1.6.2.1. Lịch sử điều trị hoá chất sacôm tạo x−ơng:
Từ những năm 1960 điều trị hoá chất (hoá trị liệu) đ−ợc sử dụng với mục đích điều trị triệu chứng, làm giảm nhẹ triệu chứng. Kết quả nghiên cứu công bố năm 1972 theo dõi sống thêm sau điều trị phẫu thuật đơn thuần của 11 trung tâm ở châu Âu và Mỹ (1946-1971) cho thấy: một nửa số bệnh nhân xuất hiện di căn trong 6 tháng sau điều trị, mặc dù không phát hiện đ−ợc di căn thời điểm chẩn đoán, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm từ 5%-20%, chủ yếu chết do di căn phổi. Ng−ời ta −ớc l−ợng có khoảng 80% có di căn vi thể vào lúc chẩn đoán khi điều trị bằng phẫu thuật. Đó là cơ sở lý luận cho việc sử dụng thuốc hoá chất hỗ trợ trong điều trị ung th− x−ơng [7], [59], [96], [98]. Năm 1978, Mayo Clinic đã đ−a giả thiết có thể làm thay đổi bệnh sử tự nhiên
của sacôm x−ơng bằng những thử nghiệm phối hợp hoá trị liệu [123].
Đầu những năm 1970, nhiều báo cáo đã chứng minh hiệu quả của hoá chất bổ trợ trong sacôm x−ơng. Nghiên cứu đầu tiên năm 1972 từ Bệnh viện M.D. Anderson phác đồ mang tên CONPADRI gồm có các thuốc (Cytoxan, Vincristin, Melphalan, Adriamycin) phối hợp nhiều thuốc cho kết quả sống thêm 2 năm là 50%. Năm 1974 nhiều báo cáo đồng thời sử dụng Adriamycin sau phẫu thuật cắt cụt chi và sử dụng Methotrexate liều cao, kết quả đều cho tỷ lệ sống thêm sau 2 năm là trên 60%. Năm 1975 những nghiên cứu từ Bệnh viện Memorial Sloan Kettering sử dụng Adriamycin, Methotrexate, Cytoxan, Bleomycin và Actinomycin D với cách thức kế tiếp T-7 và T-10 đã làm tăng tỷ lệ sống thêm sau 2 năm từ 50% lên 80% [134]. Các nghiên cứu ngẫu nhiên lâm sàng đã chứng minh: điều trị hoá chất bổ trợ cải thiện thời gian sống thêm không tái phát cho bệnh nhân hơn so với điều trị phẫu thuật đơn thuần. Phần lớn các nghiên cứu cho thấy đa số bệnh nhân sống sót 3 năm không có bằng chứng tái phát, di căn có thể coi là chữa khỏi. Link và CS cho thấy kết quả sống thêm 2 năm của sacôm x−ơng là 66% với hoá chất hỗ trợ và 17% nếu chỉ phẫu thuật đơn thuần [96], [98]. Picci và CS đã nhận xét nhờ có hoá chất tân bổ trợ mà đã làm tăng tỷ lệ sống thêm 5 năm từ 10%-15% lên 60%-70% và giảm tỷ lệ phải cắt cụt còn khoảng 30% [117]. Theo Bacci và CS (2005) hóa chất bổ trợ hay tân bổ trợ sacôm tạo x−ơng đều mang lại kết quả sống thêm đáng kể cho bệnh nhân so với chỉ phẫu thuật đơn thuần [46].
1.6.2.2. Hoá trị liệu tr−ớc phẫu thuật:
Ph−ơng pháp này còn gọi là hoá trị liệu tân bổ trợ (Neoadjuvant Chemotherapy), đ−ợc áp dụng đầu tiên tại Bệnh viện Memorial Sloan Kettering cùng với việc sản xuất những bộ phận giả đòi hỏi phải có thời gian ba tháng. Khi đó ng−ời ta dùng hóa chất để hạn chế sự phát triển của u làm giảm khả năng phải cắt cụt hoặc tháo khớp, [65], [83], [96].
Đánh giá sự thoái lui của mô u dựa vào lâm sàng đo kích th−ớc vùng tổn th−ơng, X quang, phosphatase kiềm (nếu tr−ớc điều trị tăng cao) đặc biệt là
đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học tế bào và sự hoại tử u trong bệnh phẩm lấy ra khi mổ. Hệ thống Huvos (Memorial Sloan Kettering) đ−ợc sử dụng rộng rãi đánh giá sự còn sót lại của khối u, hệ thống Huvos chia độ I hoại tử từ 0%- 50%, độ II hoại tử từ 50%-95%, độ III hoại tử > 95% ch−a tới 100%, độ IV hoại tử 100%. Đáp ứng với hoá chất ở độ III, IV là đáp ứng tốt. Những bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng độ III và IV của Huvos sau điều trị hoá chất tr−ớc mổ thì tiếp tục có đáp ứng tốt khi tiếp tục điều trị sau mổ [70], [97].
