* Nguồn: Theo Schrör Karsten (2002) [48]
Năm 2021, Tan [49] và cộng sự đã tổng hợp 18 nghiên cứu sử dụng cilostazol trong điều trị dự phòng tái phát đột quỵ đã đưa ra những kết luận quan trọng. Sử dụng cilostazol đơn trị liệu hay chống kết tập tiểu cầu k p đều làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát đột quỵ, ngay cả sử dụng trong giai đoạn cấp. Các nghiên cứu còn cho thấy, cilostazol giảm nguy cơ chảy máu nghiêm trọng, bao g m cả chảy máu nội sọ.
Khi so sánh với aspirin, về cơ ản đơn trị liệu cilostazol có nguy cơ xuất huyết nặng ít hơn và việc bổ sung cilostazol với aspirin hoặc clopidogrel không làm gia tăng nguy cơ chảy máu nặng. Cilostazol là một lựa chọn an toàn và hiệu quả hơn so với dùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu đơn (chủ yếu là aspirin) [50].
Năm 2012, Kato và cộng sự [51] bằng nghiên cứu của mình đã chứng minh cilostazol có khả năng ngăn ngừa sự tiến triển của hẹp mạch nội sọ nhờ cơ chế tác động lên nhiều khâu của quá trình huyết khối xơ vữa.
Tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương do thiếu máu – tái tưới máu:
– tái tưới máu [41]. Tác dụng này được cho là liên quan đến hoạt hóa eNOS, giúp duy trì chức năng nội mơ và giảm các tổn thương gốc oxy hóa. Cilostazol có tác dụng cải thiện chức năng nội mô ở ệnh nhân nh i máu não cấp theo nghiên cứu của Seong-Joon Lee và cộng sự [52].
Tác dụng bảo vệ thần kinh (Neuroprotection) [41]: Cilostazol c ng có
tác dụng ảo vệ thần kinh trong giai đoạn nh i máu não cấp. Cilostazol làm giảm đáng kể tổn thương chất xám và chất trắng, cải thiện lưu lượng máu não ở quanh v ng nh i máu, do đó làm tăng tưới máu v ng penum ra. Cơ chế ảo vệ làm giảm v ng nh i máu thơng qua tác dụng chống viêm, giảm hình thành các yếu tố hoại tử u. Cilostazol c ng làm giảm tính thấm hàng rào máu não c ng như mức độ chết của tế ào não thông qua ức chế collagenase.
Cilostazol được sử dụng trên lâm sàng trong điều trị nh i máu não ngay trong giai đoạn cấp, đơn trị liệu hoặc phối hợp các thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu khác như aspirin. Lợi ích của cilostazol trong điều trị nh i máu não cấp liên quan đến cơ chế kháng ngưng tập tiểu cầu, đ ng thời trong giai đoạn cấp cilostazol cịn có tác dụng trong việc chống lại các tổn thương do thiếu máu – tái tưới máu và ảo vệ thần kinh qua duy trì tốt hơn tính tồn vẹn của hàng rào máu não.
Tác dụng không mong muốn: Chủ yếu là nhức đầu, tiêu chảy và rối loạn
nhịp tim, chống chỉ định đối với suy tim tiến triển. Độ an toàn trên tim mạch của cilostazol đã được phân tích trong nghiên cứu CASTLE [53], nghiên cứu m đơi, ngẫu nhiên chia làm 2 nhóm: Nhóm sử dụng cilostazol (717 ệnh nhân) và nhóm giả dược (718 ệnh nhân). Kết quả của nghiên cứu cho thấy khơng có sự khác iệt về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm, trong nhóm sử dụng cilostazol có 49 trường hợp tử vong, trong đó có 14 trường hợp do rối loạn tim mạch, nhóm sử dụng place o có 52 trường hợp tử vong, 14 trường hợp do tim mạch. Về các iến cố ất lợi gặp phải ở nhóm sử dụng cilostazol với tỷ lệ lần lượt là: Đau đầu (10,5%), tiêu chảy (10,9%), đánh trống ngực (5,3%).
