- Phân tích mối liên quan giữa nồng độ dioxin với một số hormone nội tiết.
4.2.2. Mối liên quan nồng độ dioxin và các hormone trục HPG
Trong nhóm người làm việc tại 3 sân bay ơ nhiễm dioxin, ghi nhận mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) giữa nồng độ PRL và Testosterone huyết thanh với nồng độ một số đồng loại nhóm PCDD, PCDF và giá trị TEQ PCDDs, TEQ PCDDs/Fs; trong đó cả nồng độ PRL và nồng độ Testosterone đều có tương quan nghịch đáng kể với đồng loại độc nhất 2,3,7,8-TetraCDD (Bảng 3.17).
Tại SBBH, có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) giữa nồng độ FSH huyết thanh với nồng độ 2,3,7,8-TetraCDD (Bảng 3.18).
Tại SBĐN, đối tượng nghiên cứu có nồng độ PRL và Testosterone huyết thanh đều có mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) với đồng loại 2,3,4,7,8-PentaCDF (đồng loại có TEF = 0,3 là đồng loại độc thứ 2 sau 2,3,7,8-TetraCDD). Nồng độ đồng loại 1,2,3,4,7,8-HexaCDD tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) với nồng độ cả 3 hormone PRL, FSH và LH (Bảng 3.19).
Tại SBPC, đối tượng nghiên cứu có nồng độ của các đồng loại nhóm PCDD và PCDF đều có hệ số tương quan r < 0 với nồng độ LH huyết thanh, cho thấy xu hướng tương quan nghịch, tuy nhiên xu hướng tương quan này chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) (Bảng 3.20).
Về sự tương đồng địa điểm tiến hành nghiên cứu, trước đó Teruhiko Kido, Muneko Nishijo cùng các cs. thực hiện hai nghiên cứu thuần tập (nghiên cứu đầu tiên năm 2011, thu thập mẫu nước bọt trẻ em 3 tuổi vào năm
132
2013, năm 2015 thu thập của trẻ 5 tuổi và 7 tuổi vào buổi sáng tại Phù Cát, Bình Định và Kim Bảng, Hà Nam). Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ Testosterone giảm có ý nghĩa thống kê ở cả hai giới ở vùng điểm nóng so với vùng khơng bị phun rải. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ dioxin trong sữa mẹ với Testosterone có mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê ở cả hai giới [10], [33].
Tác động của dioxin lên sức khỏe con người có sự khác nhau giữa nam và nữ gợi ý rằng dioxin có thể ảnh hưởng trước hết là đến nồng độ hormone sinh dục. Nghiên cứu của Phạm Thế Tài và cs. được tiến hành trong thời gian gần đây (2015) cho thấy nồng độ dioxin trong máu, đặc biệt 2,3,7,8- TetraCDD ở đối tượng sinh sống quanh SBBH ở mức cao. Ở nhóm nam, nồng độ dioxin có mối tương quan chặt chẽ với nồng độ PRL (phơi nhiễm dioxin có xu hướng làm tăng nồng độ PRL ở nam giới). Tương quan giữa 2,3,7,8-TetraCDF và 1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDF với nồng độ Testosterone TP có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Nồng độ Testosterone TP ở nam giới có xu hướng giảm khi mức phơi nhiễm dioxin tăng [180].
Hoàng Văn Lương và cs. tiến hành lựa chọn 42 nam giới tại hai phường là Trung Dũng và Bửu Long thuộc Thành phố Biên Hòa, là hai phường nằm gần SBBH, các đối tượng được sàng lọc có thời gian sinh sống từ 15 năm trở lên, đã cho kết quả: 4 đồng loại nhóm PCDD, 2 đồng loại nhóm PCDF, 1 đồng loại PCB, TEQ PCDDs, TEQ PCDD/Fs và TEQ PCDDs/Fs/PCBs có tương quan thuận có ý nghĩa với nồng độ PRL huyết thanh. Có 2 đồng loại nhóm PCDD, 6 đồng loại nhóm PCDF và TEQ PCDFs/PCBs, có mối tương quan nghịch có ý nghĩa với nồng độ Testosterone. Khơng có mối tương quan nào có ý nghĩa thống kê giữa các đồng loại dioxin và nồng độ FSH, LH được quan sát thấy [132].
