- Số bệnh nhân có giao bào MĐKST thể giao bào/µl
Chương 4 BÀN LUẬN
4.2.2. Hiệu lực phác đồ chloroquin trong điều trị sốt rét do P viva
Thân nhiệt trung bình của 3 nhóm bệnh nhân tại ba điểm nghiên cứu là sốt tương đối cao với 38,51 ± 1,150C; 38,29 ± 1,20C và 38,29 ± 1,200C lần lượt ở Quảng trị, Gia Lai và Ninh Thuận. Với cân nặng trung bình của tất cả bệnh nhân đều phù hợp với từng lứa tuổi, khơng có ca bệnh nào suy dinh dưỡng hay phù theo quy định hướng dẫn của TCYTTG [103].
Số ngày có sốt ở nhà của các bệnh nhân trước khi tiếp cận nhóm nghiên cứu dao động từ 1 - 3 ngày, trung bình số ngày có sốt ở nhà hoặc ở trên rẫy là 2,1 ± 1,1 ngày, 3,1 ± 1,1 ngày và 3,2 ± 1,4 ngày, điều này cho thấy vẫn còn một số BNSR khi sốt vẫn nằm ở nhà, hoặc trong rẫy và được phát hiện chủ động do nhóm nghiên cứu.
Hầu hết các bệnh nhân đưa vào nghiên cứu đều có sốt hiện tại thời điểm thăm khám với 83,93%; 62,90% và 80,6%, hoặc có nhiều bệnh nhân có tiền sử có
sốt trong vịng 48 giờ trước khi đưa vào nghiên cứu 16,07%, 33,87%, 8,96% lần lượt ở Quảng Trị, Gia Lai và Ninh Thuận.
Tình trạng lách lớn của ba nhóm nghiên cứu lần lượt 33,93%; 25,81% và 40,30% ở Quảng Trị, Gia Lai và Ninh Thuận khi thăm khám lâm sàng. Đa số bệnh nhân chỉ biểu hiện lách lớn độ I hoặc lách lớn độ II, trong khi lách lớn độ III chỉ chiếm tỷ lệ thấp hơn 10% số ca lách phì đại. Lách được xem như một hệ thống lọc mạch máu và sinh máu, đồng thời có vai trị điều hịa các chất nền trong lách và hệ mạch máu trong nhu mô với các sợi và tế bào đang dạng. Tủy trắng có vai trị miễn dịch chính với các tế bào lympho, đại thực bào và một số kháng nguyên, tủy đỏ của lách chứa các hồng cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu. Mỗi thành phần trong lách đều có vai trị riêng biệt hoặc bổ sung chức năng cho nhau với hệ thống động mạch, tĩnh mạch, hệ lưới nội mô, sợi lưới, chất nền,….Vấn đề lách lớn trên các bệnh nhân SR này là có thể vì hầu hết các bệnh nhân sống trong vùng SRLH nặng hoặc rất nặng, giao lưu và nguy cơ với các vùng sốt rét thường xuyên, nên hiện tượng tái nhiễm và chồng cơn xảy ra thường xuyên là khó tránh khỏi, do đó dẫn đến xơ hóa và lách lớn trên các bệnh nhân [51].
Mật độ KSTSR loài P. vivax trong nghiên cứu này đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu với trị số trung bình lần lượt là 3185; 3256 và 2810/µl tại các điểm của Quảng Trị, Gia lai và Ninh Thuận. Trong số đó, bệnh nhân nhiễm P. vivax có giao bào chiếm tỷ lệ cao lần lượt 75%, 80,65% và 89,36% ở Quảng Trị, Gia Lai và Ninh Thuận. Đặc biệt, nhiều trường hợp khơng phát hiện có giao bào có thể do bệnh nhân tiếp cận với nhóm nghiên cứu vào thời điểm KSTSR P. vivax chưa
hình thành thể giao bào nên chưa xuất hiện giao bào trong máu ngoại vi, kiểm tra từ các kỹ thuật viên kinh nghiệm ngẫu nhiên, sau khi đã đếm 1000 bạch cầu hoặc tăng số vi trường khảo sát lên đến 200 thay vì 100 như thường quy cũng đã cho thấy khơng có sự hiện diện giao bào P. vivax qua các lần soi.