Dipyridamol: Được tổng hợp từ những năm 1960 an đầu được sử dụng
như một chất giãn mạch tuy nhiên gần đây đã được hiểu rõ hơn về các cơ chế tác dụng khác của nó và được ứng dụng nhiều hơn trong điều trị dự phòng đột quỵ nh i máu não cấp [54].
Tác dụng: Ức chế ngưng tập tiểu cầu, tăng hiệu quả của hệ thống NO, chống oxy hoá, kháng viêm và ức chế tăng sinh cơ trơn
Tác dụng không mong muốn: Chủ yếu là đau đầu.
Thuốc tác động đến các thụ thể ở màng tiểu cầu
Các thuốc ức chế thụ thể ADP (Adenosin diphosphat): ADP đóng vai trị
chìa khố trong hoạt động của tiểu cầu mặc dù nó là chất kích tập tiểu cầu yếu khi nằm trong hạt đặc nhưng nếu được giải phóng ADP kích thích tiểu cầu phản ứng mạnh với các chất kích tập khác.
* Nhóm thienopyridin: Các thuốc ở nhóm này đều ở dạng tiền chất sau khi hấp thu ở đường tiêu hoá được chuyển hoá ở gan bởi men cytochrome - P450 để trở thành hoạt chất có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu.
+ Cơ chế tác dụng: Các thuốc thuộc nhóm thienopyridin tác động nhờ hoạt chất chuyển hố gắn kết khơng h i phục với P2Y12 là một thụ thể chọn lọc của ADP trên màng tiểu cầu, từ đó thơng qua các G-protein kích thích làm tăng adenyl cyclase dẫn tới tăng AMP vịng gây ức chế hoạt hố và ngưng tập tiểu cầu [55].
Clopidogrel: Sau khi được hấp thu ở ruột chuyển hoá thành dạng
carboxylic ở gan có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu. Với liều 75 mg/ngày tác dụng xuất hiện sau 2 giờ và đạt hiệu quả tối đa sau năm đến bảy ngày còn với liều khởi đầu 350 mg tác dụng tối đa có thể đạt sau 2 đến 5 giờ. Trong giai đoạn cấp nếu dùng liều 75 mg/ngày hiệu quả ức chế ngưng tập tiểu cầu chỉ đạt tối đa sau năm ngày do thuốc tác động thơng qua hoạt chất chuyển hố ở gan, điều đó làm mất đi vai trò điều trị sớm trong đột quỵ não cấp. Trong điều trị dự phịng:
Clopidogrel kết hợp aspirin có hiệu quả hơn và an tồn ngang ằng so với aspirin trong làm giảm nguy cơ đột quỵ não, nh i máu cơ tim và các iến cố mạch máu khác [56], [57].
Nghiên cứu CAPRIE [55] trên 19185 ệnh nhân được chia làm 2 nhóm sử dụng aspirin 325 mg/ngày và clopidogrel 75 mg/ngày, nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả ưu thế của clopidogrel ở nhóm ệnh nhân có ệnh mạch máu do xơ vữa mạch ao g m cả nh i máu não và ệnh mạch vành. Nghiên cứu c ng chứng minh tác dụng phụ liên quan đến chảy máu đường tiêu hóa ít hơn so với aspirin. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra tỷ lệ kháng thuốc clopidogrel có liên quan đến
ệnh nhân có mang các Alen CYP2C19*2, CYP2C19*3, đ ng nghĩa với việc tăng nguy cơ tái phát các ệnh mạch máu ở nhóm này [58].
Ticlopidin: Với liều 250 mg hiệu quả tối đa đạt được sau 8 đến 11 ngày.