Dioxin được cho rằng đã có những tác động đến hệ thống nội tiết của con người và nhiều động vật hoang dã, gây ra một loạt các tác dụng phụ bao
133
gồm độc tính đối với q trình phát triển và khả năng sinh sản ở thế hệ con của động vật thí nghiệm và có thể đối với cả con người. Những rối loạn này được xem là rất đáng lo ngại, vì chúng xuất hiện ngay ở liều tác động thấp hơn nhiều so với những rối loạn ở liều gây ra hội chứng suy mịn (wasting syndrome) hoặc sinh ung thư [181]. Nhóm tác giả Moore D.W. cùng cs. đã sử dụng Chuột Sprague ‐ Dawley, đực, trưởng thành về giới tính, cho dùng liều 2,3,7,8-TetraCDD trên cơ sở đã phân loại (0-100 μg/kg) và đánh giá 7 ngày sau đó. Nồng độ của hormone tăng trưởng (GH), FSH và LH không bị ảnh hưởng đáng kể bởi bất kỳ liều 2,3,7,8-TetraCDD nào. Chỉ có nồng độ PRL bị giảm [182]. Bookstaff và cs. khi nghiên cứu về sự đáp ứng của chuột đực sau khi nhiễm 2,3,7,8-TetraCDD với thời gian 7 ngày đã cho thấy những kết quả như giảm nồng độ LH, Testosterone trong huyết thanh và ức chế đáp ứng của tuyến yên đối với GnRH do vùng dưới đồi tiết ra [183]. Ở chuột cái, nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã cho thấy phơi nhiễm 2,3,7,8-TetraCDD ngay từ khi còn nằm trong tử cung sẽ dẫn đến sự thay đổi về giải phẫu cơ quan sinh dục và chức năng sinh sản ở thế hệ con sau này. Những thay đổi được ghi nhận bao gồm dị dạng cơ quan sinh dục ngồi (dương vật, lỗ âm đạo bất thường), gặp khó khăn trong việc thụ tinh, mất nhiều thời gian hơn để xuất tinh, chảy máu âm đạo xuất hiện trong quá trình giao phối, gián đoạn chu kỳ động dục, ức chế sự rụng trứng, số lượng và kích thước các nang trứng bị giảm đáng kể, nồng độ Estradiol huyết thanh giảm ở chuột cái [184], [185].
