4.1.6.1. Các xét nghiệm huyết học
Tất cả 95 bệnh nhân đều đ−ợc kiểm tra các xét nghiệm về chức năng đông máu tr−ớc khi sinh thiết và điều trị phẫu thuật, các xét nghiệm đều trong giới hạn bình th−ờng. Tr−ớc điều trị hoá chất 100% bệnh nhân đ−ợc làm xét nghiệm huyết đồ, tuỷ đồ. Kết quả huyết đồ cho thấy l−ợng huyết sắc tố trung bình là 119,5±18,3g/l, từ 63g/l đến 157g/l. Trong đó có 91,6% các tr−ờng hợp đảm bảo ở giới hạn đ−ợc điều trị hoá chất ngay (huyết sắc tố trên 95g/l), có 8 tr−ờng hợp huyết sắc tố d−ới 95g/l chiếm 8,4%, ở mức giới hạn của huyết sắc tố phải ngừng hoặc ch−a bắt đầu điều trị hoá chất, các bệnh nhân này đ−ợc truyền khối hồng cầu cùng nhóm máu, kết quả đã đ−a đ−ợc huyết sắc tố lên giới hạn trên 95 g/l để đ−ợc điều trị hóa chất ngay sau đó 2 đến 3 ngày, không bị chậm quá trình điều trị. Số l−ợng bạch cầu trung bình 8,1±2,5 x109/l, thấp nhất 4,5 x109/l và cao nhất 18,8 x109/l. Không có tr−ờng hợp nào có bạch cầu d−ới giá trị bình th−ờng, tăng trên 9x109/l có 28 tr−ờng hợp chiếm 29,5%. Bạch cầu đa nhân trung tính trung bình 4,8±2,2 x109/l, thấp nhất là 2,1x109/l cao nhất là 15,9x109/l, bệnh nhân có bạch cầu đa nhân trung tính thấp nhất là 2,1 x109/l vẫn đạt trên 1,5x109/l (giới hạn ở mức này phải ngừng điều trị hóa chất theo tiêu chuẩn của WHO). Tiểu cầu có giá trị trung bình là 412,5±173,6x109/l, thấp nhất là 120x109/l cao nhất 937x109/l. Tiểu cầu ở mức hai lần giá trị bình th−ờng là 17 bệnh nhân chiếm 17,8%.
tăng sinh mạnh là 56 bệnh nhân chiếm 56,8%, tủy phát triển bình th−ờng là 35 bệnh nhân chiếm 36,8%. Chỉ có 6 tr−ờng hợp tủy kém phát triển chiếm 6,4%. Số l−ợng tế bào tủy d−ới mức bình th−ờng 30x109/l có 5 tr−ờng hợp chiếm 5,2%. Số l−ợng tế bào tủy trong khoảng từ 30-100 x109/l có 48 bệnh nhân chiếm 50,5% và số l−ợng tế bào tủy trên 100 x109/l có 42 bệnh nhân chiếm 44,2%. Không có tr−ờng hợp nào bị di căn tuỷ x−ơng, trong y văn sacôm tạo x−ơng hiếm khi di căn đến tuỷ x−ơng. Tình trạng phát triển tuỷ x−ơng đã cho h−ớng áp dụng liều hoá chất từ đợt I, có thể dùng ngay mức liều từ 90-95% với các tr−ờng hợp tuỷ phát triển tốt. Tr−ờng hợp tuỷ kém phát triển còn thiết phải tham dò liều đợt I với mức 80-85%.
4.1.6.2. Kết quả xét nghiệm sinh hóa
Xét nghiệm men gan SGOT có 94 tr−ờng hợp có kết quả bình th−ờng, chỉ có 1 tr−ờng hợp tăng vẫn d−ới 2,5 lần bình th−ờng không phải ngừng điều trị hóa chất. Xét nghiệm SGPT có 91 tr−ờng hợp có kết quả bình th−ờng chiếm 95,8%, có 1 tr−ờng hợp tăng d−ới mức 2,5 lần bình th−ờng và 3 tr−ờng hợp tăng trên 2,5 lần bình th−ờng (sau điều trị giảm men gan d−ới một tuần về mức cho phép điều trị hóa chất).
Xét nghiệm Urê huyết có 16 tr−ờng hợp tăng chiếm 16,9%, tuy nhiên chỉ có 1 tr−ờng hợp tăng trên mức 2,5 lần bình th−ờng, không có tăng Creatinin t−ơng ứng, sau khi có điều trị nội khoa urê huyết giảm xuống ngay và bệnh nhân đ−ợc điều trị hóa chất ngay sau đó.
