aspirin, các yếu tố làm tiểu cầu đáp ứng kém với aspirin gồm các yếu tố sinh học, một số đặc điểm di truyền, các yếu tố lâm sàng và một số yếu tố khác.
Yếu tố sinh học
Sự hiện diện của hàng rào COX-1 có thể đáp ứng rất ít với sự ức chế của aspirin [74], [92].
ThromboxanA2 sản xuất bởi dạng aspirin không nhạy cảm với COX-2 trên dạng mới của tiểu cầu hoặc các tế bào khác [47].
Tăng độ nhạy cảm của tiểu cầu với ADP và collagen [114]. Tăng giải phóng ADP [140].
Tăng hoạt hóa tiểu cầu qua trung gian epinephrin [33]. Hồng cầu gây hoạt hóa tiểu cầu [132].
Hoạt hóa tiểu cầu qua con đường trung gian không COX1: kích hoạt tiểu cầu qua trung gian serotonin và thrombin có thể gây kháng aspirin. Sản xuất TXA2 vẫn diễn ra mặc dù ức chế COX1 có thể xảy ra thông qua một con đường thay thế COX2, được tìm thấy trong các tế bào nội mô mạch máu (vascular endothelial cells - VECs) và các tế bào cơ trơn. COX2 có thể chuyển đổi acid arachidonic thành prostaglandin H2 (PGH2) và được vận chuyển vào tiểu cầu để sản xuất TXA2. COX1 tái tạo trong nhân các tế bào như đại thực bào hoặc VECs cũng dẫn đến sản xuất TXA2 kéo dài [57].
Tính đa dạng của yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng của tiểu cầu với aspirin. Yếu tố di truyền được cho là ảnh hưởng lên đáp ứng của tiểu cầu đối với aspirin nhiều hơn các YTNC tim mạch khác như tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng cholesterol máu, hút thuốc lá, béo phì [57].
Đa dạng của thụ thể glycoprotein và của thụ thể P2Y12 làm ảnh hưởng lên đáp ứng của tiểu cầu với aspirin. Thụ thể GPIa/IIa, GPIBα, GPIIIa (PIA1/A2), GPIIbIIIa, GPIb/V/IX, thromboxanA2 và yếu tố thụ thể VonWillebrand [32].
Đa dạng của các men như Cox-1, Cox-2, thromboxanA2 synthase, UDP-glucoronosyltransferases [56].
Đa dạng các yếu tố XIII Val34Leu.
Trong ống nghiệm nghiên cứu sử dụng tiểu cầu đột biến đơn gen (tăng tác dụng của tiểu cầu với collagen khi bị bộc lộ) cho thấy khi điều trị bằng aspirin không có hiệu quả [118].
Yếu tố lâm sàng
Yếu tố đơn giản nhất là bệnh nhân do dị ứng hoặc rối loạn tiêu hoá không uống được aspirin, hoặc giảm hấp thu aspirin qua ruột [104].
Giảm hoạt tính sinh học của aspirin: ở liều tương đương, aspirin dạng viên nang hoặc dạng phóng thích chậm kém hiệu quả hơn aspirin dạng thường trong việc ức chế sản xuất thromboxanA2. Aspirin hấp thu tối đa ở pH 2-4, môi trường pH cao hơn trong ruột non làm trì hoãn và giảm hấp thu aspirin, đặc biệt ở những đối tượng có BMI cao [42].
Sự tương tác với các thuốc khác: cạnh tranh của aspirin với các thuốc giảm đau chống viêm không steroid, ví dụ như ibuprofen có thể ngăn cản aspirin tiếp cận Ser530 của COX-1. Các nghiên cứu quan sát gợi ý rằng ibuprofen làm lu mờ hiệu quả bảo vệ tim của aspirin [113].
Sự gia tăng hoạt động của tiều cầu có thể chuyển thành dạng mới “tiểu cầu không ảnh hưởng bởi aspirin” lưu thông vào máu và vẫn tạo được thromboxanA2. Hơn nữa, “tiểu cầu không ảnh hưởng bởi aspirin” có thể phục hồi khả năng tạo thromboxanA2 thông qua tổng hợp COX-1 hoặc thông qua chuyển dạng tế bào của thromboxanA2 từ prostaglandinH2 giải phóng bởi các tế bào máu hoặc tế bào nội mạc mạch máu [100].
Khi sử dụng lâu ngày aspirin cũng làm giảm tác dụng của aspirin lên tiểu cầu, cơ chế giảm tác dụng này vẫn chưa được làm rõ [49].
Các yếu tố khác
Hút thuốc lá làm tăng kết dính tiểu cầu, tăng tạo huyết khối trên những bệnh nhân đang điều trị bằng aspirin, khả năng do gây tăng isoprostane và stress ôxy hóa kích thích tiểu cầu không bị ức chế bởi aspirin [57].
Tăng mức độ catecholamin liên quan đến stress và vận động thể lực có tác dụng hoạt hóa huyết khối đáng kể cũng có thể gây kháng thuốc aspirin.
Một số yếu tố được cho là có ảnh hưởng tới kháng aspirin như ĐTĐ, nữ giới, tuổi cao, nồng độ hemoglobin máu thấp, THA, béo phì, quy trình lấy máu xét nghiệm…[96]
Chấn thương ở lớp nội mạc mạch máu bộc lộ lớp collagen cơ bản, có thể hoạt động như một khu vực bám dính cho tiểu cầu ngưng tập.
Các thủ thuật trên động mạch vành như phẫu thuật cầu nối hoặc đặt stent có thể gây kháng aspirin tạm thời do tiểu cầu được sản xuất nhiều hơn và dẫn đến có một tỷ lệ cao tiểu cầu không tiếp xúc được với aspirin [81].