Tác động của dioxin mang đặc thù giới tính được Ikeda và các cs. nghiên cứu trên mơ hình động vật và đưa ra giả thuyết liên quan đến việc chuyển hóa giữa androgen và estradiol trong vùng trước thị - dưới đồi. Trong giai đoạn phát triển đầu đời, estradiol giữ vai trò quan trọng trong việc phát triển và biệt hóa não bộ, và 2,3,7,8-TetraCDD được cho là làm mất tính đực ở chuột đực do có sự can thiệp vào các hoạt động của estradiol ở vùng trước đồi thị trong não, nơi có những trung khu thần kinh về giới tính. Những thay đổi về thể tích
134
của nhân lưỡng hình sinh dục (the sexually dimorphic nucleus) của vùng trước giao thoa thị giác (the preoptic area) (SDN-POA) đã được kiểm tra ở con cái trưởng thành. Tiếp xúc với liều 2,3,7,8-TetraCDD là 200 ng/kg gây nên một tình trạng giảm đáng kể thể tích SDN-POA ở những con chuột đực trong khi đó ở nhóm chứng, thể tích SDN-POA ở chuột đực lớn hơn đáng kể so với chuột cái [186]. Tìm hiểu sâu hơn về cơ chế mà dioxin gây ảnh hưởng đến hormone Testosterone, nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên động vật đã được tiến hành. Điển hình trong đó là tác giả Lai K.P. cùng cs. đã thực nghiệm trên chuột được gây nhiễm 2,3,7,8-TetraCDD, cụ thể là hướng tới tế bào Leydig ở tinh hồn chuột trưởng thành. Nghiên cứu nhằm mục đích tìm hiểu vai trị và cơ chế của 2,3,7,8-TetraCDD đối với các rối loạn sinh sản đặc biệt là liên quan đến tế bào Leydig của lớp động vật có vú. Với mức độ giảm của cAMP trong tế bào đã cho thấy: sự điều chỉnh này là một trong những cơ chế gây độc quan trọng của dioxin đối với tinh hoàn. Tế bào Leydig đóng vai trị cốt yếu trong việc tổng hợp Testosterone và điều hịa q trình sinh tinh. Sự thay đổi chức năng của tế bào có thể gây ra những ảnh hưởng xấu đến chức năng của tinh hoàn [187].
Nhiều hợp chất trong mơi trường đã được chứng minh là có khả năng bắt chước hoạt động của các hormone. Ngày nay, thuật ngữ EDC (Endocrine Disrupting Chemicals) đã và đang được sử dụng rộng rãi để chỉ nhóm các chất như vậy. Các chất hữu cơ khó phân hủy (bền vững) (persistent organic pollutants - POP) mà điển hình là dioxin và các hợp chất tương tự dioxin là một nhóm rất quan trọng của EDCs. Những hợp chất này bền bỉ đối với cả sự phân hủy phi sinh học và sinh học, chúng tích tụ sinh học trong chuỗi thức ăn tự nhiên và chuỗi thức ăn chăn ni. Sự phơi nhiễm chính của con người với POP xảy ra chủ yếu thông qua khẩu phần ăn có nguồn gốc động vật [188].
Một số lượng lớn các nghiên cứu đã báo cáo tác động độc hại của các chất ô nhiễm từ môi trường đối với sức khỏe sinh sản của nam giới. Nhiều
135
EDC hiện diện trong mơi trường có thể có vai trị gây bệnh trong Hội chứng suy giảm tinh hoàn bệnh lý (Testicular Disgenesis Syndrome - TDS) ở người. Suy giảm khả năng sinh tinh, giảm chất lượng tinh dịch, dị dạng tinh trùng, thiểu sản, tinh hoàn lạc chỗ và ung thư tinh hoàn là những yếu tố nguy cơ quan trọng dẫn đến các triệu chứng rối loạn phát triển, TDS và cuối cùng là gây vơ sinh nam. Trong điều kiện bình thường, trục HPG của hệ thống nội tiết có chức năng điều hịa sự phát triển một cách chính xác và đảm bảo cân bằng nội mơi thích hợp. Tại thời điểm phát triển giới tính, việc tiếp xúc với một số hóa chất có thể phá vỡ sự cân bằng về hormone vốn được thiết lập và điều khiển rất chặt chẽ này. Ngay cả khi phơi nhiễm trong khoảng thời gian ngắn cũng có thể có tác dụng phụ và có thể gây vơ sinh. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy những mối nguy cơ tiềm ẩn giữa việc phơi nhiễm dioxin với chất lượng tinh dịch, những người đàn ơng tiếp xúc với dioxin có tỷ lệ mẫu phân tích tinh dịch đồ cho kết quả mật độ tinh trùng thấp, số lượng tinh trùng giảm (oligospermia), hình thái tinh trùng bất thường nhiều hơn [189].
