Gen là một đoạn của phân tử ADN có chức năng di truyền, là đơn vị cơ sở của thông tin di truyền:
- Có khả năng tự nhân đơi, đảm bảo sự di truyền bền vững
- Có khả năng sao mã đảm bảo tính đặc trưng của các phân tử Protein được tạo thành. - Có thể bị đột biến.
Trong một số trường hợp cơ thể bị mất khả năng tổng hợp một chất nhất định hoặc tổng hợp quá nhiều hoặc tổng hợp sai lệch gây nên rối loạn về cấu trúc hoặc về số lượng phân tử
Những rối loạn kiểu đó được phát hiện mỗi ngày một nhiều, mở ra một chương mới của bệnh học chương bệnh lý phân tử.
Rối loạn có thể xảy ra ở các phân tử khơng phải là men hoặc các phân tử là men. Loại trên gây nên những biến đổi cấu trúc hoặc chức năng của một số mô hoặc cơ quan. Loại sau gây nên các rối loạn chuyển hoá.
Mỗi men đặc trách một khâu trong một q trình chuyển hố.
Sự sai sót của một men làm cho nó khơng thực hiện được chức năng chuyển hố một chất nào đó trong thức ăn hoặc thuốc gây rối loạn tổng hợp một số chất trong cơ thể, hoặc gây rối loạn sự vận chuyển vật chất qua màng tế bào.
Đột biến được chia làm 2 loại: 1. Đột biến chất lượng.
Hình thành một Protein lạ có cấu trúc bình thường. 2. Đột biến số lượng.
Protein có cấu trúc bình thường nhưng sinh ra quá nhiều hoặc quá ít so với nhu cầu của cơ thể
3.1. Cơ chế đột biến gen
Đột biến gen là những biến đổi trong cấu trúc của gen. Do tác động của các tác nhân gây đột biến, trong một số trường hợp một hoặc một số cặp nucleotid bị biến đổi dẫn đến đột biến gen
Cấu trúc và chứng năng ADN cho phép chúng ta giải thích cơ chế đột biến gen dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của các phân tử Protein.
Tổ chức mã của ADN và ARN tuy rất nghiêm ngặt nhưng cũng có thể bị biến đổi, nhất là chúng nhân đơi
Trong một hệ thống sinh tổng hợp, ngoài các gen cấu trúc cịn có các gen điều chỉnh, vận hành, khởi động.
Sự hư hỏng một trong các gen đó đều gây sai sót trong sự tổng hợp Protein.
3.1.1. Cơ chế gây đột biến chất lượng
Đột biến chất lượng là hậu quả của các đột biến gen cấu trúc
Các đột biến này đều xuất phát từ những thay đổi bất thường về cấu tạo của phân tử ADN, từ phân tử ADN bất thường phiên mã cho các mARN bất thường rồi cuối cùng dẫn đến sự tổng hợp các chuỗi Polypeptid bất thường về cấu tạo.
Phần sau đây diễn giải về các cơ chế gây đột biến để đơn giản hoá sẽ khơng trình bày phân tử ADN mà trình bày từ phân tử mARN.
* Khuyết Nucleotid.
Khuyết Nucleotid là trường hợp mất một hoặc vài Nucleotid.
Nếu mất một Nucleotid trong chuỗi các bộ ba sẽ làm thay đổi cấu tạo của các bộ ba tiếp theo và do đó làm thay đổi thành phần cấu tạo của chuỗi Polypeptid.
Ví dụ: mất một Nucleotid A trong chuỗi các bộ ba của mARN sau đây: mARN bình thường XAU XAU XAU XAU XAU X...
Polypeptid bình thường His - his - his - his - his - his - mARN đột biến XAU XAU XAU XAU XAU X...
Nếu mất ba Nucleotid thì hậu quả chuỗi Polypeptid chỉ bị mất đi một acid amin, đoạn cịn lại khơng thay đổi thành phần cấu tạo .
* Thêm Nucleotid.
Thêm Nucleotid là trường hợp một hoặc nhiều Nucleotid mới được cài thêm vào trình tự bình thường của một chuỗi Nucleotid
Nếu một Nucleotid được cài thêm vào sẽ làm thay đổi cấu tạo các mã tiếp theo và do đó làm thay đổi thành phần cấu tạo của chuỗi Polypeptid.
mARN bình thường XAU XAU XAU XAU XAU X... Polypeptid bình thường his - his - his - his - his - mARN bình thường XAU XAA UXA UXA UXA UX... Polypeptid bình thường his - ghi - ser - ser - ser –
Trường hợp hai Nucleotid được cài thêm cũng sẽ làm thay đổi cấu tạo của các mã tiếp theo và làm thay đổi thành phần cấu tạo của chuỗi Polypeptid bị thay bởi một amin khác.
mARN bình thường XAU XAU XAU XAU XAU X... Polypeptid bình thường his – his – his – his – his – mARN bình thường XAU XAU XAU XAU XAU X... Polypeptid bất thường his – asn – his – his – his –
* Đột biến vô nghĩa.