Các thông số về huyết học được thực hiện nhằm xác định bệnh nhân không thiếu máu để đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu và loại các bệnh nhân thiếu máu sau khi đã điều trị theo hướng dẫn phác đồ của Bộ Y tế (2009). Trong
nghiên cứu này, chúng tôi không đánh giá cải thiện về mặt thiếu máu thông qua cải thiện 2 thông số haemoglobine (g/dL) và haematocrite (%) trước và sau khi điều trị vì ban đầu lựa chọn và loại trừ các bệnh nhân thiếu máu.
Chloroquine (CQ) là loại thuốc SR có tính bền vững về hiệu lực qua một thời gian dài dùng thuốc đến nay đã gần 65 năm. Năm 1945 lần đầu tiên CQ chính thức được đưa vào điều trị SR tại nhiều quốc gia có SRLH trên thế giới và kể từ đó, CQ khơng những sử dụng để điều trị SR mà còn được các nhà lâm sàng dùng với nhiều mục đích điều trị bệnh lý khác nhau như lupus ban đỏ hệ thống, vọp bẻ ban đêm, giang mai, zona, viêm khớp, thử nghiệm điều trị virus HIV,… nhưng SR vẫn là căn bệnh được chỉ định dùng thuốc CQ nhiều hơn cả.
Riêng đối với SR do P. vivax, phác đồ CQ liệu trình 3 ngày với tổng liều 25mg/kg đã sử dụng rất phổ biến trong điều trị SR cấp tính do P. vivax trên phạm
tồn cầu. Kể từ năm 1989 đã có nhiều tác giả cơng bố kháng CQ do P. vivax khắp châu lục, với nhiều tỷ lệ khác nhau. Tại Việt Nam, số liệu liên quan đến kháng thuốc do P. vivax vẫn cịn ít, một vài báo cáo đăng tải có tỷ lệ thất bại dao động 10% tại điểm phía nam tỉnh Bình Thuận, Việt Nam (Phan Trần Giáo và cs., 2002), hoặc tại huyện Bác Ái và Thuận Bắc, Ninh Sơn của tỉnh Ninh Thuận (Nông Thị Tiến và cs., 2007; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2009), song tất cả các trường hợp thất bại điều trị lúc đó chưa phân tích và hiệu chỉnh bằng kỹ thuật sinh học phân tử (nhất là PCR), nên con số và tỷ lệ thật sự thất bại điều trị hay kháng thuốc vẫn là vấn đề bỏ ngõ.
Kể từ năm 2003 - 2008, nhiều cơng trình nghiên cứu trong nước và/ hoặc hợp tác quốc tế cũng đã và đang thực hiện tại các vùng trọng điểm SR của Việt Nam do Viện Sốt rét - KST - CT TƯ hoặc Viện Sốt rét - KST - CT Quy Nhơn nghiên cứu tại các vùng SRLH của Quảng Nam và Ninh Thuận (tài liệu chưa cơng bố). Nhìn chung, SR do P. vivax nói chung có thời gian đã bị xem như “căn bệnh nhiệt đới bị lãng quên” và tình trạng kháng thuốc do P. vivax vì thế vẫn cịn rất hạn hữu về số liệu công bố trên y văn.
Dữ liệu lâm sàng và KST cùng với phân tích hiệu lực phác đồ qua theo dõi liệu trình kéo dài 28 ngày cho thấy điểm đặc biệt trong nghiên cứu hiệu lực CQ đối với SR do P. vivax tại ba điểm Quảng Trị, Gia Lai và Ninh Thuận cho thấy P.
vivax vẫn cịn nhạy với thuốc CQ, kết quả phân tích cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm
sàng và ký sinh trùng đầy đủ ACPR là 100% tại ba điểm, tương tự nhiều nghiên cứu trong và ngồi nước[7],[11], khơng thấy xuất hiện bệnh nhân biểu hiện thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) và thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) nên chưa cần thiết can thiệp bằng thuốc ACTs như các nghiên cứu khác [44].
