Khi các nỗ lực phòng chống và điều trị SR do loài P. falciparum chưa dứt điểm, đặc biệt là vấn đề kháng thuốc tại các quốc gia tiểu vùng sơng Mê Kơng thì tỷ lệ số ca SR do P. vivax cũng đang gia tăng. Dự án Malaria Atlas Project của TCYTTG ước tính có khoảng 2,85 tỷ người có nguy cơ nhiễm bệnh vào năm 2009. Trong khi tử vong so SR ở P. vivax ít hơn nhiều so với P. falciparum, thì
P. vivax lại là nguồn bệnh chính trong cơ cấu tỷ lệ bệnh tật do KSTSR chưa kiểm
soát đầy đủ, đặc biệt trên những phụ nữ và trẻ em ở các vùng nghèo đói và khoảng 3,1% số ngân sách toàn cầu dành cho nghiên cứu đang tập trung vào P. vivax trong thời gian 2007-2009 và hiện nay loài P. vivax đang là mối quan tâm
của cộng đồng khoa học.
CQ vẫn còn là liệu pháp đầu tay trong điều trị P. vivax trên nhiều vùng trên thế giới. Song tiếp cận này đang bị đe dọa bởi sự xuất hiện và lan rộng chủng
P. vivax kháng thuốc CQ, kể từ khi báo cáo đầu tiên tại Papua New Guinea cách
nay 20 năm. Trong những năm 1990, việc sử dụng các công cụ đơn giản để xác định kháng thuốc do P. vivax - các nghiên cứu lâm sàng theo dõi thời gian ngắn và khơng có phân tích sinh học phân tử đã dẫn đến trì hỗn cơng bố trước khi chúng ta nhận ra tiến trình kháng của P. vivax đối với CQ như thế nào. Giờ đây, đã có bằng chứng rằng hiệu lực thuốc CQ chống lại P. vivax đang giảm tại nhiều vùng SRLH của các quốc gia mà P. vivax chiếm tỷ trọng khơng nhỏ trong cơ cấu KST, trong đó tỷ lệ kháng cao nhất và là nơi phát hiện đầu tiên là tại đảo Papua New Guinea. Không như P. falciparum, lồi P vivax có thể ngủ trong gan và có khả năng tái hoạt và khởi động lại một giai đoạn nhiễm trùng trong máu nhiều tuần hoặc nhiều năm kể từ lần nhiễm đầu tiên. Chính chu kỳ phức tạp này đã khiến cho khó khăn trong phân biệt tái phát với kháng thuốc. Một số nhóm
nghiên cứu như Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu, Viện nghiên cứu y sinh học São Paulo, Brazil đang cùng nhau nghiên cứu xác định các chỉ điểm phân tử phân biệt các chủng P. vivax. Tại các la bơ họ cũng đang chuẩn hóa các chỉ điểm phân tử để giúp các thầy thuốc xác định sự tái phát của P. vivax với thất bại thật sự, khác biệt giữa tái phát và tái nhiễm.
P. vivax thực tế dù đưa đến tỷ lệ SRAT và tử vong thấp hơn rất nhiều so với P. falciparum, song chúng vẫn được xem là gánh nặng bệnh tật không nhỏ khi xem
xét tổng thể bệnh SR trong phạm vi tồn cầu và là ngun nhân chính gây bệnh tại châu Á. Tại vùng SRLH, khía cạnh phụ nữ mang thai và trẻ em có liên quan các biến chứng thiếu máu nặng, suy thai và trẻ sơ sinh cân nặng thấp [63],[73].
Các biện pháp phịng chống có thể bị “nhiễu” do sự tồn tại các thể ngủ trong gan, gây hiện tượng tái phát xa nếu liệu pháp tiệt căn không được chỉ định. CQ vẫn là một lựa chọn điều trị ưu tiên đối với P. vivax, nhưng kháng thuốc lại đang lan rộng qua số liệu báo cáo y văn!