Đánh giá lại các xét nghiệm tr−ớc điều trị hóa chất, đa số bệnh nhân có thể tiến hành điều trị ngay sau hậu phẫu ổn định.
4.1.6.3. Định l−ợng phosphatase kiềm
Trong nghiên cứu của tôi có 60 bệnh nhân đ−ợc định l−ợng phosphatase kiềm tr−ớc điều trị, định l−ợng phosphatase kiềm bằng máy của Abott giá trị bình th−ờng là 279 đơn vị quốc tế trong một lít huyết thanh. Số bệnh nhân có
phosphatase kiềm cao trên mức bình th−ờng chiếm tỷ lệ 63,3%. Phosphatase kiềm trong máu tăng lên khi có tăng hoạt động của nguyên bào x−ơng, có gặp nhiều trong sacôm tạo x−ơng do các tế bào sacôm tạo x−ơng hoạt động mạnh.
Bảng 4.3. So sánh kết quả phosphatase kiềm tr−ớc phẫu thuật
Tác giả Giá trị bình th−ờng > bình th−ờng T.V.Công (2008) Picci (1997) Meyers (2005) Bacci (2002) 36,7% 49,0% 58,0% 54,0% 63,3% 51,0% 42,0% 46,0%
Kết quả nghiên cứu của Picci và CS (1997) l−ợng phosphatase kiềm tr−ớc điều trị trên bình th−ờng là 51%, ở nhóm sacôm mô bào ác tính chỉ có 14% tăng trên bình th−ờng [116]. Meyers và CS (2005) nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân gồm 677 sacôm x−ơng có định l−ợng phosphatase kiềm tr−ớc điều trị cho kết quả l−ợng pho bình th−ờng trở lên là 40% [107]. Bacci và CS (2002) định l−ợng trên nhóm 560 bệnh nhân sacôm x−ơng độ ác tính cao ở chi, kết quả phosphatase kiềm ở trên mức bình th−ờng chiếm 46% tăng t−ơng ứng với kích th−ớc khối u lớn tăng cao hơn [42]. Barger và CS (2005) sử dụng phosphatase kiềm để phân biệt trong thực nghiệm sacôm tạo x−ơng từ những khối u khác có d−ơng tính với dấu ấn Vimentin kết quả phosphatase kiềm tăng cao trong sacôm tạo x−ơng [48].
Qua các kết quả nghiên cứu của các tác giả đa số sacôm tạo x−ơng đều có tăng phosphatase kiềm ở các mức độ khác nhau từ 40% đến 51%. Trong nghiên cứu của tôi chủ yếu là nhóm bệnh nhân ở giai đoạn IIB, mô bệnh học của tôi chỉ là một loại duy nhất, sacôm tạo x−ơng quy −ớc.
Phân tích mối liên quan giữa l−ợng phosphatase kiềm và các yếu tố:
Mức độ xâm lấn: khác nhau giữa xâm lấn > 4 cm có l−ợng phosphatase kiềm tăng cao hơn nhóm xâm lấn ≤ 4 cm, T-test, p < 0,01.
Tổn th−ơng trên X quang: hình ảnh tạo x−ơng và hỗn hợp có l−ợng phosphatase kiềm tăng cao hơn nhóm thể hủy x−ơng, T-test, p < 0,05.
Kích th−ớc u ≤ 8 cm có l−ợng phosphatase kiềm thấp hơn nhóm có kích th−ớc u > 8 cm, p < 0,01. L−ợng phosphatase kiềm tăng cao t−ơng ứng với mức độ xâm lấn, kích th−ớc lớn và thể tạo x−ơng.
L−ợng phosphatase kiềm trung bình tr−ớc phẫu thuật là 1213 U/l (từ 118 U/l đến 36483U/l), sau phẫu thuật giảm x−ớng còn 313 U/l (từ 74U/l đến 2523 U/l), sau 3 đợt hóa chất là 163U/l (từ 45 đến 394 U/l), sau 6 đợt là 164 U/l (từ 58 U/l đến 423 U/l). Sau khi loại bỏ khối u bằng phẫu thuật và điều trị hoá chất, l−ợng phosphatase kiềm đã giảm rất tốt, l−ợng phosphatase kiềm là một yếu tố để dánh giá đáp ứng ban đầu của bệnh với điều trị, thể hiện cho hiệu quả b−ớc đầu điều trị. Phosphatase kiềm có nguồn gốc chủ yếu từ x−ơng tạo cốt bào, gia tăng trong máu khi có tăng hoạt động của nguyên bào x−ơng, nó có giá trị theo dõi và tiên l−ợng. Phosphatase kiềm giảm trở về bình th−ờng sau khi cắt bỏ sacôm x−ơng, nếu sau tăng trở lại nguy cơ tái phát hoặc di căn
[5]. Kết quả Bacci và CS (1993) định l−ợng phosphatase kiềm tr−ớc điều trị 625 bệnh nhân sacôm tạo x−ơng cho thấy ở nhóm có di căn tỷ lệ phosphatase kiềm tăng cao là 91,5% so với nhóm không có di căn là 61,3% (p < 0,001), đây là yếu tố có giá trị tiên l−ợng [45].
