Opadry AMB yellow 4,80 3,00 14,40
Ethanol 96% 10,00 NA 30,00
Nước tinh khiết 23,00 NA 69,00
Tổng KL viên bao phim/ lô 164,80 NA 494,40
- Tiến hành sấy phun tạo hạt tầng sơi với quy trình sản xuất như mục 2.2.2.2
- Kết quả khảo sát thông số cốm sấy phun chứa hệ phân tán rắn của 2 lô 3000 viên lặp lại được trình bày ở bảng 3.26
Bảng 3.27. Kết quả khảo sát các thông số của cốm sau sấy phun 3 lô 3000 viên CT01 CT01 Lần 1 Lần 2 Lần 3 Tỷ trọng biểu kiền 0,62 0,67 0,68 Tỷ trọng gõ 0,83 0,89 0,91 Chỉ số nén 25,01 23,73 25,42 Chỉ số Hausner 1,34 1,31 1,34 Góc nghỉ (°) 33,72 34,68 37,65 Độ ẩm (%) 0,95 0,94 0,910 Hiệu suất (%) 98,80 98,10 97,70 Hàm lượng cốm (%) 98,86 99,10 99,60 Độ hòa tan cốm (%) 100,05 99,98 101,10
- Kết quả khảo sát phân bố kích thước hạt cốm sấy phun của 3 lơ 3000 viên được trình bày ở hình sau:
Hình 3.10. Phân bố kích thước hạt cốm sấy phun của 3 lơ 3000 viên
- Tóm tắt kết quả khảo sát 3 lơ 3000 viên được trình bày ở bảng Bảng 3.27.
Bảng 3.28. Tóm tắt kết quả khảo sát viên nhân và viên bao phim của 3 lô 3000 viên
Công thức CT1C Viên nhân Viên bao phim Viên
chứng Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần 1 Lần 2 Lần 3 Độ cứng (N) 63 - 67 62 - 68 60 - 65 68 -72 68-76 68 -72 32 - 35 Thời gian rã (phút) 1’30 1’40 1’20 1’80 1’90 1’80 2’20 Độ mài mòn (%) 0,01 0,01 0,01 NA NA NA 0,03 KLTB (mg) 162,50 161,30 162,80 163,40 164,20 164,40 102,60 ĐĐKL (mg) Đạt (157,00 – 162,00) Đạt (156,00 – 162,00) Đạt (158,00 – 161,00) Đạt (164,00 – 163,00) Đạt (165,00 – 163,00) Đạt (166,00 – 165,00) Đạt (102,00 – 104,00) Bề dày (mm) 3,80 3,82 3,70 3,95 3,86 3,80 2,60 Độ ẩm (%) 0,94 0,94 0,94 0,97 1,00 0,98 1,20 Định lượng (%) 99,00 99,30 99,50 99,01 99,60 100,20 99,50 Độ hòa tan (%) 101,20 101,80 100,50 101,30 101,20 100,60 98,92
3.3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định
Hình 3.11. Mẫu viên nén bao phim carvedilol 6.25 mg công thức CT1C lưu độ ổn
định
Kết quả kiểm nghiệm viên nghiên cứu trong đều kiện lão hóa cấp tốc của 3 lơ 3000 viên được trình bày trong bảng 3.28
Bảng 3.29. Kết quả độ ổn định trong đều kiện lão hóa cấp tốc
Cơng thức CT1C CT1C-1 CT1C-2 CT1C-3 Thời điểm T0 T1 T0 T1 T0 T1 Cảm quan Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Định lượng (%) 99,01 99,01 99,60 99,01 100,20 100,01 Độ hòa tan (%) 101,30 101,20 101,20 101,20 100,60 101,50 KLTB (mg) 163,40 162,50 164,20 163,10 164,40 163,20 ĐĐKL (mg) ĐẠT ĐẠT ĐẠT ĐẠT ĐẠT ĐẠT
Nhận xét: Cả 3 lô đều đạt tiêu chuẩn đề ra, kết quả độ hòa tan và định lượng của viên
lưu độ ổn định không thay đổi nhiều sau 1 tháng lưu trong đều kiện cấp tốc