SR do P. vivax dù không phải là mối đe dọa lớn về tử vong như P.
falciparum, nhưng gánh nặng tại một số quốc gia có tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu
tương đối cao thì lại là vấn đề y tế nghiêm trọng (Indonesia, Papua New Guinea, Đông Timor, Thái Lan, Ethiopia, Triều Tiên, Thỗ Nhĩ Kỳ) [31],[62],[63],[73] vì các cơn SR tái phát cùng với nhiều đợt tái nhiễm khiến cho sức khỏe cộng đồng giảm sút rõ rệt. Bên cạnh đó, quan điểm cho rằng P. vivax là gây sốt cách nhật,
lành tính đã khiến nhiều BNSR P. vivax dường như bị lãng quên trên lâm sàng, thêm vào đó là tình trạng kháng thuốc CQ do P. vivax qua nhiều báo cáo khiến tình trạng gánh nặng bệnh tật nặng hơn [73].
Nhiều nghiên cứu công bố sự kháng thuốc của P. vivax đối với những thuốc cổ điển như CQ tại Papua New Guinea, Indonesia, Myanmar, Nam Mỹ, Ethopia và Đông Ấn Độ,…Những mối quan tâm gần đây đối với tính kháng thuốc của P. vivax tại khu vực Nam Á làm gia tăng nhu cầu cấp bách để xác định hiệu lực của các dẫn xuất artemisinin trên các bệnh nhân sốt rét do P. vivax.
Năm 1945, CQ chính thức được sử dụng điều trị SR trên thế giới, sau đó thuốc CQ khơng những khuyến cáo để điều trị, dự phịng hoặc điều trị dự phòng từng đợt tại nhiều quốc gia châu Á và châu Phi. Một lượng lớn CQ hàng năm được cấp với nhiều mục đích khác nhau và có thể sử dụng lạm dụng. Một bằng chứng cụ thể tại Hàn Quốc nhiều thế kỷ nay, số ca SR do P. vivax tại đây có giai đoạn chiếm trên 70%, điển hình là giai đoạn 1950 - 1953, giai đoạn 1960 - 1970, có khi lên đến 629 ca bệnh do P. vivax một tuần, đến năm 1979, TCYTTG công bố Hàn Quốc khơng cịn SR nữa, nhưng 13 năm sau (1993) SR do P. vivax tái
xuất hiện tại quốc gia ôn đới này, nhiều nhất và tập trung tại các khu phi quân sự, đỉnh điểm cao gấp 3 - 4 lần so với trước là những năm 1995, 1996, 1997 [63].
So với P. falciparum kháng CQ lần đầu tiên năm 1957 tại biên giới Colombia - Venezuela (Moore và cs., 1961) thì P. vivax kháng CQ muộn hơn và lần đầu tiên phát hiện tại Papua New Guinea [42]. Về tính lan rộng của P. falciparum cũng nhanh hơn, sau khi kháng tại Papua New Guinea [73], tiếp đó là
báo cáo P. falciparum kháng CQ năm 1959 ở biên giới Colombia-Venezuela (Peters và cs., 1960); biên giới Campuchia -Thái Lan (Harinasuta và cs., 1961); tại Cam Ranh, Khánh Hòa của Việt Nam (Powell, Brewer và Alving., 1963); từ đó P. falciparum tiếp tục kháng CQ ở mức độ cao và trên diện rộng hầu hết các quốc gia có SRLH. Trong vịng 20 năm, P. falciparum kháng CQ đã lan ra nhiều vùng Thái Lan và các nước Campuchia, Việt Nam, Lào [73],[104]; tới năm 1978 xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987). Do đó, thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia từ những năm 1990.