Kết quả định l−ợng phosphatase kiềm tr−ớc, sau điều trị :
Sau điều trị phẫu thuật số bệnh nhân có phosphatase kiềm ở mức < 279 U/l tăng từ 22 tr−ờng hợp (36,7%) lên 39 tr−ờng hợp chiếm 65%. Số bệnh nhân có l−ợng phosphatase kiềm ở mức 279 U/l đến ≤ 558 U/l giảm từ 23 tr−ờng hợp (38,5%) xuống còn 17 tr−ờng hợp (28,3%). Số bệnh nhân có l−ợng
phosphatase kiềm tăng cao trên 558 U/l giảm từ 15 tr−ờng hợp (25,0%) xuống còn 4 tr−ờng hợp (6,7%).
Sau 3 đợt hoá chất, số bệnh nhân có l−ợng phosphatase kiềm trở về ở mức < 279 U/l tiếp tục tăng lên có 53 tr−ờng hợp chiếm 88,3%. Số bệnh nhân có l−ợng phosphatase kiềm ở mức 279 U/l đến < 558 U/l từ 22 tr−ờng hợp giảm xuống còn 7 tr−ờng hợp chiếm 11,7%. Không còn tr−ờng hợp nào có l−ợng phosphatase kiềm tăng gấp 2 lần bình th−ờng.
Sau hóa chất đợt 6, số bệnh nhân có l−ợng phosphatase ở mức < 279 U/l tăng lên 55 tr−ờng hợp chiếm 91,7%. Số bệnh nhân có l−ợng phosphatase kiềm ở mức 279 đến 558 U/l còn 5 tr−ờng hợp chiếm 8,3%.
4.2. Ph−ơng pháp điều trị và kết quả
4.2.1. Ph−ơng pháp điều trị
4.2.1.1. Phẫu thuật:
Tỷ lệ bệnh nhân đ−ợc phẫu thuật cắt cụt chi còn cao chiếm 75,8% do đa số bệnh nhân (91,6%) lúc chẩn đoán đã có u đã phá hủy vỏ x−ơng ra phần mềm ( giai đoạn IIB), trong khi đó phẫu thuật bảo tồn là 15,8%, tháo khớp là 8,4%. Với cách thức điều trị phẫu thuật tr−ớc, sau đó điều trị hóa chất có hạn chế là phải cắt bỏ chi với tỷ lệ cao.
Phân tích các tr−ờng hợp đ−ợc phẫu thuật bảo tồn: có 15 tr−ờng hợp. Trong đó 11 tr−ờng hợp ở giai đoạn IIB khi đã có xâm lấn phần mềm gồm có: 3 tr−ờng hợp có kích th−ớc u là 10-14 cm nh−ng chẩn đoán mô bệnh học tr−ớc mổ sacôm sụn, 1 tr−ờng hợp mô bệnh học tr−ớc mổ là u tế bào khổng lồ cho nên chỉ định phẫu thuật bảo tồn chi. Cả bốn tr−ờng hợp này kết quả mô bệnh học sau mổ đều là sacôm tạo x−ơng quy −ớc. Sự chẩn đoán sai lệch tr−ớc mổ của nhà giải phẫu bệnh có thể làm cho chỉ định phẫu thuật có sự thay đổi. Hiệu quả của hoá chất hậu phẫu có thể khắc phục đ−ợc sự còn lại nhiều tế bào u khi u lớn cắt tiếp cận này không? sẽ đ−ợc phân tích tiếp ở phần theo dõi sống thêm. Có 2 tr−ờng hợp mô bệnh học tr−ớc mổ là sacôm tạo x−ơng cắt đoạn x−ơng mác bảo tồn do tổn th−ơng ch−a lan đến x−ơng chày, 3 tr−ờng hợp tổn
th−ơng x−ơng đùi và x−ơng chày phá huỷ vỏ x−ơng nh−ng kích th−ớc còn nhỏ và 2 tr−ờng hợp x−ơng cánh tay kích th−ớc u nhỏ có cắt đoạn, giữ lại một phần chức năng chi trên.