Trong nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện dựa trên đề cương chuẩn quy định của Chương trình sốt rét tồn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (GMP/WHO) và Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu (WWARN) chỉ theo dõi liệu trình 28 ngày, nên có thể là điểm tồn tại khi theo dõi ngắn ngày như thế khó có thể phát hiện ra các trường hợp tái xuất hiện lại KSTSR sau ngày D28 (có thể tái phát thật sự hoặc tái nhiễm) so với các nghiên cứu kháng CQ do P. vivax của một số tác giả khác trên thế giới với liệu trình theo dõi dài hơn, và số liệu thường thấy phát hiện tái phát sau ngày D35, thậm chí liệu trình theo dõi dài đến 42, 56, 91 ngày hoặc đến 2 năm [27],[28],[42] thì mới phân tích thấu đáo về hiệu lực thuốc CQ trong điều trị P. vivax, điều này mở ra cho một nghiên cứu tiếp theo với liệu trình dài hơn trong
tương lai.
Tất cả trường hợp mất theo dõi và hoặc rút khỏi nghiên cứu do vi phạm đề cương đều là xảy ra sau ngày D7 do nhiều nguyên nhân khách quan lẫn chủ quan.
Đây là một kết quả khả quan vì hiệu lực thuốc CQ đến thời điểm này điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. vivax vẫn cịn có hiệu lực rất cao tại các vùng SRLH nặng tại ba điểm nghiên cứu, chỉ số ACPR tuyệt đối 100% với cỡ mẫu đủ lớn, dù các vùng này có SRLH nặng, lan truyền cao và một thời gian dài đã dùng thuốc CQ với nhiều mục đích điều trị, dự phịng và cấp thuốc điều trị, hay nói một cách khác là hiệu lực CQ cịn bền vững đối với SR do P. vivax.
Theo dõi tất cả các ca bệnh trong thời gian 28 ngày, tại các điểm chưa thấy có trường hợp thất bại điều trị phù hợp với phân loại của TCYTTG (2009). Dữ liệu về kết quả phù hợp với một số nghiên cứu trong nước trên cùng điểm hoặc khác điểm nhưng cùng một địa bàn tỉnh (Triệu Nguyên Trung và cs., 2006; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2009; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2010). Kết quả này cũng cho phép so sánh với một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn (n = 333) thời gian nhiều năm và tích lũy số liệu được tiến hành tại Indonesia là nhiều ca xuất hiện lại KSTSR P. vivax trong quá trình theo dõi, nhất là từ D17 - D30, trung bình là D23, có một số ít xuất hiện sau ngày D30 [27], đồng thời trong nghiên cứu này đã dựa trên y học chứng cứ từ những dữ liệu la bô, cụ thể đo nồng độ CQ + DCQ đều ≥ 100ng/mL đối với các trường hợp thất bại xuất hiện lại KSTSR P. vivax và
quan trọng hơn rằng các trường hợp xuất hiện lại P. vivax vào các ngày D30 vẫn cho nồng độ này vượt ngưỡng > 100ng/ml, cho nên các ca bệnh thất bại như thế là kháng thuốc thật sự và không thể quy trách nhiệm kháng này là do lỗi nồng độ thuốc CQ trong huyết tương bệnh nhân. Một nghiên cứu thực hiện trên nhóm dân di biến động tại phía tây Kalimantan, Indonesia, với số mẫu 52 trường hợp, theo dõi đủ liệu trình 28 ngày, tỷ lệ kháng lên đến 23.08% và thời điểm xuất hiện thường rơi vào ngày D12 [40].
