* Q trình biệt hố và chức năng của Th1
Th1 là một trong những tế bào hiệu ứng đầu tiên của TCD4 được nghiên cứu. Th1 thúc đẩy chức năng gây độc tế bào của các tế bào NK, tế bào TCD8 và đại thực
bào, rất quan trọng trong việc loại bỏ các mầm bệnh trong tế bào như vi rút, vi khuẩn nội bào và ký sinh trùng đơn bào. Th1 cũng thúc đẩy sự độc tế bào gây ra bởi kháng thể (ADCC) bằng cách hỗ trợ tế bào B của IgG1 ở người. Khi tiếp xúc với các tác nhân gây bệnh loại này, hệ miễn dịch sẽ phản ứng theo xu hướng tạo thành Th1 để loại bỏ tác nhân gây bệnh. Cytokine chính do tế bào Th1 tiết ra là IFN, từ lâu đã được biết có vai trị quan trọng trong miễn dịch chống virus [19].
Sự biệt hóa của TCD4 thành Th1 được thúc đẩy bởi sự kết hợp của IL-12 và IFN. TCD4 phản ứng với rất nhiều loại vi khuẩn (đặc biệt là vi khuẩn nội bào) và virus. Tế bào hình sao và đại thực bào sản xuất IL-12; tế bào NK sản xuất IFN. Khi tế bào TCD4 chưa hoạt hóa nhận ra kháng nguyên của các vi sinh vật này, tế bào T được tiếp xúc với IL-12 và INF. Hai cytokine này hoạt hóa các yếu tố chuyển dạng thúc đẩy sự biệt hóa tế bào TCD4 chưa hoạt hóa thành Th1. Th1 lại sản xuất IFN, khơng chỉ hoạt hóa đại thực bào tiêu diệt vi sinh vật mà còn thúc đẩy sự biệt hóa nhiều hơn dịng tế bào Th1 và ức chế sự biệt hóa thành Th2 và Th17. Như vậy, IFN làm tăng sự tạo thành Th1 19,39.
Th1 kích thích thực bào và tiêu diệt vi khuẩn, là thành phần chính của miễn dịch qua trung gian tế bào. Cytokine quan trọng nhất được Th1 tiết ra là IFN có chức năng ức chế nhiễm virus. IFN là chất hoạt hóa đại thực bào mạnh, đặc biệt là khả năng tiêu hóa tác nhân gây bệnh (hoạt hóa thực bào kinh điển). IFN đồng thời kích thích sản xuất kháng thể kích thích thực bào, bởi vì các kháng thể này gắn trực tiếp với mảnh Fc của tế bào thực bào và hoạt hóa bổ thể, tạo ra các sản phẩm gắn với các receptor bổ thể của tế bào thực bào. Nhờ tác dụng của IFN, Th1 đóng vai trị quan trọng trong tiêu hóa và giết các vi khuẩn nội bào trong tế bào thực bào. Các cá thể có các đột biến ảnh hưởng tới chức năng và sự sản sinh Th1 cực kỳ nhạy cảm với các sinh vật như mycobacteria khơng điển hình (vốn rất phổ biến trong cộng đồng nhưng không gây hại đối với người khỏe mạnh). IFN đồng thời kích thích các dấu ấn của phân tử MHC lớp II và đồng kích thích B7 trên đại thực bào và tế bào hình sao, từ đó tăng tốc đáp ứng của tế bào T 11,39.
* Sự biệt hóa và chức năng của Th2
Sự phát triển thành Th2 được kích thích bởi IL-4. Điều này có vẻ khó hiểu, bởi vì nguồn gốc chính của IL-4 là từ tế bào Th2, vậy làm thế nào để cytokine này có thể kich thích chính tế bào sản xuất ra nó? Có thể lý giải nếu khi nhiễm một loại vi sinh vật mà các kháng nguyên của chúng khơng thể kích thích tế bào trình diện kháng nguyên tiết IL-12 (chẳng hạn như nhiễm giun) thì tế bào T tự nó sẽ sản xuất IL-4. Đồng thời, giun sán có thể gây hoạt hóa tế bào Mast và dịng bạch cầu ưa acid để tiết IL-4. IL-4 hoạt hóa các yếu tố chuyển dạng để thúc đẩy sự biệt hóa thành Th2, IL-4 được sản xuất ra nhiều hơn (từ Th2) tiếp tục thúc đẩy sự biệt hóa thành Th2 19,39. Th2 kích thích tế bào thực bào khơng độc lập, miễn dịch qua trung gian tế bào bạch cầu ưa acid, đặc biệt hiệu quả trong chống lại ký sinh trùng. Th2 tiết IL-4, kích thích sản xuất kháng thể IgE và IL-5, hoạt hóa bạch cầu ưa acid. IgE hoạt hóa tế bào Mast và gắn với bạch cầu ưa acid. Các tế bào Mast phụ thuộc IgE và phản ứng qua trung gian bạch cầu ưa acid rất quan trọng trong giết ký sinh trùng. IgE gắn lên giun sán, bạch cầu ưa acid gắn IgE, bạch cầu ưa acid được hoạt hóa, phóng thích các thành phần trong hạt đặc hiệu, các enzym để giết KST. Mặt khác, một số cytokine được sản xuất từ Th2 như IL-4 và IL-3 kích thích trục xuất giun sán khỏi niêm mạc và ngăn chặn chúng xâm nhập bằng cách tiết chất nhày. Các cytokine của Th2 đồng thời hoạt hóa đại thực bào. Khơng giống như sự hoạt hóa qua trung gian Th1 là làm tăng khả năng giết vi sinh vật, sự hoạt hóa đại thực bào qua trung gian Th2 làm tăng cường các chức năng khác như tổng hợp các protein ngoại bào tham gia sửa chữa mô. Loại đáp ứng này gọi là sự hoạt hóa đại thực bào thay thế. Một vài cytokine được sản xuất bởi Th2 như IL-4, IL-10, IL-13 ức chế hoạt động diệt vi sinh vật của đại thực bào, từ đó ức chế miễn dịch qua trung gian Th1. Do vậy, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chống lại vi sinh vật có thể được xác định bởi sự cân bằng giữa sự hoạt hóa của Th1 và Th2 trong đáp ứng với vi sinh vật [39].
Sự biệt hóa và duy trì Th17 cần sự kích thích của các cytokine gây viêm như IL-6 và IL-1 (sản xuất bởi tế bào đại thực bào và tế bào hình sao), IL-23 (cấu trúc tương tự IL-12 và được sản xuất bởi cùng loại tế bào), yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF-). IL-6, IL-1 và IL-23 được sinh ra trong đáp ứng miễn dịch với nấm và một số vi khuẩn [11].
Th17 gây phản ứng viêm dẫn tới giết các vi khuẩn ngoại bào và nấm. Th17 tiết IL-17 và IL-22, được thấy là có vai trị trong các bệnh miễn dịch (như đa xơ cứng, bệnh viêm ruột, viêm khớp…). Th17 tiết các cytokine hóa ứng động bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu trung tính, rồi đến monocyte tới vị trí ổ viêm. Vì vậy, các tế bào này rất quan trọng trong chống lại vi khuẩn ngoại bào và nấm. Các đột biến gene trong việc hình thành và hồn thiện chức năng các tế bào này có thể gây nên sự tăng nhạy cảm với nhiễm nấm và vi khuẩn, đặc biệt nhiễm nấm da và niêm mạc [39].
* Treg (T regulatory cells): là tế bào có các dấu ấn kháng nguyên FOXP3+ CD4+ CD25+ được phát triển trong cơ quan lympho ngoại vi, khác với nTreg (nature T regulatory cells) xuất phát từ tuyến ức với kháng nguyên FOXP3 sẵn có trên màng tế bào. TGF- và IL-2 là 2 cytokine quan trọng tham gia vào q trình biệt hố Treg, ngồi ra các yếu tố chuyển dạng FOXP3, Smad2, Smad3, STAT5, NFAT cũng tham gia vào điều hồ biệt hố tế bào Treg [11].
Treg đóng vai trị quan trọng trong việc duy trì sự dung nạp miễn dịch cho bản thân và kháng nguyên ngoại. Các cytokine hiệu ứng chính bao gồm IL-10, TGF-β và IL-35. IL-10 là một cytokine ức chế mạnh, với khả năng ngăn chặn phản ứng tiền viêm và do đó giới hạn tổn thương mơ do q trình viêm. IL-10 và TGF-β ngăn chặn sản xuất IgE, do đó làm giảm phản ứng viêm dị ứng 11,19,39.
Tầm quan trọng của tế bào Treg đóng góp vào q trình sinh bệnh HIV ngày càng được ghi nhận. Cho đến nay, vai trò của các tế bào Treg trong q trình nhiễm HIV vẫn cịn nhiều tranh cãi. Liệu các tế bào Treg có đóng vai trị bất lợi hay có lợi trong sinh bệnh học của nhiễm HIV? Một vai trò bất lợi của tế bào Treg trong quá trình nhiễm HIV được gợi ý dựa trên các bằng chứng cho thấy các tế bào Treg ngăn chặn phản ứng miễn dịch đặc hiệu virus. Ngược lại, tế bào Treg có thể là có lợi bằng
cách hạn chế kích hoạt miễn dịch, do đó kiểm sốt các mục tiêu về HIV cũng như phòng ngừa dựa vào miễn dịch bệnh lý [41].
Trong khi tế bào Treg duy trì khả năng tự điều chỉnh và kích hoạt sự hoạt hóa và mở rộng các tế bào TCD4 hiệu ứng thông qua đáp ứng chống viêm, tế bào Th17 thì lại có thể thúc đẩy tự miễn nhiễm. Mặc dù chức năng hai loại tế bào này có phần trái ngược nhau nhưng Th17 và Treg vẫn có những đặc điểm chung và các con đường khác nhau của chúng được kết nối với nhau. Nhiều nghiên cứu gần đây đã cho thấy mối quan hệ phúc tạp giữa các tế bào Treg và Th17 trong nhiễm HIV và tiến triển thành AIDS [61]. Sự mất cân bằng giữa hai loại tế bào này đã được chứng minh là biến cố hàng đầu trong quá trình sinh bệnh HIV. Các nghiên cứu về tế bào Th17 ở người cho thấy sự suy giảm của dòng tế bào này làm tăng hoạt hóa miễn dịch hệ thống và tăng sự tiến triển của bệnh. Trong nhiễm HIV, sự sao chép của virus có thể được kiểm sốt bởi phản ứng miễn dịch trung gian Th17 và các tế bào Treg bảo vệ cơ thể khỏi tổn thương. Tuy nhiên, sự gia tăng khơng kiểm sốt của các tế bào Th17 có thể góp phần kích hoạt hệ thống miễn dịch trong khi sản xuất tế bào Treg không bị cản trở có thể làm giảm các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu tế bào T với HIV, tạo thuận lợi cho một nhiễm trùng mãn tính. Do đó, sự cân bằng tương đối giữa hai dưới nhóm này là rất quan trọng đối với sự tiến triển của bệnh nhân nhiễm HIV [41].
1.3.1.2. Tế bào TCD8
TCD8 hay còn gọi là tế bào T độc (CTL-cytotoxic T lymphocyte) là một loại tế bào lympho, có kháng nguyên CD8 trên bề mặt [11]. Hầu hết các tế bào CTL có thụ thể tế bào T trên bề mặt gọi là TCR, là các thụ thể đặc hiệu với kháng nguyên nội sinh. Các kháng nguyên thông thường là các sản phẩm của tổ chức ung thư hoặc virus, có khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch. Các kháng nguyên ở bên trong tế bào gắn với phân tử MHC lớp I của các tế bào trình diện kháng nguyên, và được phân tử MHC I trình diện ra màng tế bào. Các tế bào T nhận ra kháng nguyên, nếu thụ thể TCR đặc hiệu với kháng nguyên, TCR sẽ gắn với phức hợp MHC lớp I và kháng nguyên và tế bào T tiêu diệt tế bào bị nhiễm 11,19.
1.3.1.3. Tế bào MAIT
Tế bào MAIT (Mucosal-associated invariant T cells) là một biến thể của tế bào lympho T thuộc hệ miễn dịch tự nhiên. Trên bề mặt tế bào MAIT có kháng nguyên CD8 và các thụ thể gắn đặc hiệu với các phân tử chuyển hoá từ riboflavin của vi sinh vật 26,59,66. Nhờ các thụ thể gắn đặc hiệu với chất chuyển hoá riboflavin của vi sinh vật mà các tế bào MAIT trở nên hoạt hố. Các tế bào MAIT hoạt hố có thể giết các tế bào nội mô bị nhiễm vi khuẩn, các dòng tế bào lympho B phơi nhiễm với vi khuẩn, ức chế sự phát triển của vi khuẩn nội bào, tiết các cytokine tiền viêm như IFN-g, TNF-a, GM-CSF, IL-22 và IL-17. Do đó, tế bào MAIT có một vai trị quan trọng trong bảo vệ vật chủ chống lại các vi khuẩn Gram (-), Gram (+), mycobacteria và nấm 59,66. Tế bào MAIT có thể được hoạt hố nếu tiếp xúc với IL-12, IL-18. Con đường hoạt hoá này độc lập với con đường hoạt hoạt hoá qua TCR. Các tế bào MAIT hoạt hố theo con đường này có thể liên quan đến các bệnh lý viêm hoặc không viêm [54].