Trên các chuỗi Nucleotid đôi khi những đột biến theo các kiểu ở trên có thể tạo nên những bộ vô nghĩa và kết thúc sớm bất thường một chuỗi.
mARN bình thường XAU XAU XAU XAU XAU X... Polypeptid bình thường his – his – his – his – his – mARN đột biến XAU XAU XAU XAU XAU X... Polypeptid bất thường his – his – his – his – mã vô nghĩa
3.1.2. Cơ chế gây đột biến số lượng
* Đột biến gen điều chỉnh
- Nếu gen điều chỉnh bị mất đoạn hoặc đột biến theo các kiểu như trên đã trình bày, thì nó khơng sản xuất được chất kìm hãm hoặc sản xuất được, những biến đổi cấu trúc, nên mất khả năng tương tác với vị trí vận hành hoặc khơng kết hợp được với chất cùng kìm hãm để hoạt động.
- Do đó vị trí vận hành khơng bị kìm hãm.
- Nó kích thích các gen cấu trúc hoạt động liên tục sản xuất quá nhiều sản phẩm
* Đột biến vị trí vận hành.
- Đột biến giảm hoặc mất khả năng kích thích sự hoạt động của các gen cấu trúc do đó cả operon kém hoạt động hoặc không hoạt động
- Đột biến làm giảm hoặc mất khả năng kết hợp với chất kìm hãm nên nó khơng được kìm hãm và operon sản xuất quá nhiều sản phẩm.
3.2. Đột biến phân tử protein khơng phải là men
Nhóm này gồm các bệnh của hemoglobin, các yếu tố trong máu, các protein huyết thanh.
Bệnh của phân tử hemoglobin bất thường.
Hemoglobin của người là một phức hợp gồm 2 phần là globin và hem.
Phần này bị đột biến là globin. Nó được cấu tạo bởi 4 loại chuỗi poliped α, β, δ, γ. Tuỳ theo sự có mặt của 4 loại chữ đó trong phân tử globin mà tạo ra các loại hemoglobin khác nhau.
Hemoglobin A ( HbA) còn gọi là HbA1. Thành phần chủ yếu của máu người trưởng thành bình thường gồm 2 chuỗi α, β (HbA1 = α2, β2) chuỗi α gồm 141 acid amin, chuỗi β gồm 146 aidamin.
Hemoglobin A2 có một lượng nhỏ trong máu người trưởng thành gồm 2 chuỗi (HbA2 = α2, δ2 ).
Hemoglobin F có ở tế bào thai gồm 2 chuỗi (HbF = α2 γ2).
Tuỳ theo các giai đoạn phát triển của người có sự thay đổi trong thành phần của hemoglobin.
Trong giai đoạn bào thai và trẻ sơ sinh thì HbF chiếm ưu thế, về sau được thay thế dần dần bởi HbA.
Ở người lớn hầu như khơng cịn HbF
Hiện tượng đó được giải thích bằng cơ chế điều chỉnh
Các gen cấu trúc của chuỗi δ và β nằm trên một nhóm liên kết, cùng một operon (operon1) gen γ nằm trên một operon khác (operon2), nhưng có liên quan với nhau do gen điều chỉnh R2 nằm xen vào opron1.
Gen cấu trúc α nằm ở hệ thống operon khác và luôn hoạt động dù ở giai đoạn bào thai hoặc người lớn.
Ở bào thai gen điều chỉnh Re1 hoạt động sản xuất chất kìm hãm r1 ức chế operon1, Re2 nằm xen vào operon1 nên bị ức chế. Do đó operon 2 khơng bị kìm hãm nó hoạt động sản xuất ra chuỗi α để kết hợp với các chuỗi γ tạo thành HbF.
Ở người lớn, gen điều chỉnh Re1 ngừng hoạt động nên operon1 khơng bị kìm hãm, nó sản xuất ra các chuỗi β và δ để kết hợp với các chuỗi α tạo thành HbA và HbA2. Gen điều chỉnh Re2 cũng hoạt động sản xuất ra các chất kìm hãm r2 ức chế operon 2 nên gen γ ngừng hoạt động.
Một vài bệnh của hemoglobin để minh hoạ các chế đột biến
* Hemoglobin S