Nghiên cứu của Viện Rizzoli (thử nghiệm của Rizzoli) đ−ợc tiến hành từ giữa 1986-1990, bệnh nhân đ−ợc điều trị ban đầu bằng Methotrexat liều cao, Doxorubicin, Cisplatin nội động mạch tr−ớc mổ, những bệnh nhân có hiệu quả thuận lợi (d−ới 10% tế bào u còn sót lại) điều trị sau mổ 21 tuần những thuốc t−ơng tự, những bệnh nhân có hiệu quả không thuận lợi đ−ợc điều trị 30 tuần hoá chất gồm Ifosfamide, Etoposide thêm vào Doxorubicin, Cisplatin và Methotrexate liều cao kết quả đạt sống thêm không bệnh sau 5 năm là 71%. Thử nghiệm Rizzoli là một trong ít nghiên cứu việc điều trị hoá chất mạnh cho những bệnh nhân đáp ứng kém tỏ ra là khả quan [38].
Điều trị hoá chất tr−ớc mổ làm tăng tỷ lệ những bệnh nhân đ−ợc phẫu thuật tiết kiệm chi và tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật tiết kiệm chi nhờ u co nhỏ lại [96]. Dự đoán sacôm tạo x−ơng có đáp ứng với hóa chất hay không hiện nay vẫn còn là vấn đề khó khăn khi không có điều kiện xác định các yếu tố liên quan kháng thuốc, chủ yếu chỉ dựa vào đáp ứng lâm sàng và hoại tử trên mô bệnh học của khối u [132].
Nghiên cứu về hiệu quả của điều trị hoá chất tr−ớc mổ đối với 789 bệnh nhân sacôm tạo x−ơng ở chi, tác giả Bacci và CS đã cho thấy kết quả sau 5 năm sống thêm không bệnh là 60,1%, sống thêm toàn bộ là 67,5%. Tái phát tại vùng là 4,8% liên quan có ý nghĩa thống kê với diện cắt và tỷ lệ sống thêm 5 năm sau tái phát là 17% [43].
1.6.2.3. Hoá trị liệu sau phẫu thuật:
thuật sẽ xuất hiện di căn, di căn đ−ợc phát hiện trên các xét nghiệm cận lâm sàng biểu hiện lúc chẩn đoán. Do tiên l−ợng xấu của những bệnh nhân sacôm tạo x−ơng nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật cho nên từ 1970 ng−ời ta đã áp dụng một cách tích cực đơn hoá trị liệu hoặc đa hoá trị liệu để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt cụt chi hoặc phẫu thuật bảo tồn chi. Vai trò của Methotrexate liều cao trong điều trị sacôm tạo x−ơng đã đ−ợc nghiên cứu ngẫu nhiên do nhóm nghiên cứu Ung th− Nhi khoa tại Los Angeles tiến hành so sánh Methotrexate liều cao và Methotrexate liều trung bình kết hợp với Doxorubicin, kết quả không chứng minh đ−ợc Methotrexate liều cao đem lại lợi ích hơn cho ng−ời bệnh. Phác đồ Doxorubicin kết hợp Cisplatin th−ờng đ−ợc áp dụng với sacôm tạo x−ơng ngay sau phẫu thuật cắt cụt chi hoặc tháo khớp khoảng 10- 15 ngày. Mục tiêu giảm tái phát tại chỗ, hạn chế di căn xa, sau khi phẫu thuật, hoá trị liệu làm tăng đáng kể tỷ lệ sống thêm không bệnh
[7], [141]. Cơ sở lựa chọn phác đồ hóa chất dựa trên mức độ đáp ứng của mô u khi đơn hoá trị liệu với tỷ lệ đáp ứng trên 15%, nh−ng th−ờng sử dụng một số thuốc đạt đ−ợc tỷ lệ đáp ứng >20% gồm có Adriamycin, Cisplatin hoặc Methotrexat liều cao. Tuy nhiên Methotrexat liều cao trong điều trị hoá chất hỗ trợ bệnh sacôm tạo x−ơng ch−a đ−ợc chấp nhận một cách phổ biến.
Ưu điểm của hoá chất sau phẫu thuật là giảm nguy cơ tích tụ của dòng tế bào kháng thuốc tại u. Nh−ng có nh−ợc điểm không ngăn chặn đ−ợc sớm các vi di căn, không đánh giá đ−ợc đáp ứng với hoá chất của mô u tr−ớc khi phẫu thuật, nhất là không có khả năng làm giảm đ−ợc tỷ lệ phải cắt cụt hoặc tháo khớp ở bệnh nhân. Đánh giá hiệu quả của điều trị hoá chất hậu phẫu phải dựa vào theo dõi sống thêm, mức độ tái phát, di căn trong hoặc sau điều trị và độ độc tính trong quá trình điều trị [2], [52], [59].