Một điểm khác thứ hai trong kháng thuốc giữa P. falciparum và P. vivax là trong khi cơ chế kháng của P. vivax với CQ vấn chưa hiểu hết thì cơ chế kháng mức độ phân tử của P. falciparum đã rõ ràng. Sự đột biến bên trong yếu tố vận chuyển CQ có thể gây giảm nồng độ thuốc CQ nên gây ra tình trạng khơng đáp ứng với CQ, ý nghĩa của sự đột biến liên quan đến kiểu hình kháng CQ, ngồi ra
một số cơng trình cho biết có sự đột biến tại vị trí codon 76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein vận chuyển [74]. Một số yếu tố được quy kết có liên quan đến góp phần vào cơ chế kháng CQ gồm do dùng thuốc không đủ liều, mức độ miễn dịch vật chủ, đột biến và tần suất tái nhiễm.
Nghiên cứu in vivo cho thấy P. vivax kháng CQ với các tỷ lệ khác nhau. Trường hợp đầu tiên kháng CQ tại Papua New Guinea [42], tiếp đó tại Indonesia [28]; một nghiên cứu tiếp theo cũng tiến hành tại Kalimantan, Indonesia khi nghiên cứu hiệu lực CQ trên một vùng có tỷ lệ nhiễm P. vivax cao 72%, qua theo dõi liệu trình 28 ngày, cho thấy 23,08% xuất hiện lại thể vơ tính P. vivax trong
vịng 28 ngày theo dõi và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là vào D12 [40].
Một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành tại Alor thuộc quần đảo Lesser Sundas, phía đơng Indonesia, kết quả cho biết 8,33% thất bại điều trị sớm ở D2-3, có 5,56% xuất hiện lại KST thể vơ tính P. vivax vào ngày D7, 27,78% trường hợp xuất hiện P. vivax vào ngày D14; 5,56% vào ngày D21 và 2,78% vào ngày D28, tỷ lệ kháng trên 50% [83].
Qua nghiên cứu đánh giá hiệu lực phác đồ CQ tại bệnh viện Mirpurkhas, Sindh, Pakistan cho thấy 19% số ca P. vivax kháng thuốc CQ phải thay thế phác đồ khác. Tại Colombia, tỷ lệ P. vivax cao và qua 1 nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng 11% và các trường hợp này xuất hiện lại P. vivax vào ngày D11, D26 [81].
Ấn Độ là quốc gia có tình hình SR phức tạp với tỷ lệ P. vivax cao, ca P. vivax kháng CQ đầu tiên vào năm 1995[67], nghiên cứu thứ hai tiến hành tại khu
vực Nadiad taluka, tỉnh Gujarat đánh giá hiệu lực CQ cũng cho thấy có tỷ lệ tái phát 28,31%, tỷ lệ tái phát cao nhất ở nhóm tuổi từ 5 - 10, khơng có sự khác biệt giữa nam và nữ, chủ yếu là thời gian tái phát ngắn sau 2 - 3 tháng, thời gian tái phát dài nhất là 17 tháng[77]. Nghiên cứu thứ ba tiến hành tại Mumbai, Ấn Độ đánh giá hiệu lực phác đồ trên 283 trường hợp nhiễm P. vivax với CQ, điểm thú vị trong nghiên cứu này là thời gian theo dõi lên đến 12 tháng, tổng số 150/283 trường hợp theo dõi đủ 12 tháng thì có đến 19 ca tái phát, 17/19 ca đó tái phát trong vịng 6 tháng đầu và xác định là chủng Chesson, sau đó các tác giả đề nghị
nếu đã theo dõi hiệu lực đối với P. vivax thì nên theo dõi liệu trình dài ít nhất 6 tháng [42].
Hình 3. Một số vùng Plasmodium vivax kháng thuốc chloroquin được báo cáo
Nguồn: httpp://www.pnas.org 2013
Tiếp đó, một nghiên cứu thứ 4 tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực CQ trên bệnh nhân P. vivax tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ trên 800 trường hợp [42] từ năm 1998 - 2001 cho kết quả theo dõi đủ liệu trình là 480 và có 6 trường hợp kháng thuốc CQ (1,25%) và thời điểm vẫn còn lại KSTSR P. vivax là D5 [67].