3.4. Xây dựng cơng thức và quy trình điều chế viên nén bao phim carvedilol 6.25mg cho cỡ lô (30.000 viên) và đánh giá chất lượng viên thành phẩm cho cỡ lô (30.000 viên) và đánh giá chất lượng viên thành phẩm
Công thức 3 lô nâng cấp được xây dựng dựa trên công thức CT1C, thành phần cụ thể như Bảng 3.29 với quy trình sản xuất như mô tả trong mục 2.2.4
Bảng 3.30. Thành phần công thức cỡ lô pilot 30.000 viên
Thành phần nguyên liệu KL 1 viên (mg) % KL 30.000 viên (g)
Carvedilol 6,25 3,91 187,50
Lactose monohydrate 117,20 73,25 3516,00
PVP K30 6,25 3,91 187,50
Crospovidon CL 8,00 5,00 240,00
Magnesium stearate 1,60 1,00 48,00
Sillica, colloidal anhydrous 0,80 0,50 24,00 Lactose monohydrate 100 mesh 19,90 12,44 597,00
Ethanol 96% 156,25 NA 4687,50
Tổng KL viên nhân/ lô 160,00 100 4800,00
Thành phần bao phim
Opadry AMB yellow 4,80 3,00 144,00
Ethanol 96% 10,00 NA 300,00
Nước tinh khiết 23,00 NA 690,00
Tổng KL viên bao phim/ lô 164,80 NA 4944,00
- Kết quả các thông số của cốm sau sấy phun lô 1 pilot 30.000 viên được thể hiện trong bảng 3.29
- Phân bố kích thước hạt của lơ 1 cỡ lô 30.000 viên được thể hiện trong hình 3.12
Bảng 3.31. Kết quả các thông số của cốm sau sấy phun lô 1 pilot 30.000 viên
Chỉ tiêu Lô 1 Tỷ trọng biểu kiến 0,61 Tỷ trọng gõ 0,80 Chỉ số nén 25,10 Chỉ số Hausner 1,36 Góc nghỉ (°) 33,80 Độ ẩm (%) 0,98 Hiệu suất (%) 98,70 Hàm lượng cốm (%) 99,80 Độ hịa tan cốm (%) 100,05
Hình 3.12. Phân bố kích thước hạt cốm sấy phun của lơ 1 cỡ lơ 30000 viên
- Tóm tắt kết quả lơ 1 pilot 30.000 viên được trình bày ở bảng Bảng 3.30.
Bảng 3.32. Tóm tắt kết quả viên nhân và viên bao phim của lô 1 pilot 30.000 viên
Viên nhân Viên bao phim
Độ cứng (N) 60 - 64 62 - 68 Thời gian rã (phút) 1’20 1’60 Độ mài mòn (%) 0,01 NA KLTB (mg) 161,50 164,40 ĐĐKL (mg) Đạt (158,00 – 161,00) Đạt (163,00 – 165,00) Bề dày (mm) 3,84 3,96 Độ ẩm (%) 0,96 0,98 Định lượng (%) 99,98 99,97 Độ hòa tan (%) 101,05 101,20 Nhận xét:
Sau khi nâng cấp cỡ lô 30000 viên, kết quả trên cho thấy viên nghiên cứu đều đạt các chỉ tiêu đề ra và không khác biệt so với lô 3000 viên.
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1. Kết luận 4.1. Kết luận
Qua quá trình thực nghiệm, đề tài đã thu được một số kết quả như sau:
1. Đã thẩm định được quy trình định lượng carvedilol trong viên nghiên cứu và trong phép thử độ hịa tan đạt tính tuyến tính, tính đặc hiệu, độ đúng, độ chính xác và tương thích hệ thống.
2. Đã nghiên cứu điều chế thành công HPTR carvedilol bằng phương pháp sấy phun tạo hạt tầng sôi.
- Đã khảo sát điều chế dịch phun chứa carvedilol và polymer. Đề tài đã tiến hành khảo sát các polymer: PVP K30, Copovidon VA64, Poloxamer 407 với tỉ lệ polymer : carvedilol lần lượt là: 1:1, 1:3, 1:5 làm hệ phân tán rắn.