Trong các nghiên cứu cho thấy hiệu quả trong dự phòng đột quỵ não, nh i máu cơ tim và chết do nguyên nhân mạch máu khác. Có khoảng 2% có biến chứng giảm bạch cầu đa nhân trung tính và phần lớn tự h i phục sau khi dừng thuốc. Một số biến chứng khác như suy tủy, xuất huyết giảm tiểu cầu tuy ít nhưng rất nghiêm trọng. Vì thế, trong điều trị cần phải theo dõi cơng thức máu thường xuyên [59].
Ticagrelor: C ng tác động lên thụ thể P2Y12 như nhóm thienopyridin
nhưng có hiệu quả gấp mười đến một trăm lần so với clopidogrel. Sau khi uống có hiệu quả ức chế tiểu cầu nhanh hơn clopidogrel.
Các thuốc ức chế thụ thể GPIIb-IIIa:
Con đường cuối cùng của ngưng tập tiểu cầu là kết dính với fibrinogen và yếu tố von Willebrand bằng các protein bề mặt. Vị trí kết dính là các thụ thể GPIIb-IIIa. Các thuốc ức chế thụ thể GPIIa-IIIb ức chế ngưng tập tiểu cầu thơng qua việc ức chế vị trí gắn kết của tiểu cầu với fibrinogen và vWF.
Chia làm hai nhóm: Các thuốc ức chế GPIIb-IIIa đường tĩnh mạch
(abciximab, eftifibatide, tirofiban): Có thời gian bán huỷ ngắn khoảng 30 đến 90 phút, có thể nhanh chóng đạt được khả năng ức chế ngưng tập tiểu cầu tới 80% trong vài phút và nhóm đường uống g m: Sibrafiban, xemilofiban, orbofiban và lotrafiban. Tuy nhiên một số thử nghiệm đã cho thấy nguy cơ chảy máu của nhóm này rất lớn và phải dừng thử nghiệm [60], [61].
Do các thuốc uống chẹn thụ thể P2Y12 không thể dùng cho bệnh nhân bất tỉnh, đặt nội khí quản, tổn thương huyết động và nơn nhiều. Vì vậy, có một số thuốc chống ngưng tập tiểu cầu như: Cangrelor, throm in, vorapaxar đang được nghiên cứu. Tuy nhiên, thuốc chỉ nghiên cứu trong bệnh lý tim mạch ngoại vi [62].
* Kết hợp thuốc chống ngưng tập tiểu cầu Kết hợp clopidogrel với aspirin
+ Trong giai đoạn cấp kết hợp aspirin và clopidogrel đã có một số thử nghiệm cho thấy có giảm tỷ lệ tử vong, đột quỵ nh i máu não cấp tái phát.
+ Trong điều trị dự phòng cấp II: Thử nghiệm MATCH [63] dùng clopidogrel 75 mg/ngày kết hợp với aspirin 75 mg/ngày khơng cho thấy có hiệu quả cao hơn trong dự phịng nh i máu não, nh i máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân mạch máu, nhưng lại tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng. Tuy nhiên, trong nghiên cứu CHARISMA lại cho thấy có lợi ích đối với nhóm bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành cấp trong 12 tháng hay đặt giá đỡ (stent) động mạch vành [56]. Vì vậy, việc kết hợp này khơng nên áp dụng thường quy mà chỉ với một số bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành đi kèm.
+ Nghiên cứu SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes) 2012 là nghiên cứu kết hợp aspirin và clopidogrel trong điều trị dự phòng cho những bệnh nhân nh i máu nhỏ. Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát giảm không đáng kể nhưng lại gia tăng nguy cơ chảy máu và tử vong [64], [65].
+ Nghiên cứu CHANCE [66] (Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack): Nghiên cứu này so sánh liệu pháp điều trị kết hợp aspirin và clopidogrel so với aspirin đơn độc trong vòng 21 ngày giúp làm giảm nguy cơ tái phát mà khơng tăng nguy cơ chảy máu ở nhóm bệnh nhân TIA nguy cơ cao (ABCD ≥ 4) hoặc đột quỵ nh i máu nhỏ (NIHSS ≤ 3).