Nhận định vấn đề P. vivax kháng CQ tại châu Phi [44], châu Á và Nam Mỹ [68] có thể lan rộng, một nghiên cứu tại Thái Lan đánh giá hiệu lực CQ trên 886 BNSR từ năm 1992-1997, sau đó dùng ngẫu nhiên primaquin, kết quả cho thấy trong vòng 7 ngày theo dõi đều sạch KST, song từ D8 đến D28 thì có 4 ca (0,45%) xuất hiện lại P. vivax, khơng có sự khác biệt giữa nhóm dùng và khơng dùng primaquin [47]. Năm 2003, một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực CQ trên 161 bệnh nhân và có chỉ định primaquin vào ngày D28, tất cả bệnh nhân đều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường hợp (0,62%) kháng thuốc [96].
Vấn đề kháng thuốc CQ do P. vivax “đang nổi lên” tại vùng Dawei, Myanmar gần biến giới Thái Lan-Myanmar, trong thời gian 2002 - 2003, tổng số 235 bệnh nhân mắc SR do P. vivax được đánh giá hiệu lực CQ thì có đến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KST và được xem là thất bại điều trị, 59,4% trong số xuất hiện lại KST là khác dịng. Có 2 trường hợp (0.8%) xuất hiện vào D14 có nồng độ CQ và chất chuyển hóa desethylchloroquine [CQ+DCQ] ≥ 100 ng/ml và được kết luận nhiễm KST kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần đầu theo dõi và cũng xác định kháng [45]. Nghiên cứu tại Laza, Myanmar gần biên giới Trung Quốc - Myanmar trên 48 ca SR do P. vivax chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên A và B, mỗi ca bệnh trong nhóm A nhận tổng liều 1200mg CQ liệu trình 3 ngày (600mg ngày đầu và 300mg mỗi ngày sau đó), nhóm B nhận tổng liều 1500mg trong 3 ngày (750mg ngày đầu và 375mg mỗi ngày sau đó). Kết quả cho thấy tất cả đều sạch KST trong 3 ngày, tỷ lệ chữa khỏi 100%[60].
Nghiên cứu tại Karacadag và Sekerli của tỉnh Sanliurfa, Thỗ Nhĩ Kỳ cũng cho thấy hiệu lực CQ giảm và cụ thể có 20,9% số ca thất bại điều trị sớm CQ do
P. vivax và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là từ D3-D28 [58]. Nghiên cứu tại vùng
Debre Zeit, Ethiopia với số mẫu theo dõi đủ là 87, liệu trình 28 ngày cho kết quả kháng 4,82% với CQ [57]. Một nghiên cứu khác cũng tiến hành trên đất nước Ethiopia, quốc gia có tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu KST chiếm đến 40%, vùng thực hiện là Serbo, Jimma[44], kết quả cho thấy tỷ lệ kháng với CQ là 3,6% (n = 78) và sự thất bại này khơng có liên quan đến nồng độ thuốc tại thời điểm xuất hiện lại KST [56], riêng nghiên cứu thời gian 2003 -2007 tại Hàn Quốc với số ca 484, chỉ có 0,41% kháng với CQ[60].
Vấn đề đa kháng thuốc do P. vivax cũng được ghi nhận có liên quan đến SRAT và tử vong trong các nghiên cứu tiến cứu[91], kháng thuốc lan rộng khắp ở châu Á-Thái Bình Dương và quốc gia Nam Mỹ[52]. Nhiều nghiên cứu tại Indonesia, Papua New Guinea, Thái Lan và Ấn Độ cho thấy P. vivax cũng gây ra
SRAT[17], tỷ lệ từ các báo cáo 21-27% qua xét nghiệm nhiều kỹ thuật đối chứng cho thấy chỉ nhiễm đơn loài P. vivax và tử vong do P. vivax liên quan đến
các trường hợp như thế khoảng 0,8 - 1,6%[74],[91] và nhóm nghiên cứu cũng nêu bật các biến chứng hay gặp do SRAT và tử vong do P. vivax như thiếu máu nặng, suy hô hấp[74], rối loạn huyết động, sốt rét ác tính thể não[91]. Nghiên cứu tại Timika của Indonesia giai đoạn 2004 - 2007 cho biết tỷ lệ SRAT do P. vivax là 23%, thiếu máu nặng 87%[91].