Dioxin có xu hướng tích tụ trong chuỗi thức ăn, đặc biệt là thức ăn có nhiều lipid (trong đó sữa mẹ là một nguồn quan trọng), và cũng có thể đi qua hàng rào nhau thai. Điều này nhấn mạnh rằng thai nhi và trẻ sơ sinh là những đối tượng dễ bị ảnh hưởng. Nghiên cứu của Paolo Mocarelli cùng cs. đã chứng minh rằng những trẻ trai được nuôi bằng sữa mẹ (breast-fed) mà không dùng sữa công thức (formula-fed) từ những bà mẹ bị phơi nhiễm dioxin sau vụ tai nạn ở Seveso, Italy (1976) đã có sự suy giảm chất lượng tinh trùng vĩnh viễn. Kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng sự tiếp xúc liên tục của nam giới bắt đầu từ mức nồng độ thấp của dioxin trước và sau khi sinh do người mẹ bị phơi nhiễm và sau đó là do cho con bú trong suốt thời kỳ “dậy thì nhỏ” (minipuberty), dẫn đến suy giảm vĩnh viễn hệ thống sinh sản (giảm khoảng 50% mật độ tinh trùng và tổng số lượng tinh trùng; giảm khoảng 20% di động tiến tới của tinh trùng (di động PR) (sperm progressive motility); tăng nồng
136
độ FSH cùng với sự giảm Inhibin B. Sự suy giảm này không gặp ở nhóm nam giới được sinh ra từ những bà mẹ có khả năng tiếp xúc tương tự nhưng khơng cho con bú. Trên thực tế, nhóm nam giới này cũng có số lượng tinh trùng tương tự như nhóm so sánh (nhóm bú sữa cơng thức) [180]. Một mối tương quan thuận và có ý nghĩa được tìm thấy giữa nồng độ dioxin với nồng độ LH, FSH và tương quan nghịch với với nồng độ Testosterone huyết thanh giữa nhóm cơng nhân sản xuất hóa chất từ các nhà máy ở New Jersey và Missouri, Hoa Kỳ với nhóm chứng ở vùng lân cận khơng bị phơi nhiễm dioxin [169].
Khi xem xét các nghiên cứu dịch tễ học cắt ngang, kiểm tra nồng độ PCB và DDE (p, p′ - dichlorodiphenyldichloroethylene, DDE) trong huyết thanh cùng với những đánh giá chức năng tinh hoàn của các đối tượng nghiên cứu, Grandjean P cùng cs. cho rằng nồng độ trong huyết thanh tại thời điểm hiện tại có thể khơng phản ánh sự phơi nhiễm gây bệnh, sự phơi nhiễm có thể đã xảy ra nhiều thập kỷ trước, trong các giai đoạn nhạy cảm của sự phát triển ban đầu. Vì vậy nhóm nghiên cứu đã kiểm tra mối liên quan giữa phơi nhiễm trước khi sinh (với PCB và DDE) và kết quả các hormone tại tuổi dậy thì. Một nghiên cứu thuần tập được thiết kế trên một nhóm bao gồm 438 trẻ em sinh từ năm 1986-1987 và theo dõi lâm sàng ở tuổi dậy thì (438 trẻ vị thành niên). Các đối tượng nghiên cứu được tác giả chọn ở Quần đảo Faroe (Đan Mạch), nơi phơi nhiễm PCB và DDE tăng lên do thói quen truyền thống là ăn mỡ cá voi hoa tiêu (pilot whale). Cá voi hoa tiêu là một trong những động vật đứng trên cùng (bậc dinh dưỡng cao) của chuỗi thức ăn ở biển, vì vậy trong cơ thể cá voi hoa tiêu tích tụ các chất ơ nhiễm khó phân hủy, đặc biệt là PCB và DDE. Kết quả nghiên cứu phân tích số liệu cho thấy rằng phơi nhiễm với PCB trước sinh cao hơn có liên quan đến giảm nồng độ Testosterone và LH. Trong một mơ hình phương trình cấu trúc (Structural Equation Modeling, SEM) cho thấy việc tiếp xúc với PCB liều gấp đơi trước khi sinh có liên quan đến giảm nồng độ LH 6% (p = 0,03) [191].