- Tiến hành sấy phun tạo hạt tầng sôi HPTR trên tá dược lactose monohydrate 200 mesh. Mặc dù cả 3 polymer PVP K30, Copovidon VA64, Poloxamer 407 đều cho kết quả độ hòa tan như tiêu chuẩn đề ra ban đầu, nhưng do trong quá trình phát triển thực nghiệm sấy phun tạo hạt tầng sơi thì 2 polymer: Copovidon VA64 và Poloxamer 407 đã gặp phải 1 số vấn đề như: cốm bị tĩnh điện nên bung không đều, cốm sấy phun dễ bị hút ẩm nên khó đảm bảo độ ổn định HPTR. Vì vậy đề tài quyết định chọn polymer PVP K30 làm chất mang cho hệ phân tán rắn carvedilol là PVP K30. - Theo kết quả khảo sát thực nghiệm với HPTR PVP K30 - carvedilol với các tỉ lệ
PVP K30 : carvedilol lần lượt là: 1:1, 1:3, 1:5 thì cả 3 tỉ lệ đều cho kết quả độ hòa tan đạt và ổn định. Tuy nhiên sau khi tham khảo tài liệu về tỉ lệ tối ưu polymer PVP K30 sử dụng trong viên nén và thực nghiệm trong quá trình phát triển, đề tài quyết định chọn tỉ lệ 1:1 để phát triển các công đoạn nghiên cứu tiếp theo.
3. Đã nghiên cứu điều chế thành công viên nén bao phim carvedilol 6,25 mg từ cốm chứa HPTR (Cỡ lô 3000 viên)
- Xây dựng được tiêu chuẩn cho sản phẩm trung gian và thành phẩm
- Đề tài đã khảo sát được công thức viên nén từ cốm chứa hệ phân tán (carvedilol : PVP K30 =1:1) và tá dược rã crospovidon CL (tỉ lệ 1%; 3%; 5%), tá dược độn trộn hoàn tất lactose monohydrate 100 mesh (dạng dập thẳng), tá dược trơn bóng magnesium stearate, Sillica, colloidal anhydrous, dịch bao phim Opadry AMB yellow. Kết quả kiểm nghiệm cho thấy viên nén bao phim CTC1 chứa hệ phân tán
carvedilol trong PVP K30 (tỉ lệ 1:1) đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo USP 2021 và tương đương so với viên đối chiếu.
- Đề tài đã tiến hành đánh giá các chỉ tiêu của viên phát triển từ HPTR đã chọn và so sánh với viên đối chiếu cho kết quả tương đương.
- Sơ bộ đánh giá độ ổn định cấp tốc cỡ lô 3000 viên cho thấy viên nghiên cứu vẫn đạt được các chỉ tiêu đề ra sau 1 tháng
4. Đã nâng cấp thành công cỡ lô từ quy mô phịng thí nghiệm lên cỡ lơ pilot (30.000 viên). Kết quả kiểm nghiệm cho thấy lô nâng cấp đạt các chỉ tiêu đã đề ra.
4.2. Kiến nghị
Do thời gian và điều kiện có hạn, đề tài chỉ thực hiện được những nghiên cứu trên và đề nghị những nghiên cứu tiếp tục như sau:
- Thẩm định tiêu chuẩn tạp chất trong phương pháp phân tích
- Thử tương đương invitro với thuốc đối chiếu theo yêu cầu của viên nén bao phim
carvedilol 6.25 mg - Nâng cấp thêm 2 lô pilot
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt
[1] Phạm Ngọc Bùng và các cộng sự (2004), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, NXB trường đại học Dược, Hà Nội, tr. 80-85
[2] Hoàng Minh Châu và các cộng sự (2007), Công nghệ sản xuất dược phẩm, NXB Y Học, tr. 140-141.
[3] Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia, NXB Y Học, tr. 748-750.
[4] Bộ Y Tế (2007), Công nghệ bào chế dược phẩm, NXB Giáo Dục, tr. 218-220
Tài liệu tiếng anh
[5] Dilip M. Parikh President, DPharma Group Inc., Ellicott City, MD, United States
(2017), How to Optimize Fluid Bed Processing Technology, Elsevier Inc. All rights
reserved, pp.15-24.