Gen Pvmdr-1, gồm có 5 đột biến mới và 4/5 số này có tần số đột biến thấp
(1,3-7,5%), trong khi đột biến S513R có tần số đột biến cao hơn (96,3%), 5 loại đột biến khác có cả đột biến Y976F có tần số 97,8 - 100%, số liệu trên cho thấy phân lập P. vivax kháng CQ đã xuất hiện ở Madagascar [28]. Một nghiên cứu đánh giá liên quan giữa tái xuất hiện P. vivax với “động lực quần thể” tại khu vực Amazon, qua phân tích cho tỷ lệ tái phát P. vivax từ 26 - 40% trong thời gian theo dõi 180 ngày sau điều trị [91].
P. falciparum và P. vivax là 2 loài chủ yếu trong cơ cấu KSTSR tại hầu
khắp các vùng SRLH ở miền Trung-Tây Nguyên Việt Nam. Thuốc CQ hiện đang là thuốc lựa chọn ưu tiên trong điều trị SR do P. vivax chưa biến chứng ở Việt Nam và nhiều quốc gia trên thế giới, ngoại trừ Indonesia, quần đảo Solomon và Vanuatu và một số vùng ở Campuchia - nơi mà tình hình P. vivax kháng thuốc lan rộng nên chuyển sang dùng thuốc phối hợp ACTs. Các nghiên cứu trước đây cho thấy thất bại đối với P. vivax đúng hay trước ngày 28 hoặc thất bại phòng bệnh cũng vừa được quan sát thấy tại châu Á, châu Phi và Mỹ Latinh (Baird và cs., 2009). Một số nghiên cứu trước đây cho thấy CQ có hiệu lực cao đối với P. vivax ở Việt Nam. Một nghiên cứu khác đánh giá tính nhạy của P. vivax với
thuốc halofantrin hoặc CQ tại phía nam miền Trung, Việt Nam theo mơ hình đánh giá in vivo test 28 ngày và phân tích PCR, số liệu cho thấy với liều chuẩn CQ 25 mg/kg trong 3 ngày hoặc halofantrin liều 8 mg/kg, hiệu lực đối với phác đồ CQ là 100% và halofantrine là 87,5%. Phân tích PCR các trường hợp tái xuất hiện lại KST so với ngày D0 của nhóm dùng halofantrin là khác nhau, cho phép phân biệt nhiễm mới hoặc tái phát thể ngủ trong gan từ nhiễm trùng trước đó (Taylor W.R.J và cs., 2000; Nông Thị Tiến và cs., 2001). Tuy nhiên, theo một
nghiên cứu tiến hành trong năm 1997-2000 tại tỉnh Bình Thuận, miền nam của Việt Nam có đến 16% P. vivax kháng mức độ RI với CQ (Giao PT và cs., 2002) và gần đây P. vivax kháng hoặc với CQ đã phát hiện ở một số tỉnh thành phía nam miền Trung, Việt Nam như Ninh Thuận đang là mối quan tâm (Ngô Việt Thành và cs., 2007) hoặc giảm nhạy (Huỳnh Hồng Quang và cs., 2009).
Một số nghiên cứu gần đây thử nghiệm hiệu lực ACTs trong điều trị P.
vivax đã cho thấy làm sạch KSTSR P. vivax nhanh hơn CQ và tỷ lệ chữa khỏi cao
đối với ACTs đã được quan sát ở Afghanistan, Indonesia, Thái Lan và Việt Nam (Tjitra và cs., 2002, Kolaczinski và cs., 2007; Awab và cs., 2010; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2011). Trong khi đối với ca SR do P. falciparum, sự can thiệp sớm thuốc artemisinin và dẫn xuất của nó có thể hạn chế sự phát triển giao bào, thì