137
Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên hệ nghịch và nhất quán giữa nồng độ Testosterone với nồng độ dioxin trong huyết thanh của những người phơi nhiễm với dioxin. Trong chương trình nghiên cứu sức khỏe của Khơng qn Hoa Kỳ về các cựu chiến binh tham gia chiến dịch Ranch Hand, những người trực tiếp tham gia hoạt động phun rải chất độc da cam ở Việt Nam, nồng độ dioxin trong huyết thanh có mối tương quan có ý nghĩa với việc giảm kích thước tinh hồn và có xu hướng giảm nồng độ Testosterone trong huyết thanh [192]. Bên cạnh đó, nồng độ Testosterone TP ở nam giới có xu hướng giảm khi mức phơi nhiễm dioxin tăng. Trong một nghiên cứu trên 257 nam giới và 436 phụ nữ người Mỹ bản địa, tác giả thấy mối liên quan giữa nồng độ hầu hết các đồng loại chất PCB, là những chất tác động tương tự dioxin với tình trạng giảm nồng độ Testostrone ở nam giới. Nồng độ Testosterone huyết thanh ở nam giới có tương quan nghịch với tổng nồng độ PCB. Nồng độ Testosterone huyết thanh ở nữ thấp hơn nhiều so với nam và không liên quan đáng kể đến nồng độ PCB trong huyết thanh [192].
Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Hà cùng cs. cho thấy nồng độ FSH và LH huyết thanh ở các nhóm nguy cơ bị phơi nhiễm có biến động với mức độ khác nhau so với các nhóm chứng: FSH và LH tăng có ý nghĩa ở các nhóm nguy cơ bị phơi nhiễm cao và tăng khơng có ý nghĩa ở các nhóm sinh sống ở khu vực đối chứng; FSH và LH của nhóm cựu chiến binh Miền Nam và nhóm cựu chiến binh Miền Bắc khơng khác biệt nhau có ý nghĩa. Tuy nhiên, những cá thể có FSH và LH huyết thanh cao chiếm tỷ lệ nhiều hơn ở các nhóm nguy cơ bị phơi nhiễm so với các nhóm chứng. Hàm lượng Testosterone huyết thanh giữa các nhóm nghiên cứu chưa có sự khác biệt có ý nghĩa (p > 0,05) [170].
Tương tự như ở động vật có vú, hiệu ứng của PRL rõ nhất ở người là trên tuyến vú của nữ giới. PRL làm tăng cường tác động của LH trên tế bào Leydig nhưng vai trò xác định của PRL đối với khả năng sinh sản của nam
138
giới chưa được biết rõ [48], [53]. Tuy nhiên, biểu hiện của các receptor của PRL trên đám rối màng mạch (choroid plexuses) và vùng dưới đồi giả định một vai trò tiềm ẩn của hormone này trong việc điều hòa khả năng sinh sản của nam giới. Đặc biệt, sự tiến bộ của kiến thức trong lĩnh vực truyền tín hiệu PRL giữa các loài cho thấy vai trị sinh lý được bảo tồn từ lồi gặm nhấm sang loài người [193].
Vai trò của PRL trong sinh lý sinh sản nam giới là không rõ ràng, mặc dù dữ liệu lâm sàng chỉ ra rằng nồng độ vượt quá của PRL huyết thanh có liên quan đến vơ sinh nam. Nồng độ quá cao của PRL huyết thanh có liên quan đến vơ sinh, suy giảm khả năng vận động của tinh trùng và thiểu năng sinh dục, gây bất lực và giảm Testosterone trong huyết thanh [56]. Trong nghiên cứu của Hoàng Văn Lương, Phạm Thế Tài và cs. có 9 trường hợp nam giới bị