[6] Gilles Dumortier. et al, (2006), “Poloxamer 407”, Pharmaceutical and
Pharmacological Characteristics, 23(12), pp. 2709-2708.
[7] Guntaka and Lankalapalli (2018), “Solid dispersion-A novel approach for
bioavailability enhancement of poorly water-soluble drugs in solid oral dosage forms”,
Asian J Pharm Clin Res, 12(2), pp. 22-23.
[8] James Swarbrick, PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina (2005),
Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Taylor & Francis Group, LLC,
pp.129 -155.
[9] James Swarbrick, PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina (2005)
Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Taylor & Francis Group, LLC,
pp. 247-304.
[10] K. Yamamoto and Z.J. Shao (2007),“Process Development, Optimization, and Scale-Up: Fluid-Bed Granulation”, Pharmaceutical Theory and Practice, pp.777-792 [11] Lloyd D. Fisher, PhD (1999), “Carvedilol and the Food and Drug Administration (FDA) Approval Process: The FDA Paradigm and Reflections on Hypothesis Testing”,
Elsevier Science Inc, 20(1), pp.16-39
[12] Neil J. Stone. et al, (2013), “ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline”, JACC
[13] Paul.J.Sheskey. et al, (2017), Handbook of Pharmaceutical Excipients (2017),
Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, LEGO S.p.A, Italy, pp.688-692.
[14] Paul.J.Sheskey. et al, (2017), Handbook of Pharmaceutical Excipients (2017),
Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, LEGO S.p.A, Italy, pp. 270-272.
[15] Paul.J.Sheskey. et al, (2017), Handbook of Pharmaceutical Excipients (2017),
Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, LEGO S.p.A, Italy, pp.781-784.
[16] Ravi Teja Pusapati, T. Venkateswara Rao (2014), “Fluidized bed processing”
IJRPB 2(4), pp.1360-1365
[17] Swati Sareen, George Mathew, Lincy Joseph (2012), “Improvement in solubility of poor water-soluble drugs by solid dispersion”, International Journal of Pharmaceutical Investigation, 2(1), pp. 12-17.
[18] The United States Pharmacopeia (2021). Carvedilol tablets monograph.
Trang wed
[19] https://moh.gov.vn/tin-lien-quan//asset_publisher/vjYyM7O9aWnX/content/thuc- trang-ang-bao-ong-ve-benh-tang-huyet-ap-tai-viet-nam?inheritRedirect=false
[20] https://go.drugbank.com/drugs/DB01136
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: COA nguyên liệu carvedilol .......................................... ……….PL-2 PHỤ LỤC 2: Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm ....................................... PL-4 PHỤ LỤC 3: Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai ………. ..........................……….. PL-16 PHỤ LỤC 4: Hình ảnh biểu đồ đo kích thuớt hạt cốm HPTR .......................... PL-20
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
1. Thẩm định quy trình định lượng carvedilol trong thử nghiệm định lượng
- TÍNH ĐẶC HIỆU
CHUẨN
PLACEBOL
-
- TÍNH TUYẾN TÍNH
2. Thẩm định quy trình định lượng carvedilol trong thử nghiệm độ hịa tan
- TÍNH TƯƠNG THÍCH HỆ THỐNG
- ĐỘ LẶP LẠI
- ĐÚNG
- ĐỊNH TÍNH UV PLACEBOL
CHUẨN
PHỤ LỤC 3:
HÌNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC
Hình 1. Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai của PVP K30
Hình 3. Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai của Poloxamer 407
Hình 5. Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai mẫu trộn vật lý Copovidon VA64
Hình 7. Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai mẫu trộn vật lý poloxamer 407
PHỤ LỤC 4
HÌNH ẢNH ĐO KÍCH THƯỚC HẠT CỐM HPTR
Hình 1. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR PVP K30 - CARVEDILOL 1:1
Hình 3. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR PVP K30 - CARVEDILOL 5:1
Hình 4. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR
Hình 5. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR
COPOVIDON VA64 - CARVEDILOL 3:1
Hình 6. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR
Hình 7. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR
POLOXAMER 407 - CARVEDILOL 1:1
Hình 8. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR
Hình 9. Hình ảnh đo kích thước hạt của HPTR