3.9.6. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin:
phụ lục 21
3.9.7. Xây dựng qui trình điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin:
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1. TỔNG HỢP 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN 4.1.1. Phản ứng tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 4.1.1. Phản ứng tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin
Phản ứng giữa βCD với 1,2-propylen oxid trong môi trƣờng NaOH: xảy ra theo cơ chế SN2. Vịng epoxy mở ra theo hƣớng ít cản trở khơng gian nhất, do đó sản phẩm tạo thành chủ yếu là alcol bậc 2 (2-hydroxypropyl-).
Sơ đồ 4.1. Phản ứng của 1,2-propylen oxid trong môi trƣờng NaOH
Nồng độ NaOH: môi trƣờng phản ứng với nồng độ NaOH thấp phản ứng thế gốc
2-hydroxypropyl xảy ra chủ yếu ở vị trí OH-C-2 là nhóm OH cạnh gốc bán acetan có tính
acid mạnh nhất. Khi nồng độ NaOH tăng lên, ion Na+ có xu hƣớng kết hợp vào gốc O--C-2 làm phản ứng ở vị trí này giảm trong khi ở các nồng độ NaOH này chƣa đủ để
phản ứng ở OH bậc 1 tại C-6 xảy ra, do đó khi nồng độ NaOH tăng, hiệu suất, DS giảm và cả mơ hình thay thế phân tử cũng bị ảnh hƣởng. Phản ứng ở OH-C-3 (là alcol bậc 2) ít bị ảnh hƣởng bởi nồng độ NaOH nên vẫn tiếp tục xảy ra.
Mục đích của phản ứng thế gốc 2-hydroxypropyl để phá vỡ liên kết hydro của các nhóm OH ở C-2 và C-3 của βCD làm tăng độ tan của sản phẩm tổng hợp, nên đề tài này chỉ giới hạn tổng hợp HPβCD ở môi trƣờng NaOH thấp (1,5%). Đây cũng là nồng độ NaOH mà tác giả Josef Pitha và cộng sự thực hiện trong nhiều nghiên cứu và đã đƣợc công bố [20], [24], [49].
Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng: mức khởi đầu của phản ứng tổng hợp đƣợc tiến hành
với tỷ lệ 1 mmol βCD và 8 mmol 1,2-propylen oxid nhằm mục đích phản ứng xảy ra cả ở OH-C-2 và OH-C-3 (1 phân tử βCD có 7 nhóm OH cạnh gốc bán acetan ở các vị trí C-2).