+ Nghiên cứu POINT c ng được thực hiện tương tự trên các nhóm bệnh nhân như nghiên cứu CHANCE, tuy nhiên thời gian sử dụng chống kết tập tiểu cầu k p k o dài hơn là 90 ngày. Kết quả cho thấy, điều trị phối hợp làm giảm nguy cơ tái phát nh i máu não, nhưng làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng [3].
Có thể thấy được qua các nghiên cứu trên, việc sử dụng kết hợp clopidogrel với aspirin làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát đột quỵ, nhưng hạn chế rất lớn là gia tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng, bao g m cả chảy máu nội sọ ở bệnh nhân đột quỵ não cấp tính. Chính vì vậy các nghiên cứu kết hợp thuốc nhằm gia tăng hiệu quả trong dự phịng, có thể áp dụng với các trường hợp nh i máu não mức độ trung bình và dùng trong thời gian ngắn. Vì vậy để làm tăng hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu mà không làm gia tăng nguy cơ chảy máu vẫn đang là một thách thức đối với các nhà nghiên cứu hiện nay.
Kết hợp aspirin và ticagrelor
Có một nghiên cứu mới về kết hợp apsirin và ticagrelor trong dự điều trị đột quỵ nh i máu não cấp:
+ Nghiên cứu THALES [67] (Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA) năm 2020 so sánh ticagrelor kết hợp aspirin với aspirin đơn thuần dùng trong 30 ngày. Nghiên cứu về tỷ lệ tái phát đột quỵ và tử vong, kèm theo tính an tồn là theo dõi về tình trạng chảy máu nặng. Tác giả đưa đến kết luận kết hợp ticagrelor và aspirin làm giảm nguy cơ đột quỵ và tử vong trong 3 ngày ở nhóm bệnh nhân nh i máu não cấp không do tim mức độ
nhẹ đến trung bình (NIHSS ≤ 5), nguy cơ chảy máu cao hơn ở nhóm dùng kết hợp ticagrelor và aspirin.
+ Một phân tích dưới nhóm của nghiên cứu THALES [68] (Efficacy and Safety of Ticagrelor and Aspirin in Patients With Moderate Ischemic Stroke An Exploratory Analysis of the THALES Randomized Clinical Trial) năm 2021 đánh giá tính hiệu quả và an tồn của ticagrelor và aspirin ở bệnh nhân nh i máu não mức độ trung bình có NIHSS 4 – 5 điểm. Kết quả cho thấy bệnh nhân nh i máu não mức độ trung bình có lợi từ phối hợp ticagrelor và aspirin so với aspirin đơn độc khi so sánh với bệnh nhân đột quỵ nh i máu não nhẹ hơn, không làm tăng nguy cơ chảy máu trong sọ hoặc các biến cố chảy máu nặng khác.
+ Một phân tích dưới nhóm khác của nghiên cứu THALES [69] (Ticagrelor Added to Aspirin in Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in Prevention of Disabling Stroke A Randomized Clinical Trial) cho thấy ở bệnh nhân có TIA và đột quỵ nh i máu não nhỏ, ticagrelor kết hợp aspirin cho thấy ưu thế hơn aspirin đơn độc trong ngăn ngừa khuyết tật do đột quỵ hoặc tử vong 30 ngày và làm giảm gánh nặng khuyết tật tái phát đột quỵ nh i máu não.
+ Một nghiên cứu mới so sánh ticagrelor với clopidogrel [70] (Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA) năm 2021 thực hiện tại 202 trung tâm ở Trung Quốc với 11255 bệnh nhân so sánh hiệu quả và an toàn giữa ticagrelor và clopidogrel trong dự phòng đột quỵ trên những bệnh nhân mang gen khiếm khuyết chức năng enzym CYP2C19. Kết quả cho thấy trên những bệnh nhân người Trung Quốc có đột quỵ nh i máu não nhỏ hoặc TIA có mang gen khiếm khuyết chức năng enzym CYP2C19 nguy cơ đột quỵ ở ngày 90 thấp hơn ở nhóm dùng ticagrelor so với nhóm dùng clopidogrel.