Phân tích ph−ơng pháp phẫu thuật theo kích th−ớc u: Có 7 tr−ờng hợp kích th−ớc u từ 1-4 cm điều trị cắt cụt có 4 tr−ờng hợp trẻ em d−ới 12 tuổi phải chỉ định cắt cụt chi và 3 tr−ờng hợp kích th−ớc u nhỏ nh−ng phần phá vỡ vỏ ra phần mềm lại rộng. Phân tích sự liên quan kích th−ớc u và ph−ơng pháp phẫu thuật bằng Test Kruskal-Wallis, liên quan có ý nghĩa thống kê với p = 0,041 (p < 0,05).
So sánh cách thức phẫu thuật với ung th− x−ơng nguyên phát của Võ Tiến Minh: cắt cụt 61,7%, tháo khớp 20,3%, bảo tồn là 12% [21]. Tỷ lệ bệnh nhân ung th− x−ơng nguyên phát của Võ Tiến Minh điều trị tháo khớp còn cao chiếm trên 20% các tr−ờng hợp. So sánh với kết quả của Ferrari và CS (2001) điều trị hóa chất tr−ớc 300 bệnh nhân sacôm x−ơng ở chi, tỷ lệ cắt cụt chỉ còn 10% và 83% bệnh nhân đ−ợc phẫu thuật bảo tồn [63]. Điều trị phẫu thuật tr−ớc, sau đó điều trị hoá chất có nh−ợc điểm là tỷ lệ bệnh nhân chịu tàn phế còn cao.
4.2.1.2. Hóa trị liệu sau phẫu thuật và liều hóa chất
Tất cả 95 tr−ờng hợp sacôm x−ơng sau phẫu thuật đã đ−ợc điều trị theo phác đồ Doxorubicin và Cisplatin theo cách dùng của EOI, liệu trình điều trị mỗi đợt là 21 ngày. Thời điểm bắt đầu điều trị hoá chất đợt 1 trong khoảng từ 10-15 ngày sau phẫu thuật có 38 bệnh nhân chiếm 40%, bắt đầu điều trị sau phẫu thuật trên 15 ngày có 57 bệnh nhân chiếm 60%. Kiểm tra xét nghiệm máu sau điều trị ngày thứ 7 và kiểm tra lại công thức máu, u rê huyết, creatinin huyết, SGOT, SGPT tr−ớc mỗi đợt điều trị tiếp theo. Phân tích ph−ơng pháp phẫu thuật và thời điểm bắt đầu hóa trị liệu liên quan không có ý nghĩa thống kê với p = 0,579. Thời điểm bắt đầu hóa trị không phụ thuộc vào cách phẫu thuật đó là cắt cụt chi, bảo tồn hoặc tháo khớp. Không có sự khác nhau về thời
điểm bắt đầu hóa trị giữa ng−ời lớn và trẻ em. Thời điểm bắt đầu hoá trị liệu tốt nhất theo Sommelette là sau phẫu thuật 10-15 ngày [155].
Sự cần thiết phải điều trị hóa chất kết hợp với phẫu thuật nhằm điều trị toàn thân các vi di căn mà giả thiết có thể xuất hiện ngay từ thời điểm chẩn đoán dẫn đến kết quả sống thêm rất thấp nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần. Điều này đã đ−ợc các tác giả: Wolf và CS (1996) nhận định điều trị hóa chất hỗ trợ sau phẫu thuật bệnh sacôm x−ơng đã cải thiện kết quả sống thêm từ 20% sau 2 năm nếu phẫu thuật đơn thuần và tăng lên 75% sau 5 năm nếu có hóa chất kết hợp phẫu thuật [136].
Việc lựa chọn phác đồ hoá chất nào cho hiệu quả, Marina và CS (2004) cho thấy những thuốc tác động mạnh đến tế bào sacôm tạo x−ơng vẫn là Cisplatin, Doxorubicin, Methotrexate gần đây Ifosfamide tỏ ra có hiệu quả trong các tr−ờng hợp có di căn khi phối hợp với Etoposide [103].