1.6.2.4. Phác đồ hoá trị liệu sacôm tạo x−ơng:
Có một số phác đồ điều trị hoá chất với sacôm tạo x−ơng nh− T-10, phác đồ Methotrexat liều cao và Doxorubicin (HDMTX-DOX), Ifosfamide, Etoposide. Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin của EOI (European osteosarcoma
Intergroup) gồm có:
+ Doxorubicin 25 mg/m2, truyền tĩnh mạch, từ ngày 1 đến ngày 3. + Cisplatin 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch liên tục ngày 1.
Chu kỳ 21 ngày, bắt đầu điều trị vào ngày 10-15 sau phẫu thuật.
Thuốc chống nôn loại Ondansetron 8 mg tiêm tĩnh mạch chậm kết hợp corticoide tăng hiệu quả chống nôn. Dùng lợi niệu bắt buộc bằng Manitol.
1.6.2.5. Các thuốc hoá chất trong phác đồ Doxorubicin, Cisplatin
. Adriamycin (Doxorubicin):
Là kháng sinh chiết xuất từ Streptomyces Peucetius Varcaesius.
Cơ chế tác dụng: Kìm tế bào thuộc họ Anthracyclin, gắn nhanh vào nhân tế bào, ức chế sự tổng hợp ADN và ARN, tác dụng vào pha G2.
D−ợc động học: Vào máu thấm nhập nhanh và gắn vào các mô d−ới dạng hoạt động ch−a chuyển hoá. Thời gian bán huỷ ở huyết t−ơng có hai pha, pha đầu khoảng 1 giờ sau khi tiêm thuốc vào máu, thuốc gắn nhanh ở các mô nên nồng độ thuốc trong huyết t−ơng giảm nhanh. Chuyển hoá chủ yếu ở gan, bị suy gan chuyển hoá chậm t1/2rất dài độc tính nặng do tích lũy thuốc. Thải trừ qua mật và thận chiếm 40%-50% trong 7 ngày, qua n−ớc tiểu 4%-5% sau 5 ngày.
Độc tính: Tủy x−ơng (dòng bạch cầu, tiểu cầu th−ờng xuyên hơn dòng hồng cầu). Tiêu hoá biểu hiện buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy. Tim: thay đổi trên điện tâm đồ, loạn nhịp, khoảng QT kéo dài, các rối loạn cấp có thể xảy ra trong và sau khi truyền thuốc. Rụng tóc khoảng 90% phục hồi sau điều trị. Trên gan và thận ít xảy ra [12], [133].
. Cisplatin (Platinol, Neoplatin):
Cơ chế: Chống ung th− do kìm tế bào, tính chất hoá sinh giống các chất Alkyl hoá, có tác dụng chọn lọc trên phân tử ADN, gắn vào liên kết chéo ADN.
nhiều nhất là ở thận, gan, ruột già, ruột non. Thuốc khuyếch tán vào hệ thần kinh rất ít. Thải trừ chủ yếu qua n−ớc tiểu.
Độc tính: Thận, thính giác, tủy x−ơng (hồng cầu th−ờng xuyên, bạch cầu và tiểu cầu ít hơn). Buồn nôn, nôn th−ờng xuyên xảy ra chiếm 95% các tr−ờng hợp từ 1-4 giờ sau khi dùng thuốc. Rối loạn tiêu hoá, chán ăn. Quá mẫn biểu hiện phù mặt, khó thở, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp [12], [134], [148]. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
. Hoá chất bảo vệ (Chimioprotecteur):
Là một nhóm thuốc hoá chất bảo vệ, đó chính là những phân tử có khả năng cải thiện sự dung nạp với một hoá chất liệu pháp, làm giảm độc tính của hoá chất tác động trên các tế bào lành. Hoá chất bảo vệ phải chọn lọc và không liên quan đến những tế bào u.
Thio-sulfat: Trung hoà Cisplatin ở mức ống thận vì vậy làm giảm độc tính trên thận. Cisplatin khi dùng đến liều 200mg/m2 có thể giảm độc tính nếu tiêm xen kẽ Thio-sulfat liều 2,13 mg/m2/h trong 12 giờ. Tuy nhiên thuốc không có khả năng bảo vệ độc tính thần kinh của Cisplatin.
Dexrazonxane ( ADR 529, ICRF 139): Hoạt động nh− một cặp sắt và làm giảm chính sự tạo thành gốc tự do oxygen (chịu trách nhiệm với độc tính tim). Nguy cơ độc tính tim tăng lên 2,5 lần ở nhóm chứng không điều trị Dexrazonxane và tăng lên 10 lần nếu Doxorubicin ở tổng liều tích lũy 400mg/ m2. Tuy nhiên Dexrazonxane có tác dụng phụ làm giảm nhẹ bạch cầu hạt và tiểu cầu. Li và CS tiến hành nghiên cứu cho thấy kết quả độc tính với tim do Doxorubicin trên Vitro và trên Vivo đ−ợc giảm đi rõ rệt nếu có dùng phòng ngừa bằng yếu tố kích thích tăng tr−ởng hồng cầu kết hợp khi có điều trị bằng Doxorubicin [95].