Kết hợp aspirin và dipyridamole
+ Theo một số tác giả việc kết hợp này trong giai đoạn cấp an tồn và có hiệu quả hơn so với aspirin. Hiệu quả điều trị có thể do vai trị khơng chỉ giới
hạn trong tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu giúp ngăn ngừa tái phát sớm, hạn chế tiến triển của huyết khối mà còn do một số tác dụng khác như ảo vệ tế bào thần kinh, cải thiện vi tuần hồn, chống oxy hố Đ ng thời không gia tăng đáng kể nguy cơ chảy máu nhất là chảy máu có triệu chứng.
+ Trong điều trị dự phòng: Nghiên cứu ESPRIT [71] (Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin) năm 2006 cho thấy việc kết hợp này có hiệu quả làm giảm nguy cơ đột quỵ, nh i máu cơ tim và chết do nguyên nhân mạch máu cao hơn aspirin và không gia tăng nguy cơ chảy máu.
+ Nghiên cứu EARLY [72] năm 2010 (Early treatment with aspirin plus extended-release dipyridamole for transient ischaemic attack or ischaemic stroke within 24 h of symptom onset) tại 46 đơn vị đột quỵ ở Đức kết quả cho thấy khởi trị sớm aspirin và dipyridamol dạng phóng thích chậm trong 24 giờ khởi phát đột quỵ cho thấy an toàn và hiệu quả trong ngăn ngừa khuyết tật hơn so với khởi đầu sau 7 ngày.
Kết hợp aspirin và dipyridamole và clopidogrel
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về sử dụng phối hợp ba thuốc chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân nh i máu não trong 48 giờ đầu (TARDIS) [73]. Nghiên cứu này bắt đầu thu nhận bệnh nhân từ tháng a năm 2010, sử dụng liệu pháp dùng 3 thuốc (aspirin, clopidogrel và dipyridamole) so với clopidogrel và so với (aspirin + dipyridamole) trong 30 ngày, tuy nhiên kết quả liệu pháp dùng 3 thuốc không làm giảm tỷ lệ tái phát đột quỵ hoặc TIA, nhưng làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
Kết hợp cilostazol và aspirin
Đã có rất nhiều nghiên cứu thực hiện phối hợp cilostazol và aspirin, các nghiên cứu m đơi, ngẫu nhiên và đối chứng với các nhóm sử dụng đơn thuần chống kết tập tiểu cầu như aspirin hay clopidogrel. Tuy nhiên có sự khác biệt rất
lớn về thời gian bắt đầu điều trị, thời gian duy trì và đối tượng nghiên cứu được lựa chọn.
Đối với nh i máu não, phần lớn các nghiên cứu trước năm 2015 có xu hướng kết hợp cilostazol và aspirin trong thời gian dài. Như tác giả Kwon với nghiên cứu TOSS năm 2005 [28] và TOSS-2 [74] năm 2011 với thời gian sử dụng kết hợp thuốc kéo dài 6 – 7 tháng. Hay như nghiên cứu Nakamura [47] năm 2012 là 6 tháng; nghiên cứu ECLIPse [75] năm 2013 là 6 tháng. Tuy nhiên sau năm 2015, các nghiên cứu có xu hướng giảm thời gian sử dụng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu k p, điển hình như các nghiên cứu của: Ohnuki 2017, LACI-1 năm 2019, Aoki [76] năm 2019, Toyoda [77] năm 2019 lần lượt là 4 tuần 6-9 tuần, 2 tuần, 4 tuần. Việc kéo dài thời gian điều trị thường được chỉ định cho hẹp mạch não khơng triệu chứng hoặc có triệu chứng ở giai đoạn nh i