Do các yếu tố tình trạng phát triển tủy x−ơng, mức độ tác dụng phụ của hoá chất trong quá trình điều trị, kết quả phân bố liều hóa chất nh− sau: 11 bệnh nhân đ−ợc điều trị ở mức liều 80% đến ≤ 85% chiếm 11,6%, 71 bệnh nhân điều trị ở mức liều liều trên 85% đến d−ới 100% chiếm 74,7%, có 13 bệnh nhân điều trị ở mức liều 100% chiếm 13,7%. Tất cả các bệnh nhân đều đ−ợc điều trị từ 80% liều trở lên.
Vấn đề áp dụng điều trị hoá chất trong ung th− x−ơng nói chung và trong sacôm tạo x−ơng nói riêng và hiệu quả của nó ra sao cũng đ−ợc nhiều tác giả đề cập nghiên cứu. Bramwell và CS (1999) nghiên cứu điều trị hóa chất tr−ớc mổ bằng phác đồ Doxorubicine và Cisplatin theo cách dùng của EOI cho 42 bệnh nhân sacôm xơ mô bào ác tính tại x−ơng, đạt kết quả hoại tử u ≥ 90% chiếm 42% các tr−ờng hợp, mức độ độc tính là chấp nhận đ−ợc, sống thêm không bệnh 5 năm là 56% [52].
Tác giả Wilkins và CS (2005) nghiên cứu điều trị kết hợp hóa chất phác đồ Doxorubicin đ−ờng tĩnh mạch, Cisplatin truyền đ−ờng động mạch và phẫu thuật nhóm 62 bệnh nhân sacôm tạo x−ơng tại chi ch−a di căn, tuổi d−ới 22, Tác giả đã dùng liều Doxorubicin 90 mg/m2 ngày 1, Cisplatin 120 mg/m2 ngày
tiếp theo với u <10 cm, nâng lên liều 160 mg/m2 với u >10 cm, sau 4 đợt kết quả 93,5% bệnh nhân đ−ợc phẫu thuật bảo tồn, 87% có hoại tử u tốt tiếp tục điều trị thuốc cùng nhóm trên qua đ−ờng tĩnh mạch. Tỷ lệ có tác dụng phụ trên tim độ 3 là 1,6%. Viêm niêm mạc độ III và độ IV là 27% [134].
Widener (2007) cho thấy kết quả những tr−ờng hợp dùng liều cao Doxorubicin, Cisplatin > 100% cho sacôm tạo x−ơng, mức liều cao mang lạihiệu quả không khác với dùng hai thuốc này với liều chuẩn [133].
Phác đồ Doxorubicin và Cisplatin đ−ợc sử dụng cho sacôm tạo x−ơng vẫn mang lại hiệu quả, trong cả phác đồ hai thuốc cũng nh− phác đồ 4 thuốc. Trong nghiên cứu của tôi dùng hóa chất Doxorubicin, Cisplatin hậu phẫu không đánh giá đ−ợc mức độ hoại tử u do phác đồ này, tuy nhiên với mức liều trên 85% là chủ yếu là mức liều tỏ ra có hiệu quả phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả.
4.2.1.3. Đánh giá độ độc tính của phác đồ Doxorubicin và Cisplatin
Độc tính trên hệ tạo huyết
Giảm huyết sắc tố: Giảm huyết sắc tố tăng dần theo các liệu trình hóa chất, mức độ xuất hiện ở đợt 1: 24,3% có giảm huyết sắc tố mức độ I chiếm 21,1%, mức độ II chiếm 3,2%. Biểu hiện ở đợt 2 xuất hiện giảm huyết sắc tố ở 39,9% các tr−ờng hợp trong đó mức độ I chiếm 24,2%, mức độ II chiếm 11,6%, hai tr−ờng hợp xuất hiện mức độ III, 1 tr−ờng hợp xuất hiện ở độ IV. Trong đợt 3 giảm huyết sắc tố xuất hiện 45,4% ở mức độ IV có 1 tr−ờng hợp. Giảm huyết sắc tố tăng cao nhất vào đợt 4 có 63,3% các tr−ờng hợp có giảm huyết sắc tố: trong đó độ I chiếm 32,6%, độ II chiếm 25,3%, độ III chiếm 3,2%, độ IV có 4 tr−ờng hợp chiếm 4,2%. Đợt 5 xuất hiện 61,1% có giảm huyết sắc tố, trong đó độ IV còn 1 tr−ờng hợp, sau đó có xu h−ớng phục hồi lên, đến đợt 6 không còn ở mức độ IV tuy nhiên giảm huyết sắc tố vẫn còn xảy ra trong 60% các tr−ờng hợp. Độc tính trên huyết sắc tố phần liên quan đến thuốc hóa chất ức chế tủy x−ơng, tuy nhiên còn một yếu tố quan trọng là hai