Một nghiên cứu khác tiến hành tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ theo dõi đủ liệu trình 480 trường hợp (1998 - 2001) cho kết quả sạch KSTSR chậm đến ngày D5 (1.25%) với mật độ thấp và đến ngày D7 mới sạch hoàn toàn [67]. Tương tự, một nhóm tác giả Thái Lan tiến hành đánh giá hiệu lực phác đồ CQ từ 1992 - 1997, sau đó cho dùng ngẫu nhiễn primaquine, kết quả trong vòng 7 ngày đầu đều sạch KSTSR, song từ D8 đến D28 thì có 0.45% số ca xuất hiện lại P. vivax, khơng có sự khác biệt giữa nhóm dùng và nhóm khơng dùng primaquine [60].
Cũng tại Thái Lan, một nghiên cứu khác trên 161 bệnh nhân có chỉ định primaquine vào ngày D28, tất cả bệnh nhân đều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường hợp (0.62%) kháng thuốc từ D8 đến D28 (Vijaykadga S và cs., 2004).
Nghiên cứu ở vùng biên giới Colombia và Venezuela với 2 vùng SRLH về
P. vivax, cho biết tỷ lệ kháng là 11% và các trường hợp này xuất hiện lại KSTSR
vào các ngày D11, D26 (Soto J và cs., 2001).
Nghiên cứu tiến hành tại tỉnh Sanliurfa, Thỗ Nhĩ Kỳ cũng cho thấy 20.9% trường hợp thất bại điều trị với CQ và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là từ ngày D3 - D28 (Kurcer MA và cs., 2006).
Một đánh giá chi tiết tại vùng Dawei, gần biến giới Thái Lan - Myanmar, trên 235 BNSR do P. vivax được đánh giá hiệu lực CQ có đến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KST và được xem là thất bại điều trị, 59.4% trong số xuất hiện lại KST đó là khác dịng. Hai trường hợp (0.8%) xuất hiện vào D14 có nồng độ CQ + DCQ > 100 ng/ml và kết luận KST kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần đầu theo dõi và cũng xác định là kháng[45].
Gần đây hơn, một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành tại Alor, quần đảo Lesser Sundas, Indonesia đánh giá hiệu lực CQ, cho thấy (8.33%) trường hợp thất bại điều trị sớm (ETF) vào D2-3, 5.56% xuất hiện lại P. vivax vào D7, 27.78% trường hợp xuất hiện lại KSTP. vivax vào ngày D14, 5.56% trường hợp xuất hiện vào ngày D21 và 2.78% vào ngày D28, tính chung tỷ lệ kháng cộng dồn là trên xuất hiện lại KST trên 50% (Sutano I và cs., 2009).
Như vậy, dữ liệu nghiên cứu ở đây tương tự như một số nghiên cứu khác tại các châu lục trong thời gian từ 1989 - 2008, nhưng có tỷ lệ thất bại của chúng tơi có thấp hơn so với các nghiên cứu gần đây ở Indonesia, Thái Lan và Myanmar, Thỗ Nhĩ Kỳ và Colombia. Nhìn chung, trong tuần đầu theo dõi thì đều sạch KSTSR, song thất bại điều trị và thời điểm xuất hiện lại KSTSR P. vivax là trong khoảng từ D21 đến D28. Tuy nhiên, do đặc tính sinh học trong chu kỳ sinh bệnh của lồi KSTSR P. vivax, thể ngủ có khoảng thời gian ngủ đơng (“hibernate”) có thể dài ngắn khác nhau, có thể dao động từ vài tháng đến vài năm, có thể tái phát sớm thời điểm 16 ngày và có thể muộn hơn là 3 năm kể từ lần nhiễm đầu tiên (WHO, 2009), nên các trường hợp xuất hiện lại KST vào thời điểm nào trong suốt quá trình theo dõi cũng cần làm sáng tỏ bằng các kỹ thuật sinh học phân tử
và đánh giá thông qua đo nồng độ thuốc và chất chuyển hóa tại thời điểm xuất hiện lại KSTSR, để xem đó là tái phát hay tái nhiễm, song khơng phải lúc nào kết quả cũng đáng tin cậy và đây chính là điểm khó nhất trong đánh giá nhạy/ kháng của P. vivax với CQ vì khi phân tích kiểu gen thì có đến hơn ½ số trường hợp có KST P. vivax gây tái phát lại có kiểu gen khác với kiểu gen nhiễm ban đầu (Chen và cs., 2007; Imwong và cs., 2007), nghĩa là cũng có nhiều điểm trở ngại cho quá trình hiệu chỉnh PCR trong nghiên cứu kháng P. vivax vì tái phát thật sự gây ra do thể ngủ tái hoạt cũng rất khó loại trừ hay chỉ điểm cụ thể cho các nhà làm nghiên cứu (WHO., 2010).
Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu chưa phát hiện có trường hợp nào thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) hoặc thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Song thực tế, nhiều nghiên cứu đã có trường hợp thất bại điều trị sớm (ETF) vẫn còn KST P. vivax vào ngày D3 và mật độ KSTSR ngày D3 (1725/µl và 81/µl) cũng như giao bào đều tăng so với ngày D0 (624/µl và 17/µl) như trong nghiên cứu của nhóm tác giả Huỳnh Hồng Quang và cộng sự (2009) tại một vùng SRLH nặng xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận. Hoặc nghiên cứu của Nông Thị Tiến và cộng sự tiến hành tại xã Phước Thành, huyện Bác Ái, tỉnh Ninh Thuận cho thấy đáp ứng ACPR của P. vivax với CQ chỉ còn là 94.3% và tỷ lệ thất bại KST muộn (LPF) là 5.7% cũng là một dấu hiệu cảnh báo sớm (Nơng Thị Tiến và cs., 2007) hoặc đã có diễn tiến giảm nhạy qua thời gian làm sạch KSTSR và thời gian cắt sốt kéo dài từ năm 2005 - 2007 [6],[7].
Đối với sốt rét do P. vivax điểm thú vị và phức tạp nhất là tình trạng thể ngủ trong gan tái hoạt động sau điều trị sẽ rất khó phân biệt tái phát - tái nhiễm - tái phát sớm trên bệnh nhân, nhất là BNSR nằm trong vùng SRLH nặng hoặc rất nặng cũng như lan truyền cao sẽ nảy sinh nhiều yếu tố nhiễu như tại địa bàn 3 xã nghiên cứu của ba tỉnh Quảng Trị, Gia Lai và Ninh Thuận vì “các cơn” tái nhiễm liên tục sẽ có hiện tượng chồng cơn rất khó loại trừ.
Trong y văn báo cáo về kháng CQ do P. vivax tại nhiều quốc gia, song nhiều nhất tại Ấn Độ, Myanmar, Guyan, Nam Phi và Indonesia (J. Kevin Baird
và cs., 2004; Vinetz JM và cs., 2006), hoặc tại Thỗ Nhĩ Kỳ cũng cho thấy hiệu
lực CQ giảm và có 1 trường hợp thất bại điều trị sớm đã được công bố (Kurcer MA và cs., 2006).
Với hướng dẫn hiện nay của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2010) cũng như Chương trình PCSR ở mỗi quốc gia cũng khuyến cáo dùng phác đồ CQ liệu trình 3 ngày, dưới áp lực chọn lọc thuốc, thời gian dùng hơn 60 năm đối với SR thường do P. vivax thì việc đánh giá, giám sát thường quy hiệu lực phác đồ CQ tại các vùng vốn dĩ từ lâu sử dụng thuốc CQ với nhiều mục đích khác nhau là rất quan trọng.
Thân nhiệt trung bình của các bệnh nhân tại hầu hết các điểm nghiên cứu lần lượt là 38,5 ± 1,50C, 37,5 ± 1,70C và 38,5 ± 1,00C và mật độ KSTSR P. vivax