BÀI 5 DƯỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA METHADONE
3. Dược động học
50
3.1. Hấp thu
Methadone được hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng qua đường uống (khoảng 90% qua đường uống).
Tác dụng xuất hiên khoảng 30 phút sau khi uống và đạt nồng độ tối đa trong máu sau khoảng 3-4 giờ. Nồng độ methadone trong máu đạt trạng thái ổn định (steady state) sau khoảng 5-10 ngày dùng 1 liều nhắc lại hàng ngày.
3.2. Phân bố
Methadone gắn với protein huyết tương từ 60-90%, chủ yếu với albumin. Methadone tan mạnh trong lipid, có thể tích phân bố lớn, tập trung ở các mô như gan, thận, phổi, não. Do vậy, methadone có hiệu quả tích lũy và tốc độ thải trừ chậm, đi qua hàng rào rau thai và bài tiết qua sữa. Đặc tính dược động học của methadone thay đổi theo từng người bệnh.
3.3. Chuyển hoá
Methadone thường dễ được hấp thu, 80% vào máu trong giai đoạn ổn định, một phần nhỏ được chuyển hóa ngay tại đường tiêu hóa.
Methadone được chuyển hóa chủ yếu ở gan thơng qua men Cytochrome P450 (CYP 450) trong gan.
Có một số phân nhóm của hệ CYP450 và phân nhóm của CYP3A4 đóng vai trị quan trọng nhất trong chuyển hóa methadone.
Có nhiều biến thể gen quyết định số lượng và hoạt tính của men CYP3A4 khác nhau (có thể đến 30 lần), điều đó giải thích tại sao mỗi cá thể có mức độ phân hủy và hấp thu methadone khác nhau.
Các chất chuyển hóa của methadone khơng có hoạt tính do đó việc chỉ định liều methadone để điều trị nghiện các CDTP đơn giản, đặc biệt hữu ích trong điều trị nghiện Heroin.
3.4. Thải trừ
Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, sau khi uống sẽ có khoảng 50% methadone và chất chuyển hóa thải qua nước tiểu, ngồi ra methadone cịn thải qua phân, mồ hơi, nước bọt, sữa mẹ và chu trình gan ruột.
Thải trừ methadone qua 2 giai đoạn:
- Giai đoạn alpha: 8-12 giờ, tương đương với thời gian có tác dụng giảm đau của thuốc.
- Giai đoạn beta: tiếp sau giai đoạn alpha và kéo dài từ 30-60 giờ sau khi uống, thường khơng có hiệu lực giảm đau nhưng có hiệu lực ngăn ngừa hội chứng cai, là cơ sở của việc xác định liều hàng ngày trong điều trị duy trì.
Do tan mạnh trong lipid nên methadone gắn và tích trữ nhiều ở gan và các mơ khác, do vậy dẫn đến thải trừ chậm và kéo dài thời gian tác dụng.
51
Độ thanh thải ở thận giảm khi pH nước tiểu tăng.
- Gần 50% qua nước tiểu (thuốc gốc và chất chuyển hóa). - Gần 50% qua phân (thuốc gốc và chất chuyển hóa).
- Một lượng rất nhỏ qua mồ hơi, nước bọt, sữa mẹ, chu trình gan ruột.
Thời gian bán hủy: Là khoảng thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc mất đi. Một nửa liều của ngày hơm nay sẽ vẫn cịn trong cơ thể sau 24 giờ. Thời gian bán hủy của thuốc methadone là 8 – 59 giờ, trung bình 24 giờ (xem bảng 8.1).
Bảng 8.1. Methadone và thời gian bán hủy
Ngày % liều vẫn còn lại Tổng
2 50 50
3 25 50 75
4 12,5 25 50 87,5
5 6,25 12,5 25 50 93,75
6 3,125 6,25 12,5 25 50 96,875
Bảng này là một cách thể hiện về thời gian bán hủy. Nếu thời gian bán hủy của methadone là 24 giờ thì 50% liều của ngày đầu tiên sẽ hiện diện ở ngày thứ hai, 25% ở ngày thứ ba, 12,5% ở ngày thứ tư… Nhưng vào mỗi một ngày này, lại có một liều khác được uống. Vì vậy, vào ngày thứ ba 25% liều của ngày đầu tiên cộng với 50% liều của ngày thứ hai vẫn còn hiện diện. Vào ngày thứ ba trạng thái ổn định là 75%, … vào ngày thứ năm trạng thái ổn định đạt được gần 94%. Khi đã đạt được khoảng 90% trạng thái ổn định (4,5 lần thời gian bán hủy) thì ít có khả năng ngộ độc khi uống thêm một liều. Mỗi khi thay đổi liều phải đợi 4-5 ngày để methadone đạt tới mức độ ổn định mới. Một bệnh nhân ở trạng thái ổn định, nhỡ liều 1 ngày bệnh nhân trở lại ngày hơm sau vẫn có đủ hàm lượng methadone trong máu để duy trì độ dung nạp, cho nên khơng phải thay đổi liều. Đây là nguyên tắc tại sao không phải thay đổi liều nếu bệnh nhân nhỡ liều 1 hoặc 2 ngày.
Trạng thái ổn định của methadone:
Biểu đồ 8.1. Trạng thái ổn định trong máu đối với thuốc methadone đường uống sử dụng 1 lần/ngày
Biểu đồ trên biểu hiện hàm lượng methadone trong máu. Sau ngày thứ 3 hoặc thứ 4, nồng độ methadone trong máu rất ổn định, nếu người bệnh tiếp tục có các triệu chứng của hội chứng cai và thèm nhớ thì sẽ an tồn để tăng liều.
52
Thời gian để nồng độ methadone đạt ổn định trong máu khoảng 03-05 ngày sau mỗi lần thay đổi liều điều trị. Sự thải trừ chậm của methadone cho phép kê liều một lần một ngày và hạn chế hội chứng cai xuất hiện nhanh. Nồng độ methadone ở liều duy trì tương đối ổn định. Tuy nhiên có một số tình huống có thể ảnh hưởng tới nồng độ methadone và làm thay đổi trạng thái ổn định.
Một số tình huống ảnh hưởng đến trạng thái ổn định của methadone:
- Suy giảm chức năng thận: Thông thường methadone được thải trừ bù qua đường phân, do đó khơng cần điều chỉnh liều.
- Suy giảm chức năng gan: Trong trường hợp suy gan nhẹ, thận có thể bù cho việc thải trừ methadone, có thể chưa cần điều chỉnh liều cho tới khi suy gan nặng. Trong suy gan nặng (xơ gan cổ chướng) người bệnh sẽ có giảm protein máu, mà protein có thể gắn kết với methadone, giúp kéo dài thời gian bán hủy của methadone. Hiện tượng cổ chướng cịn làm cho methadone bị pha lỗng. Vì vậy, trên thực tế có thể điều chỉnh liều hoặc chia liều cho người bệnh.
- Có thai: Trong thời gian có thai thường tăng thể tích dịch, sản xuất men Cytochrome (CYP) ở rau thai, tăng chuyển hóa methadone ở quý 2 và quý 3, do đó có thể tăng liều hoặc chia liều.
- Sau sinh: Nếu liều được tăng lên trong thời kỳ có thai thì cần theo dõi triệu chứng buồn ngủ trong vài tuần đầu sau khi sinh, nên giảm từ từ dựa vào biểu hiện lâm sàng. Trong sữa mẹ nồng độ methadone rất thấp, khuyến khích ni con bằng sữa mẹ, nhưng thận trọng nếu người mẹ